Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 ПЕДИАТРИЯ

Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра


М.С.Савенкова

Кафедра клинической функциональной диагностики ФУВ РГМУ, Москва

С середины прошлого столетия одними из основных проблемных возбудителей стали считать представителей так называемых атипичных заболеваний – микоплазмозов и хламидиозов. Термин “атипичный” появился впервые в пульмонологии, а затем укоренился в других областях медицины. Им обозначали заболевания, протекающие без привычной клинической симптоматики (со скудными клиническими, рентгенологическими, аускультативными и лабораторными показателями, без выраженного лейкоцитоза), не поддающиеся обычной терапии антибиотиками пенициллинового ряда. Определенную роль в изучении данных инфекций сыграли также многочисленные попытки выделить возбудителей и опыты по заражению различных видов животных и эмбрионов, а также посевы на известные среды, которые не давали положительных результатов. Поэтому вполне справедливо возникало предположение о вирусной природе этих возбудителей. Однако по мере пополнения и накопления сведений были определены их структура и морфология, выявлены факторы патогенности, исследовано таксономическое положение, изучены клинические варианты течения, принципы терапии. К таким заболеваниям в первую очередь относили хламидиозы, микоплазмозы, легионеллезы, пневмоцистозы.
   Поэтому термин “атипичные” в настоящее время постепенно уходит в прошлое в связи с накопленными научными данными, благодаря которым каждая из перечисленных инфекций стала приобретать свойственные ей характерные черты и вполне типичную клиническую картину – свое “лицо”. Поскольку изучение “атипичных” инфекций началось прежде всего с хламидий и микоплазм, вполне естественно, что на сегодняшний день накопился огромный клинический опыт, освещены основные этапы их диагностики и лечения.
   Оба возбудителя являются внутриклеточными и в прежние годы наиболее часто рассматривались в связи с их способностью вызывать вялотекущее поражение урогенитального тракта, а также верхних или нижних дыхательных путей [1–3]. Сегодня хламидийная и микоплазменная инфекции прочно заняли второе и третье место в спектре возбудителей пневмоний после пневмококка, которые нередко имеют тенденцию к хронизации (74%) и тяжелому течению с летальными исходами (12,9%) [4, 5].
   За прошедшие 50 лет был накоплен огромный опыт по изучению хламидийной и микоплазменной инфекций как у взрослых, так и у детей. Хламидиозы продолжают оставаться одними из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Так, по данным таких благополучных стран, как Германия и США, ежегодно регистрируется соответственно 3–4 и 0,3 млн новых клинически манифестированных случаев инфицирования хламидиями, и это без учета асимптоматических форм заболевания. Аналогичные популяционные исследования были проведены в ряде стран (Япония, Дания, Германия, Финляндия) в отношении микоплазменной инфекции. На долю микоплазменной инфекции среди заболеваний респираторного тракта приходится от 4,9 до 67% случаев. Более высокий уровень заболевания отмечается у детей раннего возраста и лиц с ослабленным иммунитетом старше 65 лет [6–8].
   Следует согласиться с мнением отечественных экспертов, разработавших современную программу по респираторным заболеваниям у детей, что в России, впрочем, как и за рубежом, пока недостаточно эпидемиологических данных, чтобы оценить частоту заболеваний дыхательных путей, при которых внутриклеточные возбудители являются этиологически значимыми [9]. Наиболее реальным следует признать уровень инфицирования хламидиями взрослых здоровых лиц в пределах 8–10%, микоплазмами – 2–6%. Вероятность развития инфекций увеличивается в 2–3 раза при неблагоприятных социально-экономических условиях, в 4–5 раз при циркуляции возбудителя в семье и рецидивирующем их течении [10].
   Распространенность хламидийной и микоплазменной инфекций у детей с бронхолегочной патологией значительно варьирует (от 6,2 до 50%). С данными инфекциями в настоящее время связывается в первую очередь развитие респираторных форм заболеваний у детей (острые респираторные заболевания – ОРЗ, круп, бронхообструктивный синдром, пневмония и бронхиальная астма). Описаны также и внелегочные формы заболевания (менингит, миокардит, пиелонефрит, реактивный артрит, лимфаденопатия и лимфаденит, конъюнктивит, уретрит и многие другие). Смешанные варианты хламидийно-микоплазменной инфекции характеризуются развитием более тяжелых форм респираторных заболеваний (деструктивные и плевропневмонии) с функциональными расстройствами (синдром вегетативной дистонии, дискинезия желчевыводящих путей, вертебробазилярная недостаточность и др.).
   В литературе практически отсутствуют сведения о летальных исходах при внутриклеточных инфекциях. При изучении тяжелых форм заболеваний у госпитализированных детей с бронхолегочной патологией в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Морозовской детской городской клинической больницы нами была диагностирована хламидийная инфекция у 16% больных [11].   

Историческая справка и таксономическое положение
   
Хламидии. Возбудители хламидиозов были открыты Провачеком и Гальберштедтером в 1907 г. Определяющим критерием при выборе названия семейства новых микроорганизмов явился морфологический признак – наличие матрикса – “мантии” (Chlamys, греч.) вокруг элементарных телец при окраске по Гимзе. Успехи в изучении хламидийной инфекции неразрывно связаны с достижениями микробиологии, лабораторной диагностики и геносистематики.
   По современным представлениям, хламидии относятся к грамотрицательным микроорганизмам диаметром 0,25–1,5 мкм и занимают промежуточное положение между бактериями и вирусами. Первоначально хламидии относили к вирусам благодаря их способности размножаться в цитоплазме клетки-хозяина и длительно персистировать внутриклеточно. В настоящее время считают, что эти организмы в большей степени принадлежат к бактериям, с которыми их сближает наличие нуклеиновых кислот ДНК и РНК и бактериальной оболочки, в состав которой входит мурамовая кислота, а также чувствительность к антибиотикам тетрациклинового ряда, макролидам, хинолонам [12]. Все хламидии, по современным представлениям, имеют сходный цикл развития, одинаковый химический состав, общий групповой, родоспецифический антиген – АГ (липолисахаридный комплекс, реактивной половиной которого является 2-кето-3-дезоксиоктановая кислота), а также видоспецифические и типоспецифические АГ.
   Хламидии имеют две формы существования: внеклеточную – элементарное тельце (ЭТ) и внутриклеточную – ретикулярное, или инициальное, тельце (РТ). ЭТ обладают инфекционными свойствами, антигеноактивны. Существование хламидий в виде двух форм способствует развитию как острых, так и латентно протекающих различных форм заболевания.
   В 1999 г. в связи с открытием новых микроорганизмов с характерным циклом развития, параллельно с изучением генома ранее известных представителей рода Chlamydia назрела необходимость пересмотра классификации и номенклатуры порядка Chlamydiales (табл. 1). Согласно новому определению, предложенному K.Everett (1999 г.), “порядок Chlamydiales включает облигатных внутриклеточных бактерий, которые имеют сходный с хламидийным цикл развития, характеризуются наличием грамположительных или грамотрицательных инфекционных ЭТ и обладают более 80% уровнем гомологии по последовательности 16S и 23S рРНК генов” [13].
   В соответствии с новыми критериями семейство Chlamydiaceae, которое ранее включало только один род Chlamydia, разделено на два рода: Chlamydia и Chlamydophila. Род Chlamydia теперь содержит три вида: Chlamydia trachomatis, Chlamydia suis, Chlamydia muridarum.
   Сhlamydia trachomatis по-прежнему является типовым представителем рода. Два новых вида: C. suis и С. muridarum – гомологичны на 97% С. trachomatis. Согласно новой классификации С. trachomatis является исключительно паразитом человека и вызывает различные заболевания урогенитального тракта, трахому, артриты, конъюнктивиты, пневмонии.
   Род Chlamydophila составляют уже известные типы Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae и Chlamydophila pecorum, а также Chlamydophila аbortus, Chlamydophila caviae, Chlamydophila felis, которые выделены в самостоятельные виды из Chlamydia psittaci.
   С. pneumoniae рассматривается в основном как респираторный возбудитель. Имеет 3 биовара: TWAR, коала (Koala) и конский (Equine), названия которых произошли от источников.
   C. pecorum является исключительно возбудителем заболевания животных. C. psittaci согласно новой классификации включает штаммы, для которых основными хозяевами являются птицы. Все эти штаммы могут передаваться человеку. C. abortus распространена среди жвачных животных и колонизирует плаценту. C. felis вызывает конъюнктивиты у домашних кошек. C. caviae вызывает инфекции половых органов у свиней.
   Недавно описанные “хламидиеподобные” бактерии вошли в состав трех новых семейств: ParaChlamydiaceae, Simkaniacaeae и Waddliaceae порядка Chlamydiales. Как уже отмечено, наибольшее клиническое значение имеет инфицирование Chlamydophila pneumoniae и Сhlamydia trachomatis.
   Таким образом, в соответствии с новой таксономией для обозначения этих видов возбудителей более точным является использование термина не “хламидийная”, а “хламидиальная” инфекция. Вместе с тем на практике продолжает применяться старый и более привычный термин “хламидийная инфекция”.

Таблица 1. Классификация хламидий и хламидеподобных бактерий

Порядок

Семейство

Род

Вид

Chlamydiales

Chlamydiaceae

Chlamydia

C. trachomatis

 

C. suis

 

C. muridarum

 

Chlamydophila

C. pneumoniae

 

C. pecorum

 

C. psittaci

 

C. abortus

 

C. caviae

 

C. felis

 

ParaChlamydiaceae

ParaChlamydia

P. acanthamoebae

 

Simkaniaceae

Simkania

S. negevensis

 

Waddiaceae

Waddlia

W. chondrophila

Таблица 2. Чувствительность и специфичность клинических симптомов диагностики внутриклеточных инфекций

Симптомы/синдромы

Чувствительность, %

Специфичность, %

Общие

астенический синдром

69

28

интоксикация

15

81

гипертермия

55

44

атопия

42

65

Респираторные

длительный кашель

61

38

одышка

46

35

ринит

38

66

ларингит (круп)

38

55

бронхит

85

28

бронхообструкция

32

65

Внелегочные

лимфаденопатия

28

58

конъюнктивит

15

76

артралгия

10

74

абдоминальный

21

68

дизурический

28

56

Лабораторные (кровь)

лейкоцитоз

24

77

эозинофилия

12

75

Чувствительность и специфичность методов диагностики хламидийной инфекции.

 

 

 

Таблица 3. Классификация респираторного хламидиоза (М.С.Савенкова, 2004)

Форма заболевания

Тяжесть

Течение

Легочная

Легкая

Без осложнений

ОРЗ

Среднетяжелая

С осложнениями

обструктивный ларинготрахеит (круп)

Тяжелая

Фаза инфекционного процесса

бронхит

Функциональные нарушения

(по серологическим критериям)

бронхиальная астма

дыхательная недостаточность

первичное инфицирование (острое течение)
хроническое течение (обострение, ремиссия, персистирование) носительство

пневмония

сердечная недостаточность

Внелегочная
лимфаденит
реактивный артрит вегетососудистая дистония
пиелонефрит
уретрит/вульвит
ДЖВП
конъюнктивит

нарушение ритма сердца

 



   Микоплазмы. В 1942 г. Итону из мокроты больного удалось выделить агент размерами 180–250 нм, который пассировался при инокуляции на куриных эмбрионах. В 1963 г. этот агент был признан микоплазмой (Мycoplasma pneumoniae), принадлежит к грамотрицательным бактериям. По существующей современной классификации микоплазмы относятся к микроорганизмам класса Mollicutes, который подразделяется на три порядка, 4 семейства, 6 родов и включает в себя около 100 видов [14 ].
   Наиболее изучено на сегодняшний день семействo Mycoplasmatacae, которое включает 2 рода: род Ureаplasma и род Mycoplasma. Человек является естественным хозяином по крайней мере 12 видов микоплазм. Все известные подвижные микоплазмы патогенны для человека и животных. M. pneumoniae – возбудитель респираторного микоплазмоза, M. incognitis – генерализованного мало исследованного инфекционного процесса, M. fermentas играет определенную роль в развитии СПИДа, M. hominis, M. urealyticum являются возбудителями воспалительных заболеваний урогенитального тракта [15].
   Интересно отметить, что структура колоний микоплазм чрезвычайно разнообразна и по своей форме может быть представлена многочисленными элементами: мелкими палочками, коккоподобными клетками, шаровидными телами различной оптической плотности, нитевидными и ветвистыми структурами различной длины. Очевидно, благодаря разнообразию форм микоплазмы могут адсорбироваться практически на любых клетках эукариот, размножаться на их поверхности и в межклеточных пространствах. Прикрепляются микоплазмы к мембранам клеток организма хозяина с помощью актиноподобного белка. Способность мембраны микоплазм к тесному слиянию с мембраной клеток хозяина следует рассматривать как фактор патогенности, поскольку нарушается движение ресничек мерцательного эпителия, изменяется не только нормальная физиология клетки, но и архитектоника мембран [14, 16]. Микоплазмы могут длительно размножаться и персистировать в макроорганизме, изменять метаболизм инфицированных клеток, нарушать нормальные регуляторные механизмы стволовых, иммунокомпетентных и других клеток. Было доказано, что микоплазмы могут размножаться не только внеклеточно, но и внутриклеточно. Микоплазмы являются факультативными мембранными паразитами. Наиболее изученными с точки зрения эксперимента и клинической картины оказалась M. pneumoniae. В условиях эксперимента этот штамм вызывал инаппарантную инфекцию дыхательного эпителия. Однако появились работы, свидетельствующие о том, что штаммы M. pneumoniae были также обнаружены в цервикальном канале у женщин и их сексуальных партнеров, что свидетельствовало о половом либо оральном пути передачи инфекции. Наибольшей степенью патогенности согласно С.В.Прозоровскому (1995 г.) обладают штаммы, способные вызывать пневмонии с явлениями перибронхита и продуктивного васкулита. При исследовании секционного материала новорожденных, умерших от микоплазменной инфекции, была выявлена генерализованная инфекция с поражением жизненно важных органов: центральной нервной системы, перикарда, почек, легких. В последние годы у трех видов микоплазм (M. pneumoniae, M. gallisepticum, M. laidlawii) выявлена самая высокая гемолитическая активность. Гемолизины обладают повреждающим действием на ткани и клетки реснитчатого эпителия. Прикрепляясь к эритроцитам, микоплазмы вызывают их гемолиз, что может приводить к развитию нарушения микроциркуляции, васкулитам и тромбам. У M. pneumoniae и M. neurolyticum в культуральной жидкости были обнаружены нейротоксины.
   Патогенез микоплазменной и хламидийной инфекции имеет много схожих черт. Антитела (АТ), связываясь с гомологичными тканевыми антигенами, образуют иммунные комплексы, присоединяют компоненты комплемента, обладая действием, повреждающим мембраны клеток, и вызывая местные и генерализованные иммунные реакции. Прикрепляясь к эритроцитам и вызывая их гемолиз, микоплазма обнажает скрытые АГ, к которым синтезируются холодовые агглютинины. Агглютинация эритроцитов и гемолиз приводят к нарушениям микроциркуляции, образованию тромбов. В процессе участвуют также и циркулирующие иммунные комплексы, прикрепляющиеся к стенкам сосудов [16].
   При попадании хламидий внутрь организма происходит местная колонизация возбудителя в конъюнктиве глаз, а также слизистых оболочках респираторного (C. pneumoniae, C. psittaci) и урогенитального (C. trachomatis) трактов. Процесс колонизации сопровождается развитием соответствующей клинической картины местного поражения органа-мишени. Дальнейшее распространение хламидий в организме происходит с помощью моноцитов крови. Последние поглощают возбудителя и переносят его в суставы, лимфатические узлы, сосуды, сердце, легкие и другие отдаленные органы, где оседают в виде тканевых макрофагов, способных жить в течение нескольких месяцев. Осевшие микробоносящие макрофаги могут инициировать развитие гранулематозного процесса и в конечном итоге приводить к фиброзно-склеротическому изменению тканей. Распространение хламидий с помощью моноцитов-носителей обусловливает системный характер инфицирования с развитием реактивных артритов, эндокардита, лимфаденита, васкулита и других патологических проявлений. При этом возбудитель может уже не определяться в первоначальных входных воротах инфекции.
   Инкубационный период может продолжаться от 3 до 14 дней, в некоторых случаях удлиняется до 21 дня.
   Инфицирование может происходить половым, воздушно-капельным, контактно-бытовым, контактным (при родах) и водным (в инфицированных водоемах и бассейнах) путями.
   Патологическое действие хламидий обусловлено их размножением и разрушением клеток органов-мишеней, а также способностью синтезировать токсины и патологические биополимеры. По этим причинам считается, что все виды хламидии патогенны для человека и их присутствие в организме всегда рассматривается как инфекционный процесс.   
Диагностика
   
Благодаря многочисленным исследованиям, проведенным в течение последних десятилетий, удалось подробно изучить морфологию, антигенную структуру, особенности цикла развития и патогенные свойства внутриклеточных возбудителей. Прорыв в исследованиях хламидийной и микоплазменной инфекций произошел после внедрения в практику методов серологической диагностики, полимеразной цепной реакции (ПЦР) и гибридизации ДНК (дот-гибридизации). К сожалению, на практике эти методы исследования нашли свое применение преимущественно для диагностики урогенитального хламидиоза, передаваемого половым путем. Значительно реже, в первую очередь по причине своей высокой стоимости, они применялись при бронхолегочной патологии у взрослых и еще реже – у детей. Прежде всего недоступностью для широкой педиатрической практики современных методов диагностики хламидийной инфекции может быть объяснена сложившаяся ситуация, при которой такие важные вопросы, как реальная распространенность и последствия респираторных внутриклеточных заболеваний у детей, остаются не до конца изученными, а исследования по этим важным проблемам имеют спекулятивный характер.
   Перечисленные проблемы легли в основу исследования, проводимого нами на протяжении 15 последних лет по изучению хламидийной инфекции. За это время существенно менялись взгляды на хламидийную инфекцию и постоянно совершенствовались методы ее лабораторной диагностики. Учитывая важность диагностики хламидиоза, в настоящее исследование был включен комплекс методов (клинические, лабораторные, функциональные) для правильного выбора продолжительности лечения.
   Одной из задач, поставленных в настоящей работе, было определение реальной значимости и отбора клинических, лабораторных и функциональных методов для диагностики и контроля за эффективностью лечения хламидийной инфекции. Особое значение придавалось определению качества отечественных лабораторных тест-систем, которые появились и начали применяться на практике в последнее десятилетие. С этой целью для диагностики хламидийной инфекции было проведено сравнение тест-системы “Хлами-Бест” (ЗАО “Вектор-Бест”) с эталонными зарубежными аналогами, производимыми компанией “Medac Diagnostika”.
   На основании проведенного исследования, в котором были задействованы более 2,5 тыс. больных, выделены методы, наиболее информативные для диагностики хламидиоза у детей (см. рисунок). В результате проведенного исследования в качестве основных следует считать выявление хламидийных АГ в материалах из ротоглотки: ИФА (“Сhlamydiasime”, “Abbott, Labs.”, США), ПЦР (“Хлами ампли тест”, “Ниармедик Плюс”), ДНК-гибридизации (НИИ физико-химической медицины), а также родоспецифичных АТ в крови с помощью ИФА тест-систем: IgG и IgM (C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci), “Вектор-Бест” (Россия); IgG, IgM, IgA (C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci), “Medac” (Германия). Возможно применение видоспецифичных ИФА АТ тест-систем.
   Метод иммунофлюоресцентного анализа (ИФ), а также исследование АГ методом ИФА или ПЦР в крови оказались неинформативными и соответственно не рекомендуются для диагностики хламидиоза у детей.
   На основании проведенного анализа данных литературы, а также оценки чувствительности и специфичности лабораторных тестов были определены в качестве основных следующие диагностические критерии:
   – наличие хламидийного (микоплазменного) АГ/ДНК (ИФА, ПЦР, ДНК-гибридизация) в материале из ротоглотки;
   – выявление IgM(A)-антител в диагностически значимых титрах (ИФА);
   – сероконверсия с появлением IgM-, IgG-антител (ИФА);
   – нарастание титров IgGі2 раза при парном исследовании (ИФА).
   Диагностика микоплазменной инфекции проводилась с помощью реактивов ЗАО “Ниармедик-плюс” для M. hominis (“МикрогомоСкрин”) и M. pneumoniae (“МикропневмоСкрин”). Положительными считали титры АТ IgGі1:200, IgMі1:800.
   Проведенное нами исследование показало, что, несмотря на несомненную важность, клинические критерии, на основании которых принято диагностировать инфекцию, являются недостаточно специфичными для этиологической диагностики заболевания (табл. 2). Наибольшей, но все же недостаточной специфичностью обладала комбинация симптомов в виде кашля, лимфаденопатии и конъюнктивита. Вместе с тем по клиническим симптомам определяется уровень поражения респираторной системы, острота и тяжесть заболевания, а также эффективность его лечения. Знание клиники заболевания необходимо для правильной интерпретации результатов серологических исследований, в частности при дифференциальной диагностике процессов реинфицирования и обострения хронической инфекции.
   Результаты исследования еще раз подтвердили необходимость проведения микробиологической диагностики, направленной на выявление возбудителя или его АГ в местах колонизации, а также специфических АТ в крови. Оптимальным является исследование мазков из доступных мест (зев, конъюнктива, уретра и др.) с помощью ИФА, ПЦР и ДНК-гибридизации. Проведенное нами исследование выявило низкую диагностическую ценность исследования ПЦР в крови. Эти данные еще раз подтвердили внутриклеточный характер паразитирования хламидий. Для проведения серологической диагностики могут быть рекомендованы как зарубежные (ИФА – IgG, IgM, IgA для C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci, “Medac”, Германия), так и отечественные (ИФА – IgG и IgM для C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci, “Вектор-Бест”) тест-системы, которые, как показало настоящее исследование, в целом сопоставимы по своему качеству. При проведении массовых сероэпидемиологических исследований возможно применение тест-систем, определяющих АТ IgG и IgM к общим родовым АГ. В научных целях, а также для диагностики стадии заболевания и определения тактики лечения целесообразно определение видовых АТ – IgG и IgM (C. trachomatis и C. pneumoniae).
   Комплексное микробиологическое обследование детей позволило выявить различные комбинации хламидийных АГ в тканях и АТ в крови. Не вызывала сложностей в трактовке комбинация отрицательных результатов выявления АГ и АТ, исключавшая наличие хламидийного инфицирования. Более сложными в своей трактовке оказывались комбинации, при которых выявлялись высокие титры АТ на фоне отсутствия тканевых АГ и наличие тканевых АГ при отсутствии АТ в крови. В этих случаях важное значение приобретал анализ клинических данных и динамики исследовавшихся показателей при их повторном исследовании через 2–3 нед. Приоритетное значение для подтверждения внутриклеточных инфекций имели серологические показатели, которые отражали степень ответной реакции организма на инфицирование. Отсутствие возбудителя или его АГ в доступных для взятия мазков местах (ротоглотка, конъюнктива, уретра и др.) не исключало его наличия в других локусах (суставы, лимфатические узлы, сосудистая стенка и др.). Для диагностики стадии хламидийного и микоплазменного инфицирования важное значение имеет определение титров специфических АТ IgM (острое инфицирование, реактивации или реинфицирование) и IgG (состояние после реконвалесценции, обострение хронической инфекции). Особо важное значение приобретали серологические методы исследования в случаях комбинированного бактериально-хламидийного, в частности хламидийно-микоплазменного, инфицирования. Наличие высоких титров хламидийных IgM и более чем четырехкратное повышение титров IgG или их нарастание при повторных исследованиях, так же как и положительные результаты ПЦР в мазках, расценивались как показание к назначению антибактериальной терапии. И наконец, динамика титров АТ и показателей ПЦР являлась незаменимым средством контроля за эффективностью лечения. Таким образом, в проведенном исследовании были получены более чем убедительные доказательства необходимости более широкого внедрения в педиатрическую практику современной серологической диагностики хламидийной и микоплазменной инфекций с целью выявления этиологии респираторных заболеваний и проведения адекватного лечения.
   Применение современного комплекса клинических, лабораторных и функциональных методов исследования позволило с высокой степенью достоверности верифицировать хламидийную этиологию респираторных заболеваний и определить их реальную частоту в обследованных группах детей, которая составила при ОРЗ 18,5%, крупе 15,4%, бронхите 17,3%, бронхиальной астме 27,4% и пневмонии 31,7%. Дети младшего возраста были инфицированы преимущественно C. trachomatis, старшего – C. pneumoniae. Первично инфицированными с острой формой заболевания в виде ОРЗ, крупа и острого бронхита были 39% детей первых 6 лет жизни. С возрастом у детей растет число хронических форм заболевания, которые протекают в виде обострения основного заболевания. К группам риска развития респираторного хламидиоза отнесены дети часто болевшие, астенизированные, имевшие частые бытовые контакты с лицами, инфицированными хламидиями (родители и/или сибсы), а также дети, ранее часто лечившиеся антибиотиками пенициллинового ряда. Последняя группа детей заслуживает особого внимания, так как частое и бесконтрольное применение антибиотиков в качестве фактора, способствующего развитию хламидийной инфекции, ранее не обсуждалось. Связь приема антибиотиков пенициллинового ряда с хламидиозом может быть объяснена развивающимся дисбалансом в бактериальной флоре дыхательных путей (своеобразный “респираторный дисбактериоз”) и созданием благоприятных условий для инвазии и местной колонизации хламидий и других внутриклеточных возбудителей.
   Клиническая картина хламидийной и микоплазменной инфекций зависит от формы заболевания. Наиболее изученными на сегодняшний день остаются респираторные формы заболевания.
   На основании проведенного комплексного обследования было сформулировано развернутое определение и классификация респираторных форм хламидиоза.
   “Респираторный хламидиоз является системным инфекционным заболеванием хламидийной, в том числе комбинированной, этиологии, проявляющимся морфологическими, клиническими и функциональными нарушениями со стороны дыхательных путей и других органов-мишеней и сопровождающимся развитием специфической иммунной реакции”.
   При формулировании диагноза респираторного хламидиоза (табл. 3) целесообразно выделение его клинической формы [ОРЗ, обструктивный ларинготрахеит (круп), бронхит, бронхиальная астма или пневмония] с указанием внелегочных проявлений; фаз инфекционного процесса по серологическим критериям (первичное инфицирование, обострение хронического процесса или ремиссия, носительство); осложнений заболевания (плеврит, вегетососудистая дистония, миокардит), а также степени функциональных нарушений со стороны органов-мишеней (дыхательная, сердечная недостаточность и др.).
   ОРЗ хламидийной этиологии протекало по варианту затянувшегося бронхита, с сиптомами продолжительного кашля, сопровождавшегося лимфаденопатией, конъюнктивитом, артралгиями, эозинофилией, а также самыми разнообразными функциональными расстройствами со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Хламидийная инфекция при ОРЗ часто была комбинированной с вирусными или бактериальными возбудителями. При этом в 2–3 раза чаще развивались осложнения в виде крупа, пневмонии и бронхообструкции. По своей продолжительности заболевание существенно превышало ОРЗ вирусной этиологии и требовало проведения этиотропной антибактериальной терапии.
   При крупе у каждого шестого ребенка имелись признаки хламидийного инфицирования С. trachomatis (53,3%) или C. pneumoniae (46,7%). Как и в случаях с ОРЗ, при крупе имело место комбинированное хламидийно-бактериальное или хламидийно-вирусное инфицирование. Наличие таких возбудителей, как Str. viridans, S. aureus, Branchamella catarrhalis, M. pneumoniaе, Haemophilus Influenzae, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter, Е. cоli, способствовало возникновению вторичных очагов инфекции и сенсибилизации организма, а также продолжительной персистенции хламидий. Патогномоничным для хламидийного крупа являлась триада клинических симптомов в виде приступообразного кашля, инспираторной одышки и лимфаденопатии на фоне нормальной или субфебрильной температуры. Проведенный анализ показал, что различия в клинической картине крупа при комбинированном хламидийном инфицировании касались выраженности гипертермической реакции, интоксикации, лейкоцитоза крови и частоты некоторых осложнений. Однако эти различия не были специфичными. Хламидийный компонент инфицирования вызывал затяжное и рецидивирующее течение крупа, а также повышал частоту осложнений, в том числе и со стороны сердечно-сосудистой системы. При исследовании функции внешнего дыхания (ФВД) у больных крупом детей старше 4 лет отмечено выраженное изменение как объемных, так и скоростных показателей ФВД, что отражало поражение не только гортани, но и бронхов с развитием бронхообструкции. Последнее обстоятельство свидетельствовало о генерализованном характере поражения дыхательной системы при хламидийной инфекции и позволяло рассматривать круп в качестве своеобразного варианта “высокой” и обратимой бронхиальной астмы. Особого внимания заслуживают данные о том, что более 70% обследованных больных крупом детей проживали в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой и у подавляющего большинства из них имелись признаки различной степени выраженности атопии. Важную роль в аллергизации детей сыграла хламидийная инфекция, на что указывает значительно более выраженное повышение в крoви IgE именно у детей, инфицированных хламидиями.
   Таким образом, можно заключить, что хламидийная инфекция при крупе потенцировала атопический компонент заболевания, что позволяло рассматривать его в качестве инфекционного респираторного аллергоза, требовавшего проведения активной антибактериальной и десенсибилизирующей терапии.
   Высокая степень инфицированности хламидиями была выявлена у больных бронхитом (17,3%) и бронхиальной астмой (27,7%). Дети раннего возраста с бронхитом были преимущественно инфицированы C. trachomatis (57,2%), начиная с 9-летнего возраста вид C. trachomatis практически не встречался. В клинической картине у детей, больных бронхитом, инфицированных хламидиями, преобладали обструктивный компонент (у каждого второго ребенка) и рецидивирование болезни, что позволяет высказать предположение об участии хламидийной инфекции в развитии этих осложнений. У больных бронхиальной астмой в возрасте 6–12 лет преобладал вид C. pneumoniae (73,5%). Так же как при ОРЗ и крупе, при бронхите и бронхиальной астме в большинстве случаев происходило смешанное хламидийно-бактериальное или хламидийно-вирусное инфицирование. В зеве более чем у 70% больных была выявлена патогенная микрофлора, представленная Str. pneumoniae, Str. viridans, S. aureus, Candida, Branchamella catarrhalis, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aerogenosae и их комбинацией. Вирусный компонент инфицирования был представлен вирусами парагриппа, аденовирусами и гриппа. Патогенная микрофлора превалировала у детей с рецидивирующим течением и частыми обострениями. К моменту выписки из стационара она сохранялась у каждого третьего ребенка. Хроническое хламидийное инфицирование и длительная персистенция возбудителя способствовали развитию лимфаденопатии, полиорганным морфологическим и функциональным нарушениям. Отсутствие адекватной этиотропной терапии приводило к формированию хламидийного носительства, рецидивированию и хронизации бронхита, утяжелению течения бронхиальной астмы.
   Высокая частота инфицирования хламидиями (31,7%) была выявлена в группе детей, больных пневмонией. Как и при других формах респираторного хламидиоза, имело место комбинированное инфицирование детей и в 80% случаев приходилось на ранний и дошкольный возраст. В более раннем возрасте отмечалось инфицирование C. trachomatis, у детей старшего и пубертатного возрастов – C. pneumoniae. Важную роль в передаче инфекции играл воздушно-капельный путь и частый контакт с инфицированными лицами. К основным клиническим проявлениям хламидийной пневмонии относились кашель, гипертермия, наличие влажных хрипов в легких, интоксикация на фоне лимфаденопатии. Хламидийная инфекция приводила к утяжелению и увеличению длительности течения пневмонии, а также повышению частоты бронхообструкции и других осложнений. У детей часто развивались функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде снижения уровня артериального давления и нарушений ритма сердца. Острая или обострившаяся хламидийная инфекция значительно ухудшала прогноз тяжелых пневмоний, вплоть до развития смертельного исхода. Лечение тяжелых форм заболевания должно проводиться в ОРИТ. В случае волнообразного течения заболевания и отсутствия эффекта от традиционно проводимой терапии в первую неделю пребывания в ОРИТ до получения результатов микробиологического и серологического обследования комплексную терапию следует комбинировать с этиотропными препаратами, действующими на внутриклеточном уровне.
   Проведенный анализ 9 случаев смертельных исходов респираторных заболеваний показал, что к хламидийной инфекции, особенно у детей первых двух лет жизни и пубертатного возраста, следует относиться более настороженно. Именно в эти возрастные периоды происходят значительные гормональные сдвиги в организме ребенка и снижение его иммунных резервов. В этих условиях увеличивается риск генерализации хламидийной, вторичной, особенно грамотрицательной, бактериальной инфекции или присоединения острой вирулентной вирусной инфекции (гриппа) с поражением легких, сердца, печени, суставов, почек, вплоть до летального исхода. Всегда вовлекаются в патологический процесс все группы лимфатичестких узлов и сосуды. В одних случаях заболевание ограничилось развитием двусторонней пневмонии, в других – поражением многих внутренних органов и значительными нарушениями их функции. Для генерализации хламидиоза, как правило, необходимы триггеры – пусковые факторы, в качестве которых выступают вирулентные вирусы гриппа либо другие инфекционные агенты. К факторам риска неблагоприятного прогноза хламидиоза было отнесено: внутриутробное инфицирование плода; наличие хламидиоза у родителей; период новорожденности, ранний детский и пубертатный возраст; тяжелая “фоновая” патология, стигмы дисэмбриогенеза; отсутствие своевременной диагностики заболевания и этиотропной терапии. Полиорганные поражения в случаях с летальным исходом хламидиоза свидетельствовали о системном характере заболевания. Данный вывод был также подтвержден результатами анализа внелегочных проявлений во этой группе обследованных больных.
   Внелегочные проявления при респираторном хламидиозе характеризовались развитием лимфаденопатии (25%), реактивного артрита (31,2%), вегетососудистой дистониии (27%), пиелонефрита (13,2%) и дискинезии желчевыводящих путей (23%). Частота этих проявлений увеличивалась с возрастом детей и длительностью заболевания. Наличие многочисленных внелегочных проявлений свидетельствовало о системном характере респираторного хламидиоза и делало условным применение термина “респираторный”, необходимого для обозначения пути первичного инфицирования. Путь инфицирования на начальных стадиях заболевания определял его специфику, связанную с исходной локализацией воспаления в респираторном тракте. В дальнейшем, при распространении возбудителей по всему организму, происходило постепенное поражение отдаленных органов-мишеней, и респираторный хламидиоз приобретал свойства системного заболевания, требовавшего соответствующей коррекции проводившегося лечения. Хроническое инфицирование хламидиями приводит не только к прямому повреждающему действию на ткани, но и запуску аутоиммунных процессов, определяющих основное “коварство” заболевания. Наиболее частым маркером распространения хламидийной инфекции в организме являются Ла и РеА. Выявление органных, особенно необратимых, морфологических изменений свидетельствует о “запущенности” заболевания. В этой связи является крайне необходимым проведение своевременной диагностики хламидиоза с помощью серологических и других специальных методов исследования.
   Микробиологическая диагностика приобретает особо важное значение при смешанном варианте течения хламидийной инфекции. Считается, что смешанные инфекции при наслоении друг на друга, как правило, отягощают течение заболевания, провоцируют развитие его тяжелых форм и нередко приводят к летальным исходам. Вместе с тем допускается, что взаимодействие возбудителей может быть антагонистическим или конкурентным. Последнее предположение может быть справедливым в отношении взаимодействия хламидий с внеклеточными бактериальными возбудителями, о чем свидетельствовала выявленная более высокая частота инфицирования хламидиями у детей, которые ранее неоднократно принимали антибиотики пенициллинового ряда или цефалоспорины. Возможно, что развитие хламидиоза у этих детей явилось результатом развившегося своеобразного респираторного “дисбактериоза” в результате угнетения кокковой флоры. Эта проблема заслуживает углубленного изучения.
   В нашем исследовании одним из основных ассоциантов хламидий были микоплазмы. Микоплазменная инфекция, так же как и хламидийная, может поражать различные участки дыхательного тракта и проявляться такими же формами заболевания. Эти возбудители при длительном совместном персистировании приводят к развитию рецидивирующих, хронических и более тяжелых форм респираторных заболеваний, с выраженными функциональными расстройствами. Тяжесть течения заболевания при микст-инфицировании скорее всего связана с наличием микоплазмы, которая, воздействуя на эндотелий, обладает повреждающим свойством, агглютинацией эритроцитов и нарушением микроциркуляции. Сложность взаимодействия хламидий с микоплазмами проявлялась многообразием клинических и серологических вариантов течения заболевания. Хронически протекающая хламидийная инфекция практически у всех обследованных детей была “фоном” для присоединения микоплазм, что расценивалось как суперинфицирование. Наиболее часто происходило инфицирование одновременно двумя видами микоплазм (коинфекция), которое способствовало развитию острой формы заболевания, о чем свидетельствовали высокие титры только IgM АТ. Отсутствие нарастания впоследствии IgG АТ свидетельствовало об отсутствии формирования полноценного иммунитета к микоплазмам. Возможно, что не последнюю роль в этом процессе играет “иммунодефицит”, индуцированный хламидийной инфекцией.   
Лечение внутриклеточных инфекций
   
Традиционными для лечения внутриклеточных инфекций у детей принято считать макролиды и линкозамиды. Многие антибактериальные препараты по причине развития побочных осложнений (тетрациклин, хинолоны) либо недостаточной эффективности (эритромицин, сульфаниламиды) в настоящее время не применяются.
   Нами были выделены наиболее эффективные (84,6–95,5%) для лечения антибактериальные препараты и определена оптимальная продолжительность лечения: кларитромицин, джозамицин, рокситромицин, азитромицин, мидекамицин, клиндамицин.
   Кларитромицин (Клеримед, Медокеми Лтд) – внутрь 7,5–15 мг/кг/сут в 2 приема;
   Джозамицин – внутрь 30–50 мг/кг/сут в 3 приема.
   Рокситромицин – внутрь 5–8 мг/кг/сут в 2 приема.
   Азитромицин – внутрь 10 мг/кг/сут в 1 прием.
   Мидекамицин – внутрь 30–50 мг/кг/сут в 2–3 приема.
   Клиндамицин – внутрь 10–25 мг/кг/сут в 3 приема или внутривенно, внутримышечно 20–40 мг/кг/сут (не более 3 г/сут).
   Антибиотики следует назначать в зависимости от остроты и тяжести инфицирования от 5 до 10 дней. При наличии инфицированных родителей или сибсов, риск развития обострений заболевания через 1–3 мес после выписки из стационара значительно увеличивается. Последнее обстоятельство делает необходимым в случае выявления инфекции у ребенка обязательное обследование и лечение родителей. Лечение респираторных заболеваний без учета этиологии приводит лишь к кратковременному эффекту, увеличивает риск развития осложнений и способствует формированию рецидивирующего и хронического течения болезни.
   Вопрос о продолжительности антибактериальной терапии респираторного хламидиоза имеет принципиальное значение в связи с появившимися данными о терапевтической эффективности коротких курсов макролидов (5–10 мг/кг азитромицина в течение 1–3 дней) для лечения острых и осложненных форм инфекционных заболеваний. Такой подход может быть оправданным только у очень ограниченной группы детей с первичным инфицированием хламидиями с локальной воспалительной реакцией в респираторном тракте. Данную ситуацию нужно обязательно подтвердить с помощью соответствующих серологических исследований, которые на практике, как правило, не делаются. Наш опыт лечения свидетельствует о том, что в большинстве случаев мы сталкиваемся с обострением хронической инфекции или реинфицированием на фоне постоянного контакта больного с возбудителем. В этих ситуациях целесообразно применение более длительных, т.е. 10-дневных, курсов лечения с последующим проведением иммунокорригирующей терапии.
   Проведенное нами исследование подтвердило положение о том, что внутриклеточная инфекция развивается на фоне дисфункции иммунной системы с достаточно стойким снижением активности клеточного иммунитета. Причинно-следственные взаимоотношения этих процессов достаточно сложны и, несомненно, требуют своего дальнейшего углубленного изучения. Вместе с тем сохранение депрессии иммунологической защиты после этиотропной терапии как при острой, так и при хронической хламидийной инфекции, обосновало необходимость ее коррекции с помощью дополнительного применения иммуномодулирующих препаратов. Наиболее выраженный терапевтический эффект был выявлен у Т-активина. Положительные результаты лечения были отмечены при назначении виферона и циклоферона. В группах детей, которым проводили комбинированную терапию, отмечено в 2–2,5 раза меньше частоты рецидивов заболевания. Несомненно, иммунокорригирующая терапия должна быть одним из основных компонентов лечения внутриклеточных инфекций. Представляется, что в ближайшие годы перечень препаратов для этих целей значительно расширится.
   Важное значение при лечении хламидийной и микоплазменной инфекций имеет коррекция функциональных нарушений со стороны бронхолегочной и сердечно-сосудистой систем. Очень часто хронизация инфекции приводит к развитию бронхообструктивного синдрома, нередко на начальных стадиях болезни протекающего бессимптомно, а впоследствии переходящего в бронхиальную астму. По этой причине, как только становится методически возможным (как правило, это дети старше 4 лет), показано исследование ФВД. В случаях выявления признаков бронхообструкции необходимо восстановление дренажной функции бронхов с помощью b-агонистов и снижение их гиперреактивности с помощью ингаляционных кортикостероидов. В свою очередь у больных бронхиальной астмой детей, особенно смешанного инфекционно-аллергического генеза, показано проведение целенаправленного поиска “атипичной”, в частности хламидийной, инфекции и в случае ее обнаружения – проведение этиотропной антибактериальной терапии.
   Функциональные сердечно-сосудистые нарушения являются патогномоничными для данных инфекций. Они значительно уменьшаются после успешно проведенной этиотропной терапии, однако полностью не нормализуются. Важную роль в их коррекции играют методы физической реабилитации и восстановительного лечения в процессе диспансерного наблюдения. Как уже отмечалось ранее, специальную антигипертензивную или антиаритмическую терапию целесообразно применять лишь ситуационно, при стойких нарушениях, не поддающихся этиотропному и немедикаментозному лечению. Решение вопроса о целесообразности длительного применения кардиоваскулярной медикаментозной терапии следует перенести на более старший возраст, когда закончится возрастная морфофункциональная перестройка организма.
   Проведенное катамнестическое наблюдение за большой группой больных показало, что у многих детей основной причиной формирования хронического течения явились неадекватный контроль и недостаточно эффективное лечение заболевания на его ранних этапах, в том числе лечение инфицированных родителей, сибсов и окружающих лиц в замкнутых коллективах. В связи с этим важное значение приобретает своевременное проведение антибактериальной, иммунокорригирующей и функционально-восстановительной терапии.   
Литература
1. Делекторский В.В., Яшкова Г.Н. Современное представление о роли хламидий в патологии урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение). М., 1994.
2. Мартынова В.Р., Машкиллейсон А.Л., Гомберг М.А. и др. Урогенитальные хламидийные инфекции. Диагностика и лечение. Руководство для врачей. М., 1998.
3. Охлопкова К.А., Суслова О.В., Ахминина Н.И. и др. Хламидийная этиология заболеваний нижних отделов дыхательных путей у детей раннего возраста. Педиатрия. 2001; 1: 40–3.
4. Покровский В.И., Прозоровский С.В., Малеев В.В. и др. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний. М., 1995.
5. Чучалин А.Г. Пневмония: актуальная проблема современной медицины. (Бюллетень для врачей.) Materia medica. 1995; 4 (8): 5–10.
6. Coock PJ, Honeybourne D. Clinincal aspects of Chlamidia pneumoniae infection. Presse Med 1995; 24 (5): 278.
7. Foy HM, Cooney MK, Maletzky AS et al. Incidence and etiology of pneumonia, croup and bronchiolitis in preschool children belonging to a prepaid medical care group over a four-year period. Am J Epidemiol 1973; 97 (2): 80–92.
8. Gerbase AC, Rowley SI, Mertens TE. Global epidemiology of sexually transmitted diseases. J Lancet 1998; 351: 2–4.
9. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2002.
10. Хламидийная инфекция на пороге третьего тысячелетия. Вопр. совр. педиатрии. 2004; 3: 36–42.
11. Афанасьева А.А., Коробко Л.М., Каск Л.Н. и др. Летальные исходы у детей с воспалительными заболеваниями респираторного тракта, инфицированных хламидиями. Детск. инфекции. 2003; 3: 18–22.
12. Шаткин А.А. Исторические и эпидемиологические аспекты хламидийных инфекций в СССР. Актуальные микробиологические и клинические проблемы хламидийных инфекций: Тез. сообщений. М., 1990; с. 5–8.
13. Эйдельштейн И.А. Фундаментальные изменения в классификации хламидий и родственных им микроорганизмов порядка Chlamydiales. Клин. микробиол. и антимикр. химиотер. 1999; 1 (1): 5–11.
14. Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология. М., 1995.
15. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Урогенитальный микоплазмоз. Рус. мед. журн. 1998; 6 (5): 295–300.
16. Раковская И.В. Микоплазмы и микоплазмозы человека. Руководство для врачей. М., 1999.



В начало
/media/pediatr/05_01/10.shtml :: Sunday, 31-Jul-2005 22:02:41 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster