Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 ПЕДИАТРИЯ

Фармакология и клиническое применение азитромицина у детей


С.В. Лукьянов

ФГУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва

Азитромицин – полусинтетический антибиотик из группы макролидов II поколения, первый представитель подгруппы азалидов, синтезирован в 1983 г. в результате химических трансформаций эритромицина путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10-м атомами углерода. Таким образом, 15-членный азалид азитромицин по структуре молекулы существенно отличается от других макролидов (14- или 16-членные).
   Механизм действия азитромицина, как и других макролидов, состоит в связывании с каталитическим пептидил-трансферазным центром 50s-субъединицы рибосом. Это приводит к нарушению процессов транслокации и транспептидации, преждевременному отщеплению растущей тРНК-полипептидной цепочки и в результате к подавлению синтеза белка в рибосомах микробных клеток. Хотя характер действия большинства макролидов бактериостатический, макролиды II поколения, создающие высокие концентрации в тканях, могут оказывать бактерицидное действие (в низких концентрациях эффект бактериостатический). Азитромицин проявляет бактерицидную активность в отношении H. Influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, Campylobacter spp., H. pylori, B. pertussis, C. diphtheriae [1–5].
   Азитромицин имеет широкий спектр антимикробного действия (табл. 1, 2) [1–3, 5, 12]. Он активен в отношении грамположительных микроорганизмов, а именно стрептококка, пневмококка, трепонем, клостридий, листерий, коринебактерий дифтерии и эритразмы, бациллы сибирской язвы. Действует также против пенициллиназообразующего стафилококка (кроме метициллин-резистентного), частично энтерококка. Эффективен против грамотрицательных кокков (менингококк, гонококк, моракселла), некоторых грамотрицательных бактерий – гемофильной палочки, бордетеллы, хеликобактера, боррелий и внутриклеточных (атипичные) микроорганизмов, таких как легионеллы, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, гарднереллы, коксиеллы, риккетсии. Уникальной особенностью азитромицина является его способность в отличие от других макролидов действовать in vitro на отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae, таких как кишечная палочка, шигеллы, вибрионы и в меньшей степени сальмонеллы. Умеренно чувствительны к азитромицину анаэробы: клостридии, бактероиды (кроме B. fragilis), актиномицеты, пропионибактерии, анаэробные кокки. К нему чувствительны также атипичные микобактерии (М. avium, M. leprae).
   По действию против грамположительных микроорганизмов азитромицин и другие макролиды II поколения в 2–4 раза уступают эритромицину. Однако азитромицин стоит на первом месте среди макролидов по активности в отношении H. Influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, B. melitensis, R. rickettsii, включая их b-лактомазопродуцирующие штаммы. По действию на H. Influenzae он уступает аминопенициллинам и цефалоспоринам, но превосходит эритромицин в 2–8 раз. При концентрации 1 мкг/мл азитромицин подавляет рост 100%, эритромицин – 16%, а рокситромицин – 5% штаммов H. Influenzae. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК), приводящая к гибели 99,9% штаммов, в отношении этого микроорганизма для азитромицина составляет 4 мкг/мл, для эритромицина – 16 мкг/мл, а для рокситромицина – 64 мкг/мл. Азитромицин превосходит эритромицин также по действию в отношении H. ducreyi, Campylobacter spp., E. corrodens, P. multocida. Активность азитромицина и эритромицина в отношении B. pertussis практически одинаковая. Азитромицин in vitro незначительно активнее эритромицина в отношении хламидий, микоплазм и уреаплазм, несколько более активен он в отношении легионелл. Однако in vivo эффективность азитромицина в отношении этих внутриклеточных патогенов во много раз больше из-за его чрезвычайно высокой способности проникать в клетки. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) азитромицина в отношении C. trachomatis составляет 0,125 мкг/мл, МБК – 2–8 мкг/мл, в отношении C. pneumoniae МБК варьирует от 0,06 до 0,125 мкг/мл. Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против Bartonella spp., вызывающей болезнь "кошачьей царапины" и бациллярный ангиоматоз, а также против C. burnetii, вызывающей атипичную пневмонию, но несколько уступает кларитромицину и рокситромицину по активности в отношении H. pylori. По действию на микоплазмы азитромицин превосходит доксициклин. МБК азитромицина в отношении боррелий составляет 0,04 мкг/мл, что значительно ниже, чем у эритромицина и тем более тетрациклина. В отличие от эритромицина азитромицин активен против T. gondii, локализующейся в макрофагах.
   Для азитромицина и других макролидов характерен постантибиотический эффект, т.е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды [1, 3, 5]. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя, ведущими к блокированию транслокации. Азитромицин (в меньшей степени эритромицин и кларитромицин) обладает и суб-МПК-постантибиотическим эффектом – влиянием на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика. Под влиянием концентраций этих препаратов даже ниже МПК микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся более чувствительными к факторам иммунной защиты. Азитромицин проявляет постантибиотический и суб-МПК-постантибиотический эффект в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, H. Influenzae, L. pneumophila, по продолжительности которого превосходит кларитромицин.
   Азитромицин и другие макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием [1, 3]. Они повышают активность Т-киллеров, накапливаются в нейтрофилах и макрофагах, усиливают их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. В частности, установлено усиление киллинга хламидий под действием азитромицина. Кроме того, макролиды влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкин-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкин-1, TNFA) и лимфоцитами (интерлейкин-2), снижают образование медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов.
   Как известно, резистентность микроорганизмов к макролидам [1, 3] может быть опосредована следующими механизмами: 1) модификация мишени действия – рибосомальной 50s-субъединицы; 2) эффлюкс (выброс) антибиотика из микробной клетки; 3) инактивация посредством расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий. Химическая структура полусинтетических макролидов (азитромицин) предохраняет их от разрушения ферментами.
   Азитромицин и остальные макролиды неэффективны в отношении микроорганизмов, природно устойчивых к эритромицину. Приобретенная устойчивость к этим антибиотикам вырабатывается быстро, но после прекращения контакта с макролидом со временем чувствительность к нему восстанавливается. Устойчивость микроорганизмов к макролидам внутригрупповая перекрестная. Перекрестная устойчивость с макролидами наблюдается также у линкозамидов. Штаммы пневмококка, устойчивые к пенициллину, менее чувствительны к макролидам, включая азитромицин. Резистентность грамположительных кокков к азитромицину в России значительно ниже, чем в странах Западной Европы и США. По данным российского многоцентрового исследования ПеГаС-1 (2000 г.), частота резистентности пневмококка в нашей стране к азитромицину составляет 5% (к эритромицину – 6%). Резистентность стрептококка к кларитромицину колеблется от 2 до 13%. Резистентность b-гемолитического стрептококка группы А к макролидам составляет от 2 до 20,5%. Метициллин-резистентные штаммы стафилококка устойчивы ко всем макролидам. Не выявлено развития устойчивости к макролидам у H. Influenzae, M. catarrhalis и атипичных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы). Длительное персистирование азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не подавляют рост микроорганизмов, но вызывают мутации, способствует развитию устойчивости.   

Фармакокинетика [1–6]
   
Азитромицин характеризуется более высокой кислотоустойчивостью (в 300 раз большей, чем у эритромицина), чем другие макролиды, которые разрушаются под действием соляной кислоты желудка. Однако в кислой среде повышается его ионизация и снижается активность. Абсорбция азитромицина повышается в слабощелочной среде: оптимальным значением рН для всасывания азитромицина и других макролидов является 7,5. Препараты хорошо растворяются в липидах, применяются в основном перорально и хорошо абсорбируются из кишечника. Пища замедляет и на 50% уменьшает всасывание азитромицина, поэтому его рекомендуется принимать за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Все макролиды частично подвергаются биотрансформации первого прохождения. Биодоступность азитромицина 37%, у других препаратов этой группы она колеблется от 10 до 68%. Максимальная концентрация азитромицина в плазме крови после приема внутрь составляет 0,3–0,62 мкг/мл и достигается через 2,5–2,9 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника. После внутривенной капельной инфузии в течение 1 ч концентрация антибиотика достигает 3,6 мкг/мл, снижаясь через 24 ч до 0,2 мкг/мл. Степень связывания азитромицина с белками плазмы варьирует от 7% (при концентрации 1 мкг/мл) до 50% (при концентрации 0,05–0,1 мкг/мл).
   Объем распределения азитромицина 31,1 л/кг. Благодаря хорошей растворимости в липидах азитромицин легко проникает в ткани и биологические жидкости. По способности проникать через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит b-лактамы и аминогликозиды. Среди макролидов азитромицин создает самую высокую тканевую концентрацию (в 10–100 раз превышающую сывороточную), поэтому уровень его в плазме крови низкий. В наиболее высоких концентрациях азитромицин обнаруживается в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, альвеолярной жидкости, лимфатических узлах, печени, почках, в меньших (однако более чем в 10 раз превышающих сывороточные) – в мышечной и жировой тканях (табл. 3). У детей от 2 до 8 лет при 3-дневном приеме суспензии азитромицина в дозе 10 мг/кг в сутки его концентрации в миндалинах и аденоидах быстро нарастают и длительно удерживаются, через 4 дня после завершения курса они более чем в 900 раз превышают сывороточные. В интервале от 2 до 24 ч после приема препарата его концентрация в миндалинах в 30 раз превышает МПК для S. pyogenes, являющегося основным возбудителем тонзиллита. Через 24–96 ч после приема азитромицина его концентрация в слизистой оболочке бронхов в 200 раз, а в бронхиальном секрете – в 80 раз превышает сывороточную. Максимальная концентрация азитромицина в слизистой оболочке гайморовой пазухи достигается через 2 ч и в 8 раз превышает уровень в сыворотке крови. Для сравнения: максимальная концентрация эритромицина там же в 3 раза ниже, чем в сыворотке. Концентрация азитромицина в среднем ухе в 1,5–3 раза выше, чем в плазме. У детей со средними отитами при 5-дневном приеме азитромицина высокие концентрации отмечаются в экссудате среднего уха: через 24–18 ч от начала терапии они достигают 8–9 мг/кг. Высокие уровни азитромицина зарегистрированы также в слизистых оболочках этмоидального синуса, барабанной полости, ткани подчелюстной слюнной железы. Концентрация азитромицина в слизистой оболочке желудка в 77,9–112,7 раза превышает сывороточную и в течение 3–7 дней после приема последней дозы удерживается на уровне МПК90 для H. pylori. Через гематоэнцефалический барьер азитромицин практически не проникает. В тканях глаза концентрация азитромицина в 20 раз выше, чем в сыворотке крови, однако в мозговой – лишь в 1,5 раза. При применении у беременных в дозе 500 мг концентрации азитромицина в сыворотке пуповинной крови и амниотической жидкости близки к уровню в сыворотке крови матери (0,028 мкг/мл). Наиболее высокая концентрация наблюдалась в плаценте (2 мкг/кг). Препарат проходит через плаценту и накапливается в тканях плода, особенно в печени. Экскретируется с материнским молоком.
   В отличие от большинства других антибиотиков макролиды (в наибольшей степени азитромицин) хорошо проникают внутрь клеток и создают длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации. У эритромицина они в 17 раз, у кларитромицина – в 16–24 раза, а у азитромицина – в 1200 раз превышают концентрацию в сыворотке крови и экстрацеллюлярной жидкости. Вследствие значительного накопления в клетках концентрация азитромицина в интерстициальной жидкости, которая находится в динамическом равновесии с сывороточной, низкая. Азитромицин накапливается в особенно больших количествах в фосфолипидном слое мембран лизосом альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов (табл. 4). Фагоциты, нагруженные азитромицином, при миграции транспортируют его в инфекционно-воспалительный очаг, создавая в нем концентрацию на 24–36% выше, чем в здоровых тканях. Она коррелирует с выраженностью воспалительного отека. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15–20 мин, азитромицина – до 24 ч, но максимальная его концентрация в клетках сохраняется около 48 ч.
   У азитромицина среди макролидов самый длинный Т1/2 – 35–50 ч (в интервале от 8 до 24 ч после приема – 14–20 ч, от 24 до 72 ч – 41 ч), при многократном приеме – до 48–96 ч, что позволяет назначать антибиотик только 1 раз в сутки. Период полувыведения из тканей значительно больше. Терапевтическая концентрация азитромицина в тканях сохраняется до 5–7 дней после отмены (эритромицина – в течение 1–3 дней). Как известно, макролиды имеют в основном внепочечный путь элиминации. Подвергаются биотрансформации (деметилированию) в печени при участии цитохрома Р-450 (преимущественно его изофермента CYP3A4) и выводятся с желчью в высоких концентрациях в виде активных (кларитромицин, мидекамицин) или неактивных метаболитов (азитромицин и др.) и в неизмененном виде. В наибольшей степени с печеночными ферментами взаимодействуют эритромицин и олеандомицин, меньшим сродством обладают джосамицин, спирамицин, мидекамицин и кларитромицин, практически не взаимодействуют азитромицин, диритромицин и спирамицин. Азитромицин метаболизируется в небольшой степени. В желчи определяется около 10 метаболитов, не обладающих микробиологической активностью. 50% препарата выделяется с желчью в неизмененном виде. Концентрация азитромицина в печени в 20, а в желчи – в 100 раз превышает сывороточную. Часть активного препарата участвует в энтерогепатической циркуляции. С мочой в течение недели выводится 6% дозы азитромицина, принятой внутрь, и в течение 5 дней 11–14% дозы, введенной внутривенно.
   При почечной недостаточности коррекции режима дозирования азитромицина и других макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, не требуется.
   При циррозе печени Т1/2 азитромицина не изменяется, в то время как Т1/2 эритромицина, спирамицина, джосамицина и особенно рокситромицина может значительно возрастать.
   Показаниями к применению азитромицина, как и других макролидов, являются инфекции ЛОР-органов и верхних дыхательных путей (фарингиты, тонзиллиты, синуситы, отиты, ларингиты), инфекции нижних дыхательных путей (острые бронхиты, обострения хронического бронхита, внебольничные пневмонии, в том числе атипичные, плевриты), холециститы и холангиты, хеликобактерная инфекция у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, урогенитальные инфекции (уретриты, простатиты, воспалительные заболевания органов малого таза у женщин), вызванные хламидиями, микоплазмами или уреаплазмами, инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, паронихия, рожа, эритразма), реактивный артрит и ювенильный хронический артрит, ассоциированные с хламидийной инфекцией, некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство) и венерические заболевания (при непереносимости b-лактамных антибиотиков) – сифилис, гонорея, бленорея (специфический конъюнктивит у новорожденных), мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз. Кроме того, азитромицин, кларитромицин и рокситромицин назначают при туберкулезе и лепре, вызванных атипичными микобактериями.   

Побочные эффекты
   
Азитромицин, как и вообще макролиды, относится к наиболее безопасным антибиотикам. Общая частота развития побочных эффектов азитромицина у детей составляет около 9% (при использовании эритромицина – 30–40%). Частота побочных эффектов, требующих отмены препарата, составляет 0,8%. В клиническом исследовании переносимости азитромицина, проведенном двойным слепым методом у 2598 детей, побочные эффекты наблюдались у 8,4% больных. Они встречались достоверно чаще у детей, получавших препараты сравнения (12,9%) – ко-амоксиклав, ампициллин, феноксиметилпенициллин, цефалексин, цефаклор, доксициклин, диклоксациллин, флуклоксациллин, джосамицин и эритромицин [7].
   Со стороны пищеварительной системы нежелательные явления при применении азитромицина встречаются в 6–9% случаев, кларитромицина – в 12%, эритромицина – в 20–32%. У 5% детей при лечении азитромицином отмечались легкие или умеренные абдоминальные боли, тошнота, рвота или диарея (при приеме эритромицина и других 14-членных препаратов I поколения, являющихся стимуляторами мотилиновых рецепторов, она встречается значительно чаще).
   Нежелательные эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем нетяжелые и встречаются в менее чем 1% случаев.
   В отличие от терапии b-лактамными антибиотиками дисбактериоз и связанные с ним осложнения при лечении азитромицином нехарактерны, поскольку он, как и остальные макролиды, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника.
   Аллергические реакции на азитромицин встречаются редко – менее чем в 1% случаев, в то время как на пенициллины они развиваются в 10%, а на цефалоспорины – в 4% случаев. Описаны аллергические реакции, развившиеся в течение 3–4 нед после отмены азитромицина. Отмечается перекрестная аллергия с другими макролидами. Перекрестная аллергия с пенициллинами и цефалоспоринами отсутствует.
   При внутривенном введении азитромицин переносится лучше, чем эритромицин (реже тошнота, рвота) и кларитромицин (меньше боль в месте инъекции).
   Азитромицин противопоказан при повышенной чувствительности к макролидам, печеночной недостаточности, в I триместре беременности (за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода) и в период кормления грудью.   

Взаимодействие
   
При сочетании азитромицина или других макролидов с линкозамидами или амфениколами, механизм действия которых также состоит в связывании 50s-субъединицы рибосом, наблюдается антагонизм действия. Синергизм действия отмечается при комбинировании макролидов с тетрациклинами или сульфаниламидами.
   Антациды уменьшают всасывание всех макролидов (до 50%), особенно азитромицина. Этанол замедляет и снижает абсорбцию азитромицина. Все макролиды, включая азитромицин, повышают биодоступность дигоксина и дигитоксина.
   В связи с тем что азитромицин не является ингибитором цитохрома Р-450, он не взаимодействует с теофиллином, снотворными и противосудорожными средствами (карбамазепином), транквилизаторами (мидазоламом), непрямыми антикоагулянтами (варфарином), антигистаминными препаратами (терфенадином) [5]. Это достоверно подтверждено в специально проведенных контролируемых исследованиях. Наряду с этим имеется сообщение о значительном повышении сывороточного уровня циклоспорина через 2 дня от начала приема азитромицина. Под влиянием азитромицина возможно усиление вазоконстрикторного действия алкалоидов спорыньи.   

Клиническая эффективность
   
В сравнительных исследованиях макролидов продемонстрирована сходная клиническая и бактериологическая эффективность азитромицина, кларитромицина, мидекамицина ацетата и эритромицина при остром стрептококковом тонзиллофарингите; азитромицина и кларитромицина при остром среднем отите у детей; азитромицина, кларитромицина, диритромицина, мидекамицина, мидекамицина ацетата, рокситромицина, джосамицина, эритромицина у взрослых и детей при инфекциях нижних дыхательных путей, включая острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничную пневмонию, в том числе микоплазменную. Однако диспепсические явления, вызываемые эритромицином, часто требовали замены препарата [3].
   Подавляющее большинство клинических исследований азитромицина было посвящено изучению его эффективности при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей.
   С 1991 по 2001 г. эффективность азитромицина при инфекциях верхних дыхательных путей (табл. 5) изучалась в 29 исследованиях в целом у 7240 больных, в том числе 4263 детей [8]. В 5 исследованиях (n=1687) изучалась эффективность 3-дневного курса терапии азитромицином, а в качестве препаратов сравнения применяли рокситромицин, кларитромицин, ко-амоксиклав или цефаклор в течение 7–14 дней. В 3 исследованиях азитромицин по клинической и бактериологической эффективности был сопоставим с препаратами сравнения, а в 1 превосходил их. В 1 исследовании были оценены результаты 3- и 5-дневного курса лечения азитромицином, которые оказались одинаковыми.
   Результаты многих контролируемых исследований азитромицина при острых средних отитах у детей свидетельствуют, что по клинической эффективности он сравним с амоксициллином, ко-амоксиклавом, цефаклором и кларитромицином [8]. В 9 исследованиях изучалась эффективность 3- и 5-дневных курсов терапии азитромицином (в 6 и 3 исследованиях соответственно) у 2735 детей с острым средним отитом. Пациенты групп сравнения в 7 исследованиях получали ко-амоксиклав в течение 10 дней, в 1 – кларитромицин и в 1 – цефаклор. В 8 исследованиях клинические и бактериологические результаты лечения азитромицином и препаратами сравнения были в целом сопоставимы, хотя авторы 2 исследований отметили, что азитромицин давал более быстрый эффект. Лишь в 1 исследовании азитромицин по клинической эффективности уступал ко-амоксиклаву. В 5 исследованиях частота побочных эффектов при применении азитромицина была достоверно ниже, чем при лечении ко-амоксиклавом. По результатам обзора 4 исследований (3 сравнительных и 1 несравнительного) у детей с острым средним отитом, общая эффективность (клиническая и бактериологическая) азитромицина варьировала в пределах 60,5–87,5% [9]. Однако в других исследованиях по степени эрадикации патогена из экссудата среднего уха азитромицин уступал амоксициллину – 46 и 75% соответственно. Если возбудителем являлась H. influепzае, бактериологическая эрадикация при применении азитромицина составляла всего 39%, в то время как при назначении амоксициллина – 73%. Случаи недостаточной бактериологической эффективности азитромицина связывают с его преимущественно внутриклеточным накоплением и сравнительно низкими экстрацеллюлярными концентрациями, которые не обеспечивают подавление возбудителя в воспалительном экссудате [12].
   В 8 исследованиях, включавших в общей сложности 1757 пациентов, азитромицин в течение 3 дней применяли для лечения стрептококкового тонзиллофарингита [9]. Клиническая эффективность азитромицина при этом заболевании у детей составила 97–99%, бактериологическая – 91–98%. Пациенты групп сравнения в 4 исследованиях получали стандартный 10-дневный курс лечения феноксиметилпенициллином, в 2 – макролиды (эритромицин или кларитромицин) и в 2 – цефалоспорины (цефтибутен или цефаклор). Во всех исследованиях клинические результаты лечения были сходными, однако в 1 исследовании частота эрадикации b-гемолитического стрептококка группы А у больных, получавших азитромицин, была достоверно ниже, чем в группе феноксиметилпенициллина (55 и 80% соответственно через 17–57 дней, p<0,001). Тем не менее в 3 других исследованиях бактериологическая эффективность азитромицина и феноксиметилпенициллина была одинаково высокой. Например, в наиболее крупном сравнительном исследовании у 489 детей эрадикация стрептококка отмечена у 98 и 92% больных, получавших азитромицин и феноксиметилпенициллин соответственно.

Таблица 1. Сравнительная антимикробная активность некоторых макролидов [2]

Микроорганизмы

Азитромицин

Рокситромицин

Кларитромицин

Эритромицин

Джосамицин

Спирамицин

МПК, мкг/мл

Staphylococcus aureus

0,06–0,5

0,06–0,25

0,03–0,25

0,06–0,25

0,5–1

1–4

Streptococcus pneumoniae

0,03–0,12

0,03–0,6

0,01–0,03

0,01–0,06

0,06–0,25

0,06–0,12

Streptococcus agalactiae

0,06–0,12

0,03–0,1

0,01–0,03

0,01–0,06

0,12–1

0,12–0,5

Streptococcus pyogenes

0,03–0,12

0,03–0,1

0,01–0,03

0,01–0,03

0,06–0,25

0,06–0,25

Haemophilus Influenzae

0,25–1

1–8

1–8

0,5–4

4–32

4–32

Bortedella pertussis

0,008–0,03

0,008–0,03

0,008–0,03

0,008–0,03

0,06–0,5

Нет данных

Moraxella catarrhalis

0,03–0,06

0,12–1

0,03–0,25

0,03–0,25

1

1

Neisseria spp.

0,03–0,06

0,12–1

0,06–0,5

0,06–1

0,25–2

0,25–2

Mycoplasma pneumoniae

0,001–0,01

0,03

0,004–0,125

0,004–0,06

Нет данных

0,05–1

Mycoplasma hominis

2–16

64

0,12

>32

0,5

4–32

Chlamydia pneumoniae

0,06–0,25

0,25

0,004–0,03

0,06–0,25

Нет данных

4

Chlamydia trachomatis

0,125

0,03

0,007

0,06

0,03

0,5

Таблица 2. МПК90 (мкг/мл) азитромицина и эритромицина в отношении энтеробактерий [2]

Микроорганизмы

Азитромицин

Эритромицин

E. coli

4

64

S. Enteritidis

4

128

S. typhi

4

32

S. dysenteriae

2

32

S. sonnei

2

128

S. flexneri

1

16

Y. enterocolitica

128

128

V. cholerae

0,1

4

V. parahaemolyticus

0,25

8

Таблица 3. Концентрация азитромицина в некоторых тканях и жидкостях организма [5]

Ткани и среды

Режим дозирования

Время определения

Концентрация в ткани (среде), мг/кг (мкг/мл)

Отношение тканевой концентрации к сывороточной

Источник литературы

Миндалины, аденоиды

10 мг/кг 3 дня

1-й день*

10,3

227

Vaudaux и

 

2-й день*

7,2

547

соавт., 1996

 

4-й день*

9,3

956

 

5-й день*

1,5

?

 

Слизистая оболочка бронхов

500 мг однократно

12 ч

?

10,8

Wise и соавт.,

 

48 ч

?

195

1994

 

96 ч

?

240

 

Секреторная жидкость дыхательных путей

500 мг однократно

12 ч

?

4,4

Wise и соавт.,

 

48 ч

?

82

1994

 

96 ч

?

80

 

Слизистая оболочка гайморовой пазухи

500 мг 5 дней

1 ч

0,169

8,5

Тихонов,

 

2 ч

2,06

8

1995

 

4 ч

0,9

3,5

 

6 ч

0,58

3,7

 

12 ч

0,345

9,6

 

24 ч

0,046

1,8

 

Экссудат среднего уха

10 мг/кг однократно

12 ч

 

Pukander, 1994

 

24 ч

 

48 ч

 

1-й день: 10 мг/кг

24 ч**

8,61

215

 

2–5-й дни: 5 мг/кг

48 ч**

9,43

314

 

Примечание. * – после последней дозы; ** – после первой дозы.

Таблица 4. Отношение концентраций клетка/внеклеточная жидкость [5]

Макролиды

Нейтрофилы

Альвеолярные макрофаги

Фибробласты

Азитромицин

40->200

200->500

>1000

Эритромицин

2–14

15–40

35

Рокситромицин

14–22

Нет данных

Нет данных

Кларитромицин

12

 

Диритромицин

83

 

Джосамицин

13

 

Таблица 5. Эффективность азитромицина при инфекциях верхних дыхательных путей у детей [5]

Инфекция

Сравниваемые антибиотики

Режим дозирования

Дизайн исследования

Число больных

Клиническая эффективность, %

Бактерио- логическая эффективность, %

Источник литературы

Тонзилло- фарингит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизи- рованное

41

98

95

Hamill, 1993

Феноксиметил- пенициллин

125–250 мг/кг ґ 410 дней

 

44

100

95

 

Тонзилло- фарингит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Двойное слепое

161

99

98

O’Doherty, 1996

Азитромицин

20 мг/кг ґ 1
3 дня

 

165

100

98

 

Феноксиметил- пенициллин

Нет данных

 

163

96

91

 

Тонзилло- фарингит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое
рандомизи- рованное

44

97

91

Weippl, 1993

Эритромицин

30–50 мг/кг/сут
10 дней

 

46

98

98

 

Острый средний отит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизи- рованное

77

98

Нет данных

Mohs и соавт., 1993

Амоксициллин

10 мг/кг ґ 3
10 дней

 

77

95

Нет данных

 

Острый средний отит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизи- рованное

215

93

94

Principi, 1995

Ко-амоксиклав

13,3 мг/кг ґ 3
10 дней

 

198

94

96

 

Острый средний отит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
1 день, 5 мг/кг
ґ 1
4 дня

Открытое рандомизи- рованное

85

88

88

Aronovitz, 1995

Ко-амоксиклав

13,3 мг/кг ґ 3
10 дней

 

84

100

100

 

Острый средний отит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
1 день, 5 мг/кг
ґ 1
4 дня

Двойное слепое

280

87,5

Нет данных

McLynn, 1996

Ко-амоксиклав

13,3 мг/кг ґ 3
10 дней

 

273

87,9

Нет данных

 

Острый средний отит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизи- рованное

114

98

Нет данных

Rodriguez, 1996

Цефаклор

13,3 мг/кг ґ 3
10 дней

 

120

97

Нет данных

 

Острый средний отит

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизи- рованное

57

82

46

Dagan и соавт., 1997

Цефаклор

13,3 мг/кг ґ 3
10 дней

 

68

84

57

 

Амоксициллин

16,5 мг/кг ґ 3
10 дней

 

63

93

75

 

Таблица 6. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей у детей [5]

Инфекция

Сравниваемые антибиотики

Режим дозирования

Дизайн исследования

Число больных

Клиническая эффективность, %

Источник литературы

Внебольничная пневмония

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизированное

78

100

Principi и соавт., 1993

Эритромицин

40–50 мг/кг/сут
10 дней

 

67

99

 

Внебольничная пневмония

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1

Открытое

15

91

Franckart

 

3 дня

рандомизированное

 

и соавт., 1995

Эритромицин

40–50 мг/кг/сут
10 дней

 

17

90

 

Внебольничная пневмония

Азитромицин

Доза не указана, 5 дней

Двойное слепое

Нет данных

90

Harris и соавт., 1996

Ко-амоксиклав

Доза не указана, 10 дней

 

Нет данных

87

 

Эритромицин

Доза не указана, 10 дней

 

Нет данных

87

 

Внебольничная пневмония

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизированное

65

98

Ronchetti и соавт., 1994

Джосамицин

50 мг/кг ґ 3
7 дней

 

45

91

 

Острый гонококковый бронхит, внебольничная пневмония

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизированное

55

100

Hofmann и соавт., 1996

Цефаклор

15–20 мг/кг ґ 2
10 дней

 

55

98

 

Острая инфекция нижних дыхательных путей (недиф- ференцированная)

Азитромицин

10 мг/кг ґ 1
3 дня

Открытое рандомизированное

97

97

Arguedaz и соавт., 1996

Ко-амоксиклав

13,3 мг/кг ґ 3
10 дней

 

100

98

 

   В многоцентровом исследовании, проведенном в 1993 г., клиническая эффективность азитромицина и феноксиметилпенициллина у детей со стрептококковым тонзиллофарингитом была сходной (98 и 100% соответственно), а бактериологическая составила 95% [6]. Кроме того, сообщалось о более быстром исчезновении симптомов тонзиллофарингита в группе азитромицина (3- и 5-дневные курсы) по сравнению с пациентами, получавшими феноксиметилпенициллин в течение 10 дней. Это сопровождалось меньшими затратами. В другом исследовании при равной клинической эффективности азитромицина и феноксиметилпенициллина частота эрадикации S. pyogenes была значительно ниже в группе азитромицина, чем в группе феноксиметилпенициллина: соответственно на 12-й день – 65 и 82% и на 25-й день – 55 и 80%. Еще одно исследование азитромицина и феноксиметилпенициллина у детей с фарингитами показало, что при хорошей переносимости азитромицина его клиническая эффективность была ниже, чем у феноксиметилпенициллина (75% против 91%). Частота бактериологической неэффективности и рецидивов составила 14% (11/78 пациентов) для феноксиметилпенициллина и 46% (35/76) для азитромицина.
   В 5 исследованиях изучалась эффективность 3-дневных курсов терапии азитромицином у 1061 больного острым синуситом [8]. В 3 исследованиях больные группы сравнения получали ко-амоксиклав, в 1 – феноксиметилпенициллин и в 1 – плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании было отмечено преимущество азитромицина перед плацебо в первые 10–12 дней. В остальных исследованиях результаты применения азитромицина и препаратов сравнения были сходными, хотя авторы 2 исследований отметили, что азитромицин давал более быстрый эффект, чем ко-амоксиклав. В одном исследовании он также реже вызывал побочные эффекты.
   У 36 детей от 4 до 14 лет с инфекциями верхних дыхательных путей (10 – с тонзиллофарингитом, 11 – со средним отитом и 15 – с риносинуситом) при 3-дневном курсе лечения азитромицином в 97,3% случаев получены хорошие и удовлетворительные результаты лечения [10].
   В течение 10 лет эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей (табл. 6) изучалась в 29 крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у 5901 больного, в том числе 762 детей [8]. В 12 исследований были включены больные с различными инфекциями, в 9 – больные с обострением хронического бронхита, в 9 – больные с пневмонией. В 22 исследованиях изучалась эффективность 3-дневного курса терапии азитромицином, в 5 – 5-дневного, в 2 – ступенчатой терапии (внутривенно, а затем внутрь) и в 1 – однократного приема. В качестве препаратов сравнения в 8 исследованиях использовали макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), в 13 – пенициллины (ко-амоксиклав, амоксициллин, бензилпенициллин), в 4 – пероральные цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксетил, цефтибутен), в 1 – фторхинолоны (моксифлоксацин). Чаще всего (9 исследований) азитромицин сравнивали с ко-амоксиклавом. Длительность применения препаратов сравнения обычно составляла 10 дней. Эффективность как 3-дневного, так и 5-дневного курсов терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой 10-дневных курсов лечения препаратами сравнения. В 5 исследованиях азитромицин превосходил по эффективности препараты сравнения (ко-амоксиклав, эритромицин, бензилпенициллин и цефтибутен). Переносимость терапии в основных и контрольных группах была в целом сопоставимой, хотя в 4 исследованиях азитромицин вызывал нежелательные эффекты реже, чем ко-амоксиклав или цефуроксим аксетил. Разница была в основном обусловлена более низкой частотой желудочно-кишечных расстройств. Ни в одном исследовании азитромицин по переносимости не уступал препаратам сравнения.
   Эффективность азитромицина при инфекциях нижних отделов дыхательных путей у детей, таких как острый гнойный бронхит и внебольничная пневмония, так же высока, как и у взрослых [5]. Результаты сравнительных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что по клинической эффективности, которая превышает 90%, азитромицин при таких инфекциях не уступает эритромицину, джосамицину, ко-амоксиклаву и цефаклору. В многоцентровом двойном слепом исследовании выявлена высокая эффективность азитромицина при микоплазменных пневмониях у детей.
   При внебольничных пневмониях у детей (39 человек получали азитромицин 10 мг/кг 1 раз в день и 34 – ко-амоксиклав 40 мг/кг в 3 приема) клиническая эффективность составила 100 и 94% соответственно [11].
   В сравнительном исследовании азитромицина (10 мг/кг 1 раз в день) и ко-амоксиклава (40 мг/кг в 3 приема) у 97 и 96 детей с инфекциями нижних отделов дыхательных путей клиническая эффективность составила 97 и 96% соответственно [12]. При этом у детей, получавших азитромицин, выздоровление наступало достоверно быстрее, а частота побочных эффектов терапии была меньше.
   В целом показана равная эффективность короткого курса азитромицина и традиционных курсов лечения внебольничных пневмоний у детей [13].
   Свидетельством высокой эффективности коротких курсов азитромицина (3-дневный курс при назначении внутрь 1 раз в сутки 500 мг взрослым и 10 мг/кг детям) при лечении острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей различной локализации являются результаты проспективного несравнительного изучения препарата в 235 медицинских центрах у 1574 взрослых и 781 ребенка. Излечение или быстрое улучшение наблюдалось более чем в 96% случаев, эрадикация возбудителей – в 85,4% [2].
   Азитромицин, назначаемый в 1-й день в дозе 10 мг/кг, а в последующие 4 дня – по 5 мг/кг, приводил к клиническому излечению и эрадикации B. pertussis при коклюше у детей. В сравнительном контролируемом исследовании установлено, что по бактериологической эффективности азитромицин (10 мг/кг в сутки в течение 5дней) превосходит эритромицин (40–50 мг/кг в сутки в течение 2 нед) – 100 и 89% соответственно [5].
   Большое количество исследований продемонстрировало высокую клиническую эффективность азитромицина при инфекциях, передаваемых половым путем. Клиническая и микробиологическая эффективность лечения однократной дозой азитромицина неосложненного неспецифического (в том числе хламидийного) уретрита составляет 90–100%. Эффективность азитромицина при остром хламидийном уретрите достоверно выше по сравнению с рокситромицином, джосамицином, эритромицином и доксициклином.
   Е.Л.Тимошина (1998 г.) проводила сравнительный анализ результатов лечения хламидийной инфекции у детей от 1 года до 14 лет. Эрадикация возбудителя произошла у 73% детей, получавших эритромицин, и 94% детей, получавших азитромицин [14]. Г.Г. Чистякова и соавт. (1998 г.) показали, что использование у детей при ювенильном ревматоидном артрите, ассоциированном с хламидийной инфекцией, более длительных курсов азитромицина эффективнее в сравнении с более короткими [14].
   У 106 новорожденных различного гестационного возраста (от 32 нед) с внутриутробной инфекцией азитромицин применялся в виде суспензии через зонд в течение 5 дней: в первый день 10 мг/кг, в последующие 5 мг/кг. У 64 детей была выявлена C. trachomatis, у 4 – M. hominis и U. urealyticum. У 31 ребенка по клинической картине также нельзя было исключить хламидийную инфекцию. У 26 детей состояние было тяжелым, у 74 – средней тяжести и только у 6 – удовлетворительным. Уже на 2–3-й день лечения азитромицином у 94,4% детей отмечался клинический эффект. Физикальные изменения в легких исчезали к 3–4-му дню приема препарата. К этому сроку состояние всех детей расценивалось как удовлетворительное [15].
   Эффективность азитромицина при инфекциях кожи и мягких тканей изучалась в 5 рандомизированных контролируемых исследованиях, которые включали 707 больных, в том числе 318 детей [8]. Основными возбудителями были стафилококки и стрептококки. Азитромицин применялся в течение 3 или 5 дней. В качестве препаратов сравнения использовали цефалоспорины (цефалексин или цефаклор) и изоксазоилпенициллины (диклоксациллин или флуклоксациллин), которые назначали в 2–4 приема на 7–10 дней. Во всех исследованиях клиническая эффективность была высокой и составила 83–99% в группах азитромицина и 84–96% в группах сравнения. У большинства больных терапия привела к эрадикации возбудителей (90–98 и 87–98% соответственно). По эффективности и переносимости азитромицин существенно не отличался от препаратов сравнения. В сравнительном контролируемом исследовании у детей выявлено, что по клинической и бактериологической эффективности (около 98%) при флегмонах, абсцессах, фурункулах, пиодермиях, инфицированных ранах, импетиго, вызванных преимущественно стафилококками или стрептококками, азитромицин, применяемый по 10 мг/кг в течение 3 дней, не уступает 10-дневному курсу цефаклора [5].
   Эффективность азитромицина в качестве компонента схем антихеликобактерной терапии изучалась в 13 исследованиях у 1379 больных [8]. В этих исследованиях азитромицин применяли в течение 3–7 дней в комбинации с другим антибактериальным средством (амоксициллином, метронидазолом или тинидазолом) и блокатором протонного насоса. Частота эрадикации H. pylori при применении азитромицина варьировала от 57 до 93%. В 2 исследованиях схема с азитромицином по эффективности уступала схемам сравнения, однако в остальных исследованиях результаты терапии у больных основных и контрольных групп были сопоставимыми. В 7 исследованиях длительность применения азитромицина составляла 3 дня. В 5 из них частота эрадикации H. pylori составляла 80–93%, в 2 – 57–61%.
   В заключение следует отметить, что среди макролидов азитромицин имеет наилучший комплаенс, так как применяется только 1 раз в сутки, в среднем в течение 3 дней. Это имеет большое значение, поскольку чем меньше кратность приема и короче курс лечения, тем большее число больных соблюдают предписанный режим антибиотикотерапии. На комплаенс в педиатрической практике существенное влияние оказывают также органолептические свойства препарата. Вкус суспензий антибиотиков, их консистенция, гомогенность во многом определяют приверженность к лечению. В 2 исследованиях, проведенных по методике двойного слепого контроля, было продемонстрировано, что наибольшее предпочтение детьми отдается суспензиям азитромицина, ампициллина, амоксициллина, цефиксима, цефадроксила и лоракарбефа, наименьшее – кларитромицина, диклоксациллина и цефподоксима [16].
   Таким образом, у детей азитромицин относится к препаратам первого ряда при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, особенно вызванных внутриклеточными возбудителями, инфекциях кожи и мягких тканей, урогенитальных и внутриутробных инфекциях, вызванных хламидиями, микоплазмами или уреаплазмами, ряде контагиозных инфекций.   

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.
2. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед): основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии. Антибиотики и химиотер. 2000; 10: 28–37.
3. Лукьянов С.В. Клиническая фармакология макролидов. Consilium medicum 2004; 6 (10): 769–73.
4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: Боргес, 2002.
5. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике.//website@antibiotic.ru – 2002.
6. Карбон К., Пул М.Д. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных. КМАХ. 2000; 2 (1).
7. Hopkins SJ. Clinical Toleration and Safety of Azithromycin in Adults and Children. Rev Contemp Pharmacother 1994; 5: 383–9.
8. Моисеев С.В., Левшин И.Б. Азитромицин: старые и новые показания. Клин. фармакол. и тер. 2001; 10 (5).
9. McLinn S. Double blind and open label studies of azithromycin in management of acute otitis media in children: a review. Pediatr Inf Dis J 1995; 14 (Suppl.): 62–6.
10. Андрющенко Е.В., Сахарова А.Е., Богданова А.М., Каганов Б.С. Применение трехдневного курса азитромицина в лечении инфекций верхних дыхательных путей у детей. Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1998; 6: 27–30.
11. Tredway G, Goyo R, Suares J et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid (co-amoxiclav) in the treatment of community-asquired in peadiatric patients. Zithromax ICMAS Poster Book. 1996; p. 82–3.
12. Страчунский Л.С., Жаркова Л.П., Квирквелия М.А. и др. Лечение внебольничной пневмонии у детей коротким курсом азитромицина. Педиатрия. 1997; 5: 91–6.
13. Foulds G, Johnson RB. Selection of dose regimens of azithromycin. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl. E): 39–50.
14. Запруднов А.М., Григорьев К.И. Азитромицин в педиатрической практике. Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1999; 1: 44–50.
15. Евсюкова И.И., Миничева Т.В., Савичева А.М., Ковалевская О.В. Опыт использования азитромицина (сумамеда) в терапии внутриутробных инфекций у новорожденных. Азитромицин в лечении заболеваний, передаваемых половым путем. М., 1999; с. 16–20.
16. Карпов О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей. Антибиотики и химиотер. 1999; 8: 37–45.



В начало
/media/pediatr/05_01/18.shtml :: Sunday, 31-Jul-2005 22:02:41 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster