	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 09/N 2/2007

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

Опыт применения препарата Веро-кладрибин у больных волосатоклеточным лейкозом

Л.С.Аль-Ради, Т.Н.Моисеева, С.К.Кравченко

ГНЦ РАМН, Москва

Число пациентов с волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ) с каждым годом увеличивается. В Европейских странах и Северной Америке на долю этого заболевания приходится 2% всех лейкозов (ежегодно выявляется 1 случай на 150 тыс. населения). ВКЛ встречается чаще среди людей среднего и пожилого возраста (средний возраст заболевших составляет 50 лет), хотя описано начало болезни как в 20, так и в 80 лет. Мужчины ВКЛ болеют чаще, чем женщины [1]. Заболевание выделено из хронического лимфолейкоза в отдельную нозологическую единицу в 1958 г. [2] в связи со своеобразием клинической картины (цитопения с лимфоцитозом и спленомегалия без лимфоаденопатии) и неэффективностью стандартной для лимфопролиферативных заболеваний терапии. Современное название появилось в 1966 г. после электронно-микроскопического исследования лейкемических клеток, выявленных при этом заболевании, и описания их своеобразной морфологии, характеризующейся наличием ворсинчатых "волосообразных" выростов цитоплазмы у омоложенных лимфоидных клеток.
   Диагноз ВКЛ основывается на обнаружении в крови и костном мозге (или только в костном мозге) не менее 10% характерных "ворсинчатых" лимфоцитов. Важным диагностическим признаком при ВКЛ, помимо морфологии опухолевых клеток, является обнаружение в их цитоплазме кислой фосфатазы, которая представлена ее 5-м изоферментом, не ингибируемым тартратом натрия. Высокая активность тартратрезистентной кислой фосфатазы выявляется в лейкемических клетках у 95% больных ВКЛ [3]. Диагноз становится достоверным при выявлении характерного для ВКЛ фенотипа лимфоидных клеток: В-лимфоцитов с сильной экспрессией CD20 и CD22 и выраженной экспрессей CD11c, CD25, CD103, FMC7 и, в отличие от ХЛЛ, отсутствием экспрессии CD5 и, как правило, CD10 [4, 10]. Специфические цитогенетические нарушения, характерные для ВКЛ, не найдены, однако часто выявляются перестройки 5 и 12-й хромосом (трисомия, структурные перестройки 5q)[5]. Для ВКЛ характерно поражение красной пульпы селезенки в отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, при которых инфильтрируется белая пульпа. Патогенез цитопении при ВКЛ связан со многими факторами. Большую роль в ее развитии играет гиперспленизм, т.е. ускоренное и увеличенное по сравнению с нормальным уровнем разрушение форменных элементов крови в расширенных синусах увеличенной селезенки. Важное значение имеет также фиброз костного мозга и его инфильтрация патологическими клетками, суживающими плацдарм нормального кроветворения [4, 6]. Кроме того, патологические клетки при ВКЛ секретируют фактор некроза опухоли-a, который подавляет выработку колониестимулирующих факторов (GM-SCF, G-SCF и CFU-E). Клиническая картина ВКЛ в ряде случаев может отличаться от типичной и сопровождаться лейкоцитозом [7] или выраженной абдоминальной лимфоаденопатией [8], что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний и использовать комплексное морфологическое, иммунофенотипическое и цитохимическое исследования.
   Продолжительность жизни при ВКЛ варьирует в очень широких пределах. Bouroncle [2], проанализировав течение ВКЛ у 100 больных за 32 года, отмечает, что самая короткая продолжительность заболевания была менее года, самая длинная равнялась 32 годам, средняя составила 5,2 года. Такую же среднюю продолжительность жизни – 4–6 лет – отмечали и другие авторы [6, 9] до появления современной терапии. Наиболее част непосредственной причиной смерти больных ВКЛ являются инфекции, на втором месте – кровотечения. Инфекционные эпизоды на протяжении заболевания возникают у 70–80% больных. Главными причинами их являются гранулоцитопения и моноцитопения в сочетании со снижением способности нейтрофилов к фагоцитозу и моноцитов – к миграции в очаг воспаления. Наиболее частыми из инфекционных осложнений являются пневмонии, абсцессы мягких тканей, парапроктиты, инфекции мочевыводящих путей. Часто возникают микобактериальные инфекции, в частности туберкулез. Инфекции у больных ВКЛ склонны к абсцедированию и диссеминированию, что при отсутствии специфической терапии приводит к летальному исходу.
   Основными методами лечения ВКЛ до 1990-х г. были спленэктомия и/или препараты a-интерферона, однако при этом полные и стойкие ремиссии достигались нечасто, в связи с чем требовалось постоянное поддерживающее лечение [11, 13].
   Новый этап терапии ВКЛ связан с применением аналогов пуриновых нуклеозидов, успех которых сделал их препаратами выбора при этом заболевании. В настоящее время в клинической практике имеются три препарата этой группы: 2-фтор-ара-аденозин-монофосфат (флударабин), 2-дезоксикоформицин (пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (кладрибин). Все три препарата являются структурными аналогами аденозина. Высокая эффективность при лечении ВКЛ наблюдалась при применении двух препаратов из этой группы – пентостатина и кладрибина, которые позволяли достичь многолетней полной ремиссии в 70–90% случаев и частичной ремиссии у 10–25% больных, без необходимости проведения поддерживающей терапии в межрецидивном периоде [12, 14].
   Целью данной работы было определение эффективности и переносимости препарата Веро-кладрибин (производство ОАО "Верофарм") у больных ВКЛ. Оценивали клиническую эффективность 7-дневной терапии.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ВКЛ

Показатель	Значение
Число больных	35
муж.	21
жен.	14
Возраст, годы	от 34 до 74
средний	49
Типичная форма ВКЛ	29
Вариантная форма ВКЛ	6
Длительность заболевания, годы	от 0,5 до 11 лет
средняя	3,3 года
Анемия (гемоглобин<120 г/л)	32 пациента (36–117 г/л)
Тромбоцитопения (<150ґ109/л)	33 пациента (40–146ґ109/л)
Лейкопения (< 4ґ109/л)	29 пациентов (1,2–4,0ґ109/л)
Лимфоцитоз	35 пациентов (53–98%)
Спленомегалия	35 (13ґ6 см – 35ґ12 см)
Спленэктомия	4

Таблица 2. Исследование костного мозга больных ВКЛ, леченных Веро-кладрибином

Параметры	До лечения	После лечения
Миелограмма, n	35	26
Лимфоциты, %	30–95	2–44% (среднее –16%)
Из них волосатые клетки, %	6–80 5–11% (n=3)	0–4% (n=23)
Трепанобиопсия, n	35	26
Лимфоидная инфильтрация, n	35	5

Таблица 3. Распределение больных в зависимости от гематологической токсичности Веро-кладирибина (1 курс)

Степень
0	I	II	III	IV
11	10	8	4	2
29 (83%)	6 (17%)

   Профиль эффективности и безопасности лекарственного Веро-кладрибина оценивали у больных с впервые выявленным ВКЛ, при его рецидивах и резистентности к другим видам лечения, а также при подтверждении диагноза клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими методами у мужчин и женщин старше 18 лет.
   Определяли содержание тартратустойчивой кислой фосфатазы. Иммунофенотипирование лимфоцитов крови и/или костного мозга осуществляли с помощью определения общих В- и Т-клеточных маркеров, CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD5 и СD10, в ряде случаев проводили иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата и/или биоптата селезенки, в рамках которого определяли общие В- и Т-клеточные маркеры и DBA.44.
   У первичных больных и при рецидиве ВКЛ Веро-кладрибин применяли после 3-месячного курса терапии препаратом a-интерферона. При непереносимости препаратов a-интерферона Веро-кладрибин использовали в качестве препарата первой линии. Больные получали Веро-кладрибин внутривенно из расчета 0,1 мг/кг массы тела в сутки в виде 2-часовой внутривенной инфузии в течение 7 дней. Проводили 1 курс терапии.
   Клинические и лабораторные исследования производили в период применения препарата и через 1 сут в течение 10 дней после окончания курса, далее – через 1, 3 и 6 мес после окончания курса. Через 6 мес после окончания курса проводили контрольное исследование костного мозга (миелограмма и трепанобиопсия) для определения эффективности лечения.
   На протяжении всего периода применения испытуемого препарата и в течение 1 мес после окончания курса введения регистрировали все нежелательные явления, побочные эффекты и осложнения.
   За период с мая 2005 г. по октябрь 2006 г. в исследование были включены 35 пациентов 34–74 лет (средний возраст – 49 лет; 21 – мужчина и 14 – женщин). У 29 пациентов диагностирована типичная форма ВКЛ, у 6 – вариантная форма (без лейкопении). Давность заболевания составила от 0,5 года до 11 лет (в среднем – 3,3 года). У 14 (40%) больных заболевание было впервые выявлено в 2005–2006 гг.
   Так как ранее на клиническом опыте ГНЦ РАМН было показано, что предварительное применение a-интерферона позволяет уменьшить частоту и длительность миелотоксического агранулоцитоза после курса кладрибина, то всем 35 больным, включая первичных, назначали предварительное лечение a-интерфероном. До терапии a-интерфероном 4 больным была выполнена спленэктомия. Ранее (за 3–4 года до начала терапии Веро-кладрибином) 4 пациентов получали лечение кладрибином (1 курс) производства других фирм, в результате которого была достигнута ремиссия. На этапе включения этих пациентов в исследование у них наблюдался рецидив ВКЛ.
   Таким образом, в данной группе больных применялась следующая предшествующая терапия:
   • a-интерферон (с различной длительностью применения; у 27 больных);
   • спленэктомия с последующим применением a-интерферона (у 4 больных);
   • 1 курс кладрибина в анамнезе, a-интерферон в рецидиве (у 4 больных).
   В ходе исследования все пациенты получили 1 курс химиотерапии Веро-кладрибином в дозе 0,1 мг/кг/сут в виде 2-часовой внутривенной инфузии 7 дней подряд.
   Оценивали динамику показателей крови (уровень гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитоз), органомегалию (размеры селезенки, лимфоузлов).
   У всех 35 больных непосредственно после курса терапии отмечали положительную динамику показателей крови (увеличение уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, уменьшение лимфоцитоза, сокращение размеров селезенки) и нормализацию этих показателей через 3–6 мес наблюдения. Таким образом, у 35 (100%) больных получена клинико-гематологическая ремиссия – нормализация показателей крови с отсутствием лимфоцитоза и "ворсинчатых" лимфоцитов в крови, у 32 больных – нормализация размеров селезенки и у 3 больных – сокращение ее размеров до 14ґ5 см (не пальпируется, без признаков гиперспленизма).
   Из 35 пролеченных больных 29 находятся под наблюдением после 1 курса Веро-кладрибина более 6 мес, у остальных 6 человек сроки наблюдения составляют от 1 до 5 мес. Для оценки полноты ремиссии у 26 больных, наблюдающихся после терапии Веро-кладрибином более 6 мес, исследован костный мозг (миелограмма и трепанобиопсия; табл. 2).
   Из 26 больных, костный мозг которых повторно исследовали через 6–9 мес после однократного курса химиотерапии Веро-кладрибином, у 3 число лимфоцитов в миелограмме превышало 20% (22, 24 и 44%), у 9 больных в миелограмме выявлено от 1 до 11% волосатых клеток, но только у 3 больных число превысило 5% (5, 9 и 11% соответственно). У 5 пациентов (включая тех, у которых было не меньше 5% волосатых клеток) выявлена четкая остаточная лимфоидная инфильтрация в трепанобиоптате.
   Таким образом, полная костно-мозговая ремиссия (5% волосатых лимфоцитов в миелограмме, отсутствие лимфоидной инфильтрации в трепанобиоптате) отмечена у 21 (81%), частичная – у 5 (19%) пациентов. Следует отметить, что во всех случаях частичной костно-мозговой ремиссии показатели крови также нормализовались (небольшой лейкопении – до 3,5ґ109/л без лимфоцитоза – у 1 больного) и необходимости в дальнейшем лечении не было.
   Переносимость препарата была удовлетворительной. Ни у 1 больного из 35 во время инфузии препарата осложнений не отмечено. Гепато-, нефро- и нейротоксичности (клинически и лабораторно) в процессе инфузии препарата и в течении 1 мес после завершения курса лечения не зарегистрировано.
   Неинфекционная лихорадка (до субфебрильных цифр) во время лечения отмечена у 1 больного.
   Имела место гематологическая токсичность, выражавшаяся в преходящей лейкопении с нейтропенией, без тромбоцитопении, IV степень нейтропении (агранулоцитоз) отмечена только у 2 (6%) пациентов: у 1 больного протекала без осложнений, у другого – с клиникой острого бронхита, купированного стандартной антибактериальной терапией (табл. 3). Назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не потребовалось в связи с быстрым самостоятельным восстановлением гранулоцитопоэза.
   Не было зафиксировано токсичности Веро-кладрибина, приведшей к отмене препарата или к летальному исходу.

Заключение
   Веро-кладрибин при назначении пациентам с ВКЛ, оказывал выраженное терапевтическое действие, которое заключалось в угнетении лейкемической инфильтрации в костном мозге и селезенке, что выражалось в купировании цитопении с лимфоцитозом и спленомегалии. Эффект наблюдался в короткие сроки после начала применения препарата и продолжался после завершения курса лечения. Купирование анемии и тромбоцитопении устраняло необходимость проведения заместительной трансфузионной терапии и снижало риск развития анемических и геморрагических осложнений. Купирование нейтропении устраняло риск развития инфекционных осложнений, частых при этом заболевании.
   Предварительное применение препаратов интерферона позволяет в абсолютном большинстве случаев избежать развития агранулоцитоза в процессе лечения и, следовательно, отменяет необходимость назначения дорогостоящих колониестимулирующих факторов и устраняет риск развития тяжелой инфекции в послекурсовом периоде. При лечении пациентов с ВКЛ препаратом Веро-кладрибин (1 курс) наблюдался длительный эффект: в течение 2 лет с момента начала исследования рецидивов зафиксировано не было. Длительность ремиссии будет установлена по окончании продолжающегося в настоящее время наблюдения за этими больными. Никаких нежелательных эффектов и проявлений побочного действия, кроме ожидаемой короткой и обратимой лейкопении, выявлено не было: препарат хорошо переносится как непосредственно во время инфузии, так и при отсроченном наблюдении. Не выявлено нейро-, гепато и нефротоксичности препарата.
   Данная работа является частью продолжающегося большого клинического исследования, которое проводится в Гематологическом научном центре РАМН. В настоящее время продолжается анализ результатов, полученных при использовании Веро-кладрибина и эффективность терапии пациентов с волосатоклеточным лейкозом (более 170 больных), в том числе получивших лечение данным препаратом (130 больных).

Литература
1. Staines A, Cartwright RA. Hairy cell leukaemia: descriptive epidemiology and a case-control study. Br J Haematol 1993; 85: 714–7.
2. Bouroncle BA, Wiseman BK, Doan CA. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood 1958; 13: 609–30.
3. Yam LT, Li CY, Lam KW. Tartrate-resistant acid phosphatase isoenzyme in the reticulum cells of leukemic reticuloendotheliosis. New Engl J Med 1971; 284: 357–60.
4. Руководство по гематологии. Под ред. А.И.Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2003; 2: 69–82.
5. Sambani C, Trafalis DT, Mitcoulis-Mentzikoff et al. Clonal chromosome rearrangements in hairy cell leukemia: personal experiense and review of literature. Cancer Gen Cytogenetics 2001; 129: 138–44.
6. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. Под ред. М.А.Волковой. М.: Медицина. 2001; 396–410.
7. Matutes E, Wotherspoon A, Catovsky D. The variant form of hairy cell leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16 (1): 41–56.
8. Mercieca J, Puga M, Matutes E et al. Insidence and significance of abdominal lymphadenopathy in hairy cell leukemia. Leukemia and Lymphoma 1994; 14 (suppl. 1): 79–83.
9. Flandrin G, Sigaux F et al. Hairy cell leukemia: Clinical presentation and follow-up of 211 patients. Semin Oncol 1984; 11: 458–67.
10. Jasionowsky C et al. Analisis of CD10+ hairy cell leukemia. Am J Clin Pathol 2003; 120: 228–35.
11. Jansen J, Hermans J. Splenectomy in hairy cell leukemia: a retrospective multicenter analysis. Cancer 1981; 47: 2066–9.
12. Andrey J, Saven A. Therapeutic advances in the treatment of hairy cell leukemia. Leukemia Research 2001; 25: 361–8.
13. Smalley RV, Cjnnjrs J, Tuttle RL et al. Splenectomy versus alpha-interferon: a randomized study in patients with previously untreated hairy cell leukemia. Am J Hematol 1992; 41: 13–8.
14. Catovsky D, Matutes E, Talavera JG et al. Long-term results with 2’deoxycoformycin in hairy cell leukemia. Leukemia and Lymphoma 1994; 14: 109–13.

/media/onkology/07_02/36.shtml :: Sunday, 25-Nov-2007 18:06:27 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster