|
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
| |
| Том 09/N 2/2007 | КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ |
Введение
Метастазирование в кости – клиническая ситуация, которая у больных раком
молочной железы (РМЖ) встречается в 40–60% наблюдений. По данным аутопсии,
частота развития метастазов РМЖ в кости еще выше и достигает 70%. Благодаря
успехам современной лекарственной терапии продолжительность жизни этой категории
больных после выявления метастазов в кости существенно увеличилась: медиана
выживаемости достигает 24–36 мес [1]. Однако после выявления метастазов в костях
на протяжении всего последующего периода наблюдения эти пациентки относятся к
группе высокого риска развития костных осложнений: патологических переломов
трубчатых костей, деформации и/или компрессионных переломов позвонков,
формирования острого и/или хронического болевого синдрома с необходимостью
постоянного использования как ненаркотических, так и наркотических анальгетиков
и/или лучевой терапии. Не меньшую опасность в этой группе пациенток представляет
гиперкальциемия, часто развивающаяся у больных РМЖ с метастазами в кости.
Гиперкальциемия не только требует специального лечения, но и представляет
непосредственную угрозу для жизни пациентки.
В свою очередь развитие костных осложнений ассоциируется с высоким риском
смерти: риск смерти у больных РМЖ с патологическими переломами костей на 59%
выше, чем у женщин с метастазами в кости, но без переломов. Кроме того, развитие
осложнений костных метастазов ведет к значительному ухудшению общего состояния
больных, существенно снижая качество жизни и ограничивая функциональную
независимость больных.
Риск развития остеопороза/остеопении и, как следствие, костных осложнений у
больных РМЖ в менопаузе существенно выше, чем в обычной популяции. Последнее
обусловлено несколькими факторами, в том числе естественной менопаузой,
снижением уровня эстрогенов вследствие развития искусственной менопаузы,
использованием цитостатиков и/или средств гормонотерапии, приемом
кортикостероидов.
Ингибитор ароматазы III поколения Фемара – препарат выбора для лечения
больных РМЖ с метастазами в кости в менопаузе. Высокая эффективность и
безопасность терапии Фемарой продемонстрированы в многоцентровых международных
рандомизированных клинических исследованиях. В силу особенностей механизма
действия при назначении больным РМЖ в менопаузе Фемара существенно снижает
уровень эстрогенов в сыворотке крови. Но, как известно, снижение уровня
эстрогенов в сыворотке крови до 5 мг и ниже у больных РМЖ увеличивает риск
переломов на 33%, что в свою очередь ведет к увеличению риска смерти. Поэтому в
настоящее время в стандарт лечения больных РМЖ с метастазами в кости входят
бисфосфонаты. В клинических исследованиях показано, что использование
золедроновой кислоты (Зомета) тормозит развитие остеопороза, ингибирует
резорбцию кости и снижает частоту осложнений, обусловленных метастазами в кости.
У больных РМЖ в менопаузе при назначении Зометы увеличивалась минеральная
плотность костной ткани. Кроме того, золедроновая кислота на этапе
доклинического изучения продемонстрировала способность индуцировать апоптоз
клеток РМЖ и ингибировать пролиферацию не только костных, но и висцеральных (в
легких и печени) метастазов.
Учитывая изложенное, использование Фемары в комбинации с Зометой у больных
РМЖ с метастазами в кости в менопаузе представляется целесообразным.
В 2004–2006 гг. проведено российское многоцентровое исследование по изучению
эффективности использования Зометы на фоне эндокринной терапии Фемарой больных
РМЖ с метастазами в кости.
Цель исследования: улучшение результатов лечения больных РМЖ с
метастазами в кости.
Задачи исследования:
Оценка эффективности и безопасности терапии Фемарой в комбинации с
Зометой в первой/второй линии терапии у больных РМЖ с метастазами в кости.
Помимо основной задачи исследования – оценки частоты, характера и
продолжительности лечебных эффектов – оценивали такие показатели, как время до
прогрессирования, частоту и время до развития костных осложнений, влияние
терапии на минеральную плотность костной ткани, продолжительность жизни и общую
выживаемость больных. Кроме того, определяли динамику активности пациентов,
интенсивности болевого синдрома и качества жизни больных. Оценка безопасности
терапии предусматривала оценку характера, частоты и степени выраженности
побочных эффектов терапии.
Критерии включения и исключения
В исследование включали больных РМЖ с метастазами в кости в возрасте
старше 18 лет в менопаузе. У всех пациенток диагноз РМЖ был верифицирован
морфологически, уровень рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в ткани опухоли
был позитивным или неизвестным, уровень НЕR2-neu-негативным или неизвестным. В
исследование включали пациенток, ранее не получавших гормонотерапию, или больных
с прогрессированием заболевания после проведения гормонотерапии первой линии
тамоксифеном. Критерии включения предусматривали завершение предшествующей
химиотерапии не менее чем за 6 нед до включения в исследование.
Все пациентки, включенные в исследование, имели нормальные гематологические
(гемоглобин более 10 г/дл; абсолютное число нейтрофилов более 2,0ґ109/л;
тромбоцитов более 100,0ґ109/л) и
биохимические (билирубин, трансаминазы, креатинин) показатели, и у них было
возможно проведение внутривенных инфузий Зометы.
В исследование не включали больных РМЖ с метастазами в головной
мозг, двусторонним диффузным канцероматозным лимфангитом, обширным поражением
печени (объем поражения более 1/3), с тяжелой сопутствующей патологией, по
мнению врача, препятствующей участию пациентки в исследовании (в том числе
нарушение функции печени и почек, декомпенсированная сердечная недостаточность,
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения),
наличием в анамнезе и/или в настоящее время других злокачественных опухолей (за
исключением адекватно пролеченного рака кожи и рака шейки матки in situ),
женщин, принимавших участие в других клинических исследованиях, пациенток,
получавших лучевую терапию (в том числе с использованием радионуклидов стронция
89 или самария 153) по поводу костных метастазов, если она была завершена ранее
чем за 3 мес до начала терапии в рамках настоящего исследования, а также при
высоком уровне креатинина (более 3 мг/дл или 265 ммоль/л) или кальция менее 8
мг/дл (2 ммоль/л) или более 11,6 мг/дл (2,9 ммоль/л), по данным биохимического
исследования.
Для оценки качества жизни использовали стандартный опросник EORTC QLQ-C30. До
начала и после завершения лечения всем больным выполняли рентгенографию
(компьютерную томографию) органов грудной клетки, ультразвуковое исследование
(компьютерную томографию) брюшной полости и сцинтиграфию костей с последующей
рентгенографией выявленных патологических очагов накопления препарата. В
процессе терапии оценку динамики изменений выявленных опухолевых очагов,
активности и качества жизни больных осуществляли каждые 3 мес.
Для оценки эффективности использовали критерии ВОЗ, предусматривающие оценку
частоты общего ответа (полной и частичной регрессии опухолевых очагов),
стабилизации и прогрессирования заболевания. Помимо оценки общего ответа,
оценивали частоту клинически значимого эффекта, включающего наряду с полной и
частичной регрессией опухолевых очагов также стабилизацию заболевания на период
более 6 мес. Оценка эффективности терапии также предусматривала оценку времени
до прогрессирования заболевания, медиану выживаемости и возможность
предотвращения или уменьшения частоты развития осложнений (переломы, компрессия
спинного мозга, болевой синдром и т.д.), обусловленных метастазами в кости. Для
оценки изменений опухолевых очагов в костях использовали шкалу Soloway,
предусматривающую оценку эффективности терапии с использованием метода
сцинтиграфии костей (количественное изучение структуры очагов в процессе
лечения) и рентгенологического исследования выявленных при сцинтиграфии очагов
(качественное изучение изменений структуры метастатических очагов в костях).
Кроме того, в группе из 26 больных до начала терапии и в процессе ее
проведения методом денситометрии оценивали минеральную плотность костной ткани
(уровень L2–L4, бедренная кость).
Непосредственный эффект терапии оценивали в зависимости от степени регрессии
опухолевых очагов. Под полной регрессией (ПР) понимали полное исчезновение всех
ранее выявленных опухолевых очагов при двух последовательных исследованиях и
отсутствие новых поражений. К частичной регрессии (ЧР) относили случаи
уменьшения опухолевых очагов более чем на 50%. Прогрессирование заболевания (ПЗ)
констатировали при увеличении очагов не менее чем на 25% либо при появлении
новых очагов. Стабилизацию заболевания регистрировали при недостаточном
уменьшении опухолевых очагов, чтобы соответствовать критериям частичной
регрессии, и недостаточном их увеличении, чтобы соответствовать критериям
прогрессирования. Для подтверждения ПР или ЧР опухолевых очагов изменения в их
размерах подтверждали повторным измерением, проведенным с интервалом не менее 4
нед. Стабилизацию заболевания констатировали при сохранении размеров опухолевых
очагов по крайней мере в течение минимального периода в 6 нед после начала
терапии.
Продолжительность регрессии измеряли со времени первой документированной даты
ПР или ЧР и до первой даты, когда были объективно зарегистрированы ПЗ или
рецидив. Время до прогрессирования рассчитывали как период от начала терапии и
до того момента, когда выявлено прогрессирование.
Для оценки продолжительности жизни больных наблюдение за ними, включая
пациенток, выбывших из исследования в связи с ПЗ, и пациенток, у которых ПЗ
развилось после завершения исследования, осуществляли каждые 3 мес как минимум в
течение 2 лет.
На протяжении всего периода лечения в рамках программы и как минимум спустя 1
мес после ее завершения осуществляли мониторинг безопасности терапии. Мониторинг
безопасности лечения осуществляли на основании учета частоты и степени
выраженности побочных эффектов, которые оценивали в соответствии с критериями
токсичности шкалы ВОЗ. При каждом осмотре больного проводили активный опрос с
целью выявления возможных побочных эффектов; измеряли массу тела и жизненно
важные показатели (пульс, артериальное давление, частота дыхания, температура
тела). Другими критериями безопасности лечения служили гематологические и
биохимические показатели: в исследовании оценивали результаты клинического
анализа крови с подсчетом числа тромбоцитов; биохимического анализа с
определением содержания билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, азота
мочевины, креатинина, электролитов: кальция, натрия, калия, хлора; при наличии
показаний выполняли электрокардиографию. В случае выявления нежелательных
эффектов оценивали их выраженность. Все клинически значимые отклонения от нормы
лабораторных показателей наблюдали до момента их разрешения либо возвращения к
исходному уровню. Оценку эффективности и безопасности терапии проводили каждые 3
мес, а при необходимости – чаще.
Методы
Всем больным назначали Фемару в дозе 2,5 мг/сут внутрь однократно
ежедневно. Каждые 21–28 дней осуществляли введение Зометы в разовой дозе 4 мг
внутривенно капельно в течение 15 мин.
Согласно задачам исследования была определена минимальная длительность
терапии Фемарой и Зометой – 12 мес. Основаниями для более раннего прекращения
лечения служили: прогрессирование заболевания, развитие нежелательных побочных
эффектов, требующих прекращения терапии, отказ пациентки от участия в
исследовании либо несоблюдение условий исследования пациенткой. После завершения
терапии по программе больные оставались под наблюдением, контрольные осмотры
осуществляли каждые 3 мес на протяжении 24 мес.
Результаты
Исследование проведено в период с 03.03.2004 по 29.08.06 (период
включения больных – 16 мес) в пяти центрах. В исследовании приняли участие 40
женщин в возрасте от 33 до 80 лет (средний возраст – 54 года). Диагноз РМЖ
верифицирован морфологически во всех наблюдениях. К моменту включения в
исследование у 33 (82,5%) женщин была естественная менопауза, у 7 (17,5%) женщин
– искусственная как результат овариэктомии (4 наблюдения) или лечения
гозерелином (3 наблюдения).
Специальное лечение по поводу РМЖ ранее было проведено 37 женщинам, в 3
наблюдениях РМЖ с метастазами в кости был выявлен впервые.
Радикальное хирургическое лечение с последующей лучевой терапией выполнено в
35 (87,5%) наблюдениях. Химиотерапию проводили в 37 (92,5%) наблюдениях, в том
числе с адъювантной целью и/или при распространенном метастатическом процессе.
Гормонотерапию тамоксифеном на предыдущем этапе лечения получали 25 (62,5%)
женщин.
У всех 40 больных, включенных в исследование, к моменту начала терапии
Фемарой и Зометой были метастазы в кости, кроме того, у 3 (9,4%) женщин выявлен
локальный рецидив в послеоперационном рубце. Висцеральных метастазов не
выявлено.
Болевой синдром, обусловленный метастатическим поражением костей, различной
интенсивности зарегистрирован в 38 (95%) из 40 наблюдений: в 2 (5%) – IV
степени, в 5 (12,5%) – III, в 25 (62,5%) – II, в 6 (15%) – I. У 2 (5%) больных
болевого синдрома не было.
Из 40 включенных в исследование больных оценка эффективности и безопасности
лечения была возможна только в 32 наблюдениях. В 8 (20%) наблюдениях лечебный
эффект не оценен в связи с утратой контакта с больными. По классификации Soloway
распределение на момент включения в протокол оцениваемых 32 пациенток было
следующим: Soloway 1 – 10 (31,25%), Soloway 2 – 10 (31,25%), Soloway 3 – 12
(37,5%).
В оцениваемой группе больных средняя длительность терапии к моменту анализа
результатов исследования составила 11,5 мес (6–12 мес). В 20 (62,5%) наблюдениях
Фемару использовали в гормонотерапии первой линии после ранее проведенной
химиотерапии, в том числе в 3 наблюдениях у больных, не получавших ранее
специальной терапии. В 12 (37,5%) наблюдениях Фемару назначали в гормонотерапии
второй линии при прогрессировании заболевания после ранее проведенной
химиотерапии и/или гормонотерапии тамоксифеном.
Из 32 больных, подлежащих оценке, ПР метастазов в кости не зарегистрирована,
ЧР достигнута в 8 (25%) наблюдениях, стабилизация заболевания – в 11(34%). Таким
образом, частота объективного ответа (ПР+ЧР) составила 25%. Клинически значимый
лечебный эффект с учетом стабилизации заболевания более 6 мес достигнут в 19
(59%) наблюдениях. ПЗ зарегистрировано у 13 (41%) больных. Медиана времени до
прогрессирования составила 7 (3–12+) мес.
Причинами прекращения терапии у больных послужили: прогрессирование костных
метастазов и появление ранее не определявшихся висцеральных очагов в 7 (21,9%)
случаях (6 – в печени и 1 – в легких); ПЗ (появление новых висцеральных очагов –
печень/легкие/головной мозг) при сохраняющейся стабилизации костных метастазов в
6 (18,8%) наблюдениях. К моменту анализа результатов исследования терапию
Фемарой и Зометой продолжали 19 (59, 3%) пациенток.
Определение плотности костной ткани с использованием метода денситометрии
костей (L4, бедро) до включения в исследование выполнено у 26 больных.
Остеопороз и/или остеопения (Т-score Ј 2,5) выявлены
в 22 (84,6%) из 26 наблюдений, в 4 (12,4%) – показатели денситометрии костей
соответствовали нормальным возрастным значениям.
Осложнения со стороны костной системы в оцениваемой группе больных
зарегистрированы только в 3 (9,4%) наблюдениях: перелом ребра (1), перелом и
компрессия тел Th4, L1, L3 (1), деструкция тела L4 с компрессией (1). Следует
отметить, что у всех больных с костными осложнениями при денситометрии костей
перед включением больных в исследование были выявлены остеопения/остеопороз.
Кроме того, при отсутствии объективных данных о ПЗ в костях в 3 наблюдениях в
связи с нарастанием болевого синдрома потребовалось проведение лучевой терапии
на отдельные метастатические очаги.
В группе больных, подлежащих оценке, до начала терапии 20 (62,5%) из 32
женщин имели выраженный болевой синдром (II и выше по шкале ВОЗ). В процессе
терапии уменьшение степени выраженности или купирование болевого синдрома
достигнуто у 95% больных (19 из 20 наблюдений), что позволило больным отказаться
от постоянного приема, в том числе наркотических, анальгетиков.
Поскольку в процессе лечения в значительном числе наблюдений достигнуто
уменьшение или купирование болевого синдрома, у 44% больных улучшилась
физическая активность: общий статус в 69% наблюдений оценен как 0–1, в сравнении
с 25% больных до начала терапии. Снижение активности, обусловленное ПЗ, отмечено
лишь у 6% больных.
Безопасность терапии
Больные хорошо переносили лечение. Ни в одном наблюдении терапия не была
прекращена из-за развития побочных эффектов. Более того, как при активном опросе
пациенток, так и при биохимическом мониторинге ни в одном наблюдении не выявлено
побочных эффектов.
Обсуждение результатов
Поскольку цель терапии при РМЖ с метастазами в кости – увеличение
продолжительности и сохранение качества жизни больных, кроме показателей
эффективности терапии существенное значение имеет ее безопасность и
переносимость больными, а также предпочтения больных [1]. Выбор метода лечения у
этой категории больных определяется многими факторами, включая возраст и
менопаузальный статус пациентки; морфологические и клинические характеристики
опухоли, такие как гормональный и НЕR-статус; ранее проведенное лечение и его
эффективность. Большинство исследователей и врачей у больных РМЖ в менопаузе
предпочитают использование гормонотерапии, поскольку гормонотерапия, не уступая
химиотерапии в эффективности, обладает значительно меньшим числом побочных
эффектов, лучше переносится пациентками и не снижает качество жизни. С учетом
перечисленного гормонотерапия является предпочтительным методом лечения больных
РМЖ с метастазами в кости в менопаузе [2].
Для прекращения периферической конверсии андрогенов в эстрогены у женщин в
менопаузе используют ингибиторы ароматазы. Первое и второе поколение ингибиторов
ароматазы (аминоглютетиамид и форместан) эффективны у больных РМЖ с ПЗ после
терапии тамоксифеном, однако больные плохо переносят лечение [3–5]. Третье
поколение нестероидных ингибиторов ароматазы, представителем которого является
Фемара, более эффективно снижает уровень эстрадиола, обладает высокой
эффективностью и, что особенно важно, хорошей переносимостью по сравнению со
своими предшественниками [6]. В многоцентровом двойном слепом клиническом
исследовании III фазы, посвященном сравнению Фемары (2,5 мг/сут) и тамоксифена
(20 мг/сут) в гормонотерапии первой линии, с включением 907 женщин с
распространенным РМЖ в менопаузе, показано, что медиана времени до
прогрессирования статистически достоверно больше в группе больных, получавщих
Фемару, чем при терапии тамоксифеном (41 и 26 нед соответственно). Фемара также
превосходила тамоксифен по показателю времени до неудач терапии (40 нед и 25 нед
соответственно; p=0,0001). [7]. Частота общих ответов в группе Фемары (30%)
также была выше в сравнении с группой, получавшей тамоксифен (20%), при
p=0,0006. Эти данные подтверждены в ходе дальнейшего наблюдения за больными при
оценке медианы выживаемости (34 мес для Фемары и 30 мес для тамоксифена) [8].
Причем больные, которые первоначально получали Фемару, а затем тамоксифен, имели
большую длительность терапии по сравнению с теми, кто первоначально получал
тамоксифен (медиана 16 и 9 мес соответственно). Кроме того, Фемара обладает
лучшим профилем безопасности по сравнению с тамоксифеном. Поэтому в настоящее
время Фемара – предпочтительный стандарт терапии РМЖ с метастазами в кости.
Данные по оценке эффективности и безопасности Фемары при лечении ранних форм РМЖ
также подтверждают преимущества использования препарата в сравнении с
тамоксифеном [9–18].
Данные, полученные в настоящем исследовании: частота объективного ответа –
25%, медиана времени до прогрессирования – 7 (3–12+) мес, не противоречат
полученным ранее в рандомизированных исследованиях (частота общих ответов – 30,
медиана времени до прогрессирования – 41 нед). Уместно подчеркнуть, что к
моменту анализа результатов настоящего исследования лечение Фемарой и Зометой
продолжали 19 (59, 3%) пациенток. Осложнения со стороны костной системы в
настоящем исследовании зарегистрированы в 9,4% наблюдений, причем только у
больных с остеопенией/остеопорозом, выявленными при денситометрии еще до
включения пациентов в исследование.
Использование ингибиторов ароматазы, в частности Фемары, в гормонотерапии
первой линии у больных РМЖ в менопаузе рекомендовано National Cancer Institute
(NCI), European Society for Mastology (EUSOMA) и the National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) [19–21].
Заключение
Комбинация Фемары и Зометы – эффективный и безопасный режим терапии
больных РМЖ с метастазами в кости в менопаузе. Использование этого режима
позволяет получить объективные ответы в 25% наблюдений, уменьшить частоту
развития осложнений, обусловленных метастатическим поражением костей, включая
болевой синдром, патологические переломы, снизить потребность в анальгетиках,
лучевой терапии и необходимость хирургических вмешательств на костях.
Литература
|
|
|
|
| © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |