Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 3/2004 ПЕДИАТРИЯ

Применение цефепима при тяжелых ревматических заболеваниях у детей, получающих иммуносупрессивную терапию


Г.И.Донов, И.А.Дронов, Н.А.Геппе, А.В.Карпушкина, А.Н.Круглов, Т.М.Фоменко

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

К тяжелым хроническим, часто приводящим к инвалидизации заболеваниям относятся системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) у детей, такие как системная красная волчанка (СКВ), дерматомиозит, прогрессирующий системный склероз, системные васкулиты и ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА). Патогенетическая терапия тяжелых форм системных заболеваний основывается на иммуносупрессивном действии глюкокортикоидов (ГК) и цитостатиков (ЦС). Миелотоксичность является одним из главных ограничений проведения цитостатической терапии [1]. Современная терапия ревматических заболеваний у детей значительно улучшила их прогноз, однако длительная иммуносупрессия нередко приводит к развитию инфекционных осложнений. Нарушения иммунитета и поражение различных органов и систем при СЗСТ и ЮРА сопровождаются увеличением частоты и тяжести инфекционных процессов. Применение кортикостероидов и цитостатиков часто приводит к хронизации бактериальной инфекции, отягощающей течение основного заболевания [2].
   Основным аспектом лечения инфекционных осложнений при СЗСТ и ЮРА на фоне иммуносупрессивной терапии является рациональное использование антибактериальных препаратов. Антибактериальные препараты, назначаемые этой группе больных, должны иметь быстрый терапевтический эффект и хорошую переносимость. Эффективность антибиотика определяется спектром его антибактериальной активности и фармакокинетическими параметрами. Нерациональная антибактериальная терапия приводит к осложнению течения заболеваний, увеличивает риск летальности, сопровождается увеличением длительности пребывания пациента в стационаре, что негативно сказывается на качестве его жизни [3]. Эффективная стартовая терапия антибиотиками не только улучшает качество жизни больных, но и снижает затраты системы здравоохранения, так как исключает или уменьшает необходимость использования других препаратов и сокращает продолжительность госпитализации [4, 5].
   При лечении больных, длительно находящихся в стационаре, необходимо учитывать вероятность роли госпитальной микрофлоры в качестве возбудителей инфекционного процесса. Эта флора характеризуется высокой ассоциативной устойчивостью к антибактериальным препаратам.
   Пневмококк остается одним из самых распространенных возбудителей инфекционных процессов. В США до 1989 г. выявлялось менее 5% резистентного к пенициллину S. pneumoniae, в 1997 г. – 35%, из них 19% с высокой резистентностью, 71% со средней, 10% с низкой резистентностью [6, 7]. Осложняет проблему тот факт, что формирование у стрептококка устойчивости к пенициллину сопровождается развитием устойчивости к другим противомикробным препаратам, макролидам, цефалоспоринам I–II поколения [8, 9]. Haemophilus influenzae хотя и не является распространенным патогеном, но с ним связаны тяжелые осложнения и высокая летальность. У этого возбудителя выявлен довольно высокий уровень резистентности к различным b-лактамным антибиотикам, включая цефалоспорины II поколения [10].
   В настоящее время у пациентов с тяжелыми заболеваниями, сопровождающимися лихорадкой и нейтропенией, обычно назначается монотерапия цефалоспорином III–IV поколения или карбопенемом, или комбинацией b-лактамного антибиотика с аминогликозидом [11]. b-Лактамы и аминогликозиды обладают синергическим действием, поэтому их комбинация является высокоэффективной. В то же время токсичность подобной схемы, особенно нефротоксичность, является фактором, который необходимо принимать во внимание при лечении детей с ревматическими заболеваниями, особенно при СКВ и системных васкулитах, часто сопровождающихся поражением почек. Кроме того, распространенность грамположительной флоры в ряде случаев требует назначения гликопептидного антибиотика, увеличивающего нефротоксичность и стоимость лечения [1].
   Монотерапия b-лактамом широкого спектра действия является хорошей альтернативой комбинации антибиотиков и стала шире использоваться в последние годы. Наиболее часто назначаются такие препараты, как цефтазидим, карбапенемы, и, с недавнего времени, цефепим. Преимуществом монотерапии этими препаратами является более низкая токсичность, уменьшение стоимости и упрощение схемы введения антибиотиков, что соответствует предложенной Vogel характеристике "идеальной" антибиотикотерапии [3].
   Путь введения антибиотика важен при оценке эффективности препарата. Для лечения больных с тяжелыми заболеваниями необходимо выбирать максимально эффективный способ введения антибиотиков, т.е. внутривенный. В Великобритании, Нидерландах и США внутривенное введение разнообразных лекарственных препаратов является наиболее распространенным методом лечения в стационарах [5, 12]. Наличие постоянного внутривенного катетера позволяет сделать процедуру безболезненной, а более редкое назначение снижает риск возникновения местных побочных реакций [13]. В настоящее время в западных странах внутривенная антибиотикотерапия широко распространена даже в амбулаторном лечении пациентов с тяжелыми хроническими заболеваниями [4, 14–16].
   Цефепим (максипим) является первым представителем в новом классе цефалоспоринов IV поколения, обладающих широким спектром действия. Цефепим высокоустойчив к действию большинства b-лактамаз и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Препарат более активен по сравнению с цефалоспоринами III поколения в отношении грамположительных кокков, включая практически все стрептококки, пневмококки и метициллин-чувствительные стафилококки. Его спектр активности включает цефтазидим-чувствительные грамотрицательные бактерии и многие цефтазидим-резистентные грамотрицательные бактерии, такие как Pseudomonas spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Neisseria spp. [1, 7, 17].
   Препарат вводится внутривенно или внутримышечно. Хорошо накапливается в тканях и секретах, в терапевтических концентрациях обнаруживается в моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре, спинномозговой жидкости при менингите. Период полувыведения препарата составляет около 2 ч. Важной особенностью цефепима является то, что он может использоваться у больных c серьезными нарушениями функции почек и печени. Данные применения цефепима в многочисленных исследованиях, в том числе у больных, получавших высокие дозы цитостатиков, демонстрируют его высокую эффективность и низкий риск побочных эффектов. Препарат обычно хорошо переносится. Нежелательные явления наблюдаются редко: в 5% – местные реакции при внутривенном ведении, в 3% – повышение печеночных ферментов, в 2% – анемия, в 1,8% – кожные аллергические реакции, в 1% – диарея; остальные реакции возникают менее чем у 1% больных. Препарат разрешен к применению у детей в возрасте от 2 мес [17, 18].
   В клинике детских болезней ММА им. И.М. Сеченова наблюдаются дети с различными ревматическими заболеваниями. Дети с тяжелым течением этих заболеваний получают лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Для предотвращения развития инфекционного процесса во время массивной иммуносупрессивной терапии высокими дозами ГК и ЦС (пульс-терапия) назначаются антибиотики. По нашим данным, раннее назначение антибиотиков у больных, получающих наиболее активную иммуносупрессивную терапию, приводит к снижению тяжести инфекционных осложнений [19]. Длительное время рутинным назначением было сочетание пенициллинов и цефалоспоринов I–II поколения с аминогликозидами. Учитывая, что у большинства больных с тяжелыми системными заболеваниями отмечается нарушение функции почек, выбор наименее токсической и наиболее высокоэффективной схемы антибиотикотерапии имеет принципиальное значение.   

Результаты исследования
   
В настоящем открытом несравнительном исследовании изучали эффективность, безопасность, и бактериальную чувствительность к цефепиму у 21 ребенка с инфекционными проявлениями на фоне иммуносупрессивной терапии СЗСТ и ЮРА.
   Изучение микробной флоры и чувствительности к антибиотикам проводили до начала терапии цефепимом. "Клиническое излечение" определяли по исчезновению всех симптомов и признаков инфекции, отсутствие возврата инфекции или появления новой инфекции в течение 7 дней после прекращения лечения.
   В исследование включены дети 5–16 лет (средний возраст 11 лет, 70% составляли дети подросткового возраста от 12 до 16 лет): 13 девочек и 8 мальчиков. Все больные находились в отделении реанимации по поводу обострения основного заболевания. Большинство детей были с СКВ и ЮРА (см. таблицу).
   По поводу основного заболевания все больные длительно получали ГК перорально. В связи с тяжелым обострением болезни у всех детей проводили пульс-терапию иммуносупрессивными препаратами: 9 детей получали пульс-терапию ГК (3–5 раз внутривенно метилпреднизолон из расчета 10–20 мг/кг за 1 введение) и ЦС (1–2 раза внутривенно циклофосфамид из расчета 8–12 мг/кг на введение или метотрексат из расчета 5–10 мг/м2 на введение), а 12 детей – пульс-терапию только ГК. Кроме того, у 11 больных была применена "синхронная терапия", когда проведению пульс-терапии предшествовал плазмаферез (от 3 до 5 сеансов).
   У 9 детей, госпитализированных в отделение реанимации, имелись инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. При бактериологическом исследовании чаще всего выявляли пневмококк, реже комбинацию пневмококка с S. auerus или только S. auerus, У 3 больных СКВ и пиелонефритом при посеве мочи были выявлены стафилококк в 1 случае и кишечная палочка в 2 случаях. У 1 больного СКВ, осложненной пиодермией, из очага был выделен стрептококк. В 1 наблюдении у больного СКВ клинические и инструментальные данные позволили установить септический эндокардит, однако возбудителя процесса выявить не удалось. В остальных случаях не было выявлено локального очага инфекции, однако отмечались эпизоды лихорадки и лабораторные признаки инфекции. У всех детей с установленным возбудителем инфекционного процесса выявлена высокая чувствительность микроорганизмов к цефепиму.
   Доза цефепима у детей до 40 кг составляла 50 мг/кг каждые 12 ч. Препарат вводили внутривенно. Продолжительность лечения в среднем составила 10 дней.

Группы получавших цефепим пациентов по нозологиям

Нозология

Число больных

СКВ

10

ЮРА

5

Прогрессирующий системный склероз

3

Системные васкулиты

2

Ювенильный дерматомиозит

1

Всего...

21


   У 20 больных отмечен положительный эффект от лечения. Уже на 2–3-й день терапии купировались клинические признаки инфекции. Переносимость антибиотика у этих детей была хорошая, нежелательных явлений не отмечено. Только у 1 больного на 2-й день лечения появились уртикарные высыпания, в связи с чем препарат был отменен.
   Средняя продолжительность пребывания в стационаре у наблюдаемых больных составила 29 дней.   

Клинический пример
   
Больная К., 12 лет, поступила в клинику детских болезней ММА им. И.М.Сеченова 07.03.03 г.
   Из анамнеза заболевания известно, что девочка больна СКВ в течение 4 лет. В дебюте заболевания отмечались: дерматит в виде "бабочки" на коже лица, капиллярит, стоматит, анемия, пневмонит, миоперикардит, волчаночный нефрит выраженной формы. При обследовании были выявлены иммунологические маркеры СКВ (антинуклеарный фактор, антитела к ДНК). С октября 1999 г. больная постоянно получала глюкокортикостероиды (максимальная доза – 50 мг преднизолона в сутки) и плаквенил (в дозе 200 мг в сутки). На фоне терапии была достигнута ремиссия заболевания, однако в мае 2001 г. отмечено обострение заболевания в виде нарастания кожного синдрома, появления лейкопении и тромбоцитопении. С мая 2001г. была начата ежемесячная пульс-терапия циклофосфаном (в дозе 400–600 мг; суммарная доза составила 12 г). Также проводилась антикоагулянтная и антиагрегантная терапия. Несмотря на проводимую терапию, сохранялись клинические проявления дерматита, антифосфолипидного синдрома и волчаночного нефрита.
   С 4,5 лет больная страдает хроническим пиелонефритом. При этом на фоне лечения цитостатическими иммуносупрессивными препаратами отмечено рецидивирование инфекции мочевыводящих путей, по поводу чего девочка неоднократно получала курсы антибиотиков и уросептиков.
   При поступлении состояние ребенка было средней тяжести. Рост 128 см, масса тела 35,5 кг. Отмечены сливная эритема с цианотичным оттенком на коже лица, капиллярит ладоней и стоп, сетчатое ливедо на конечностях, умеренные проявления медикаментозного гиперкортицизма. По внутренним органам – физикальные данные без патологических изменений.
   При обследовании выявлено:

  По данным УЗИ: почки расположены типично, дифференцировка слоев сохранена, отмечается небольшое снижение кровотока в подкапсульной зоне, чашечно-лоханочная система не расширена, уплотнена околопочечная клетчатка.
   При бактериологическом исследовании мочи выявлена E. coli, чувствительная к тикарцилину, цефотаксиму, цефтазидиму, цефепиму, гентамицину, тетрациклину, ципрофлоксацину, нитрофурантоину, налидиксовой кислоте и резистентная к ампициллину, цефазолину, рифампицину. Также девочка была осмотрена гинекологом, проведена микроскопия мазка с вульвы – данных вульвовагинита не получено.
   Клинический диагноз: СКВ, подострое течение, активность 2-й степени – кожный синдром, антифосфолипидный синдром, волчаночный нефрит выраженной формы, лейкопения. Синдром медикаментозного гиперкортицизма. Хронический пиелонефрит, обострение.
   Начата интенсивная терапия по поводу основного заболевания: преднизолон (перорально 17,5 мг/сут), повторные пульс-терапии метилпреднизолоном (суммарная доза 1750 мг), антикоагулянты, антиагреганты, сосудистые и метаболические препараты. На фоне терапии отмечена положительная динамика основного заболевания: уменьшилась интенсивность эритемы на лице и капиллярита, нормализовался уровень лейкоцитов, уменьшилась СОЭ (до 22 мм/ч), купирована эритроцитурия, значительно снизилась протеинурия.
   Учитывая наличие тяжелого соматического заболевания, лейкопении, необходимости проведения иммуносупрессивной терапии по поводу основного заболевания, а также хроническое течение инфекции мочевыводящих путей, проведен курс максипимом внутривенно по 1 г 2 раза в сутки. На фоне применения препарата уже на 3-й день терапии купирована лейкоцитурия. При контрольном бактериологическом исследовании мочи роста микрофлоры не получено. Продолжительность курса максипима составила 10 дней. При использовании максипима нежелательных лекарственных реакций не отмечено. В дальнейшем, учитывая рецидивирующий характер инфекции мочевыводящих путей у иммунокомпрометированной пациентки, с целью профилактики был проведен курс ципрофлоксацина (10 дней) и рекомендован прием фурагина в течении 2 мес. Больная выписана домой в удовлетворительном состоянии.   

Заключение
   
Настоящее исследование продемонстрировало высокую эффективность цефепима в лечении и профилактике возникновения инфекции при тяжелых ревматических заболеваниях у детей. Терапия цефепимом была эффективной с первых дней лечения. Отмечена высокая чувствительность большинства возбудителей инфекций к антибиотику у больных, длительно находящихся в стационаре и ранее неоднократно получавших различные антибактериальные препараты.
   Таким образом, цефепим является высокоэффективным препаратом, может применяться в качестве эмпирической терапии инфекций у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями на фоне лечения ГК и ЦС. Внутривенная форма введения обеспечивает высокий эффект с первых дней лечения. Препарат имеет низкий риск побочных эффектов и взаимодействий с другими препаратами, что особенно важно у больных с системными заболеваниями, получающих обширную лекарственную терапию.
   По поводу инфекционных осложнений применяли максипим у 21 ребенка с тяжелыми ревматическими заболеваниями: системной красной волчанкой, ювенильным ревматоидным артритом, прогрессирующим системным склерозом, ювенильным дерматомиозитом, системными васкулитами. Все больные получали терапию глюкокортикоидами и цитостатиками. Положительный эффект от лечения цефепимом отмечен у 20 больных. У 1 больного цефепим был отменен в связи с аллергической реакцией.   

Литература
1. Biron P, Fuhrman C, Cure H et al. Cephipim in comparison with imipinem-celastin as empiric therapy of 400 of patients with sever fever and short episode of neutropenia. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 511–8.
2. Руководство по иммунофармакологии. Под ред. М.М Дейл., Д.К. Формен М.: Медицина, 1998.
3. Vogel F. Cost Benefits From inmproving clinical outcome. Infect Med 1998; 5 (Suppl. E): 61–6.
4. Malik I, Khan WA, Karim M et al. Feasibility of outpatient management of fever in cancer patients with low risk neutropenia: results of a prospective randomised trial. Am J Med 1995; 98: 224–31.
5. Parker SE, Davey P. Pharmacoeconomics of intravenous drug administration. PharmacoEconomics 1992; 1: 103–15.
6. Ballow CH, Jones RN, Johanson D et al. Regional treds in S.pneumoniae resistance: Results of a notionwide multi-centre trial. Abstracts of the 37th ISAAC, Toronto, Ontario, Canada, Sept. 28. 1, 1997; abstract E-118.
7. Thornsberry C, Ogilvie P, Kahn JB et al. Survilliance of antimicrobical resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis in the United States in 1996-1997 respiratory season. Diagn Microbiol Inf Dis 1997; 29: 249–57.
8. Gruneberg RN, Felmihgham D. A contunuing, multicenter study of the antimicrobical suspestibility of community-acquired lower respiratory tract bacterial pathogens. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25: 169–81.
9. Doern GV, Brueggeman A, Holley HPJ et al. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae recovered from outpatients in the United States during the winter months of 1994 to 1995: Results of a 30-center national survillance study. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208–13.
10. Mandell LA. New treatment options for pneumonia. Infect Med 1998; 15 (Suppl. E): 34–43.
11. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730–51.
12. Nathwani D, Davey P. Intravenous antimicrobial therapy in the community: underused, inadequately resourced, or irrelevant to health care in Britain? BMJ 1996; 313: 1541–3.
13. Craig WA. Selecting the antibiotic. Hospital Practice 1993; 28: 16–20.
14. Balinsky W, Nesbitt S. Cost-effectiveness of outpatient parenteral antibiotics: a review of the literature. Am J Med 1989; 87: 301–5.
15. Thickson ND. Economics of home intravenous services. PharmacoEconomics 1993; 3: 220–7.
16. Rubinstein E. Cost implications of home care on serious infections. Hosp Formul 1993; 28: 46–50.
17. Яковлев С.В. Цефепим – цефалоспориновый антибиотик 4-го поколения. Антибиотики и химиотер. 1999; 44: 32–7.
18. Белобородова Н.В. Цефалоспорины IV поколения в лечении тяжелых инфекций у детей. Consilium medicum. 2000; 4: 166–9.
19. Дронов И.А. Структура инфекционной патологии у детей с системными заболеваниями соединительной ткани. Детские инфекции 2003; 3: 70–2.



В начало
/media/pediatr/04_03/15.shtml :: Wednesday, 02-Mar-2005 21:33:41 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster