Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 1/2005 ПЕИАТРИЯ

Место муколитической терапии в лечении хронических заболеваний легких у детей


И.К.Волков, О.Ф.Лукина, О.В.Тыло, О.В.Кушелевская

Отделение пульмонологии НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН, Москва

Лекарственные средства, снижающие вязкость мокроты и улучшающие ее реологические свойства, широко используются для лечения детей с респираторными заболеваниями и, как правило, включаются в комплекс лекарственной терапии при острых и хронических заболеваниях органов дыхания. Основным показанием для назначения этих препаратов является наличие сухого мучительного или интенсивного кашля, сопровождаемого вязкой слизистой или гнойной мокротой. Такие симптомы могут наблюдаться при различных формах как аллергических, так и инфекционных заболеваний респираторной системы. Выбор препарата определяется нозологической формой заболевания, но в первую очередь – видом бронхиального секрета, возрастом больного и возможностью проведения массажа грудной клетки для обеспечения эффективной эвакуации мокроты из бронхиального дерева.
   В качестве муколитических средств широко используют препараты растительного происхождения и некоторые химические соединения (см. таблицу).
   Несмотря на значительную популярность перечисленных препаратов, высокая частота аллергических реакций на растительное сырье, недостаточная эффективность, системное действие и проблемы со стандартизацией ограничивают их использование в педиатрии.
   Муколитические препараты синтетического происхождения обладают различными механизмами действия и могут влиять как на отдельные компоненты мокроты, так и на синтез жидкой фазы секрета. Наиболее широко в настоящее время используют лекарственные средства, содержащие амброксол (ambroxol).
   Амброксол гидрохлорид (АГ) разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализуя соотношение слизистого и серозного компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, таким образом, нормализуя реологические параметры мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства [1, 2]. Препарат непосредственно стимулирует движение ресничек эпителия бронхов и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Благодаря увеличению продукции сурфактанта амброксол оказывает противовоспалительное действие, он также обладает антиоксидантными свойствами и повышает местный иммунитет [3, 4]. При ингаляционном введении терапевтический эффект препарата развивается через 30 мин и сохраняется в течение 6–12 ч. Максимальный эффект отмечается на 2–3-и сутки приема препарата [2, 3].
   В данном исследовании представлены результаты оценки эффективности препарата "Лазолван"® (амброксол) производства фирмы "Boehringer Ingelheim Pharma GmbH" у детей с заболеваниями легких.

Материал и методы
   Лазолван использован при лечении 96 больных с хроническими заболеваниями легких в возрасте от 5 до 15 лет (50 мальчиков, 46 девочек). Среди больных, включенных в исследование, были дети с врожденными пороками развития легких (30 человек, в том числе 16 – с гипоплазией части легкого, 12 – с врожденными пороками развития бронхов по типу бронхомаляции, 2 – с пороками недифференцированного типа); больные с синдромом Картагенера (6), у 10 детей диагностирована хроническая пневмония, т.е. локальный пневмосклероз, охватывающий 3–5 сегментов легкого с деформацией бронхов в виде бронхоэктазов, 10 больных получали лечение в стационаре по поводу обострения рецидивирующего бронхита. У 10 детей выявлен хронический бронхит, сформировавшийся у 8 пациентов в послеоперационном периоде после удаления части легкого по поводу хронической пневмонии или гипоплазии части легкого. У 2 детей хронический бронхит возник на фоне хронической микроаспирации пищи. Диагноз экзогенного аллергического альвеолита (6 детей) устанавливался на основании характерной клинической картины заболевания и доказанного контакта с органической пылью. Бронхиальная астма диагностирована у 20 детей. Большинство этих больных находились в приступном или постприступном периоде, и у них сохранялись признаки бронхоспазма. У 6 пациентов бронхиальная астма сочеталась с хронической пневмонией. В целом все больные, получавшие лазолван, находились в периоде обострения заболевания, которое сопровождалось интенсивным кашлем с вязкой мокротой, что являлось основанием для назначения препарата.
   Больные получали лечение в отделении пульмонологии НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН.
   Исследование функции внешнего дыхания проводили методом компьютерной флоуметрии (кривая поток – объем) у детей старше 5 лет, степень вентиляционных нарушений оценивали по показателю объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в соответствии с критериями, разработанными И.С.Ширяевой, О.Ф.Лукиной [5] в лаборатории функциональной диагностики НЦЗД РАМН (зав. – проф. О.Ф.Лукина). У данной группы больных лазолван использовали в виде ингаляций через небулайзер. Препарат назначали по 2–3 мл раствора на ингаляцию 2–3 раза в день. Перед ингаляцией раствор лазолвана смешивали с физиологическим раствором в пропорции 1:1. Для ингаляции использовали раствор лазолвана с содержанием АГ 15 мг в 2 мл, выпускаемый во флаконах по 100 мл. Больным было рекомендовано соблюдать технику ингаляции, т.е. не форсировать дыхание и избегать глубокого дыхания, в том случае, если ингаляция препарата вызывала эпизод кашля. Длительность курса терапии составляла 8–12 дней. Лазолван являлся частью комплексной терапии, применявшейся у больных и включавшей антибиотики и лечебную гимнастику.   

Результаты
   
В исследовании показано, что ингаляции лазолвана хорошо переносятся больными. Длительность ингаляции обычно составляет 5–7 мин, что приемлемо для детей даже младшего возраста. У 8 больных отмечены эпизоды интенсивного кашля во время ингаляции. Рекомендации сделать паузу во время ингаляции лекарственного средства и снизить глубину дыхания позволили продолжить ингаляцию.
   Клинические наблюдения показывали, что на фоне лечения лазолваном интенсивность кашля снижается, облегчается откашливание мокроты как у больных с распространенными поражениями легких и гнойным эндобронхитом, так и у детей с другими формами заболеваний легких.
   У больных со слизисто-гнойной и гнойной мокротой (врожденные пороки развития легких, хроническая пневмония, хронический бронхит) применение лазолвана привело к облегчению экспекторации, снижению вязкости мокроты. При исследовании ОФВ1 (рис. 1) отмечена положительная динамика, но различия не были достоверны. Результаты исследования функции внешнего дыхания у больных рецидивирующим бронхитом и бронхиальной астмой показаны на рис. 2.
   Как видно на рис. 2, на фоне лечения отмечена положительная динамика ОФВ1 у больных с бронхиальной астмой и рецидивирующим бронхитом, причем у ряда больных при индивидуальном анализе имевшая достоверные различия. У детей с бронхиальной астмой применение ингаляций лазолвана не вызвало усиление бронхоспазма.
   У больных с альвеолитом динамики функциональных изменений не отмечено, но также отмечено снижение интенсивности кашля и облегчение экспекторации.   

Обсуждение
   
При воспалительных заболеваниях легких одним из важных звеньев патогенеза является повышение вязкости бронхиального секрета вследствие гипервентиляции и появления биологических субстанций, сопровождающих воспалительный процесс, что приводит к снижению эффективности мукоцилиарного транспорта основной системы санации бронхиального дерева. Появляется кашель – универсальный защитный механизм, обеспечивающий очищение дыхательных путей. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от таких свойств бронхиального секрета, как вязкость, эластичность и текучесть. Поэтому в комплексное лечение больных с респираторными заболеваниями и особенно больных с хроническими и рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких наряду с достаточной гидратацией включают лекарства, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты и улучшающие экспекторацию. Одним из таких препаратов, широко используемых в педиатрической практике, является лазолван® (амброксол).
   Лазолван представляет собой активный метаболит бромгексина – синтетического производного алкалоида вазицина. АГ, являющийся основой препарата, разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализуя соотношение слизистого и серозного компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует выработку сурфактанта, что также нормализует реологические параметры мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства [2, 3]. Препарат непосредственно стимулирует движение ресничек эпителия бронхов и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. АГ нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, способствует уменьшению кист слизистой оболочки и активирует продукцию серозного компонента. Таким образом, амброксол способствует продукции качественно измененного секрета.
   Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии АГ. Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА. АГ оказывает подавляющее действие на продукцию мононуклеарными клетками медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли) [6], а также усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность. Доказано, что АГ обладает противоотечным и противовоспалительным действием, эффективно способствует купированию обострения хронического бронхита и защищает против блеомицининдуцированного легочного фиброза [7, 8]. Поскольку АГ используется при лечении больных с обструктивным бронхитом, представляет интерес влияние препарата на течение бронхообструктивного синдрома. K.Weissman и соавт. [9] показали статистически достоверное улучшение показателей функции внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приема АГ. В настоящем исследовании отмечено улучшение клинической симптоматики и функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой, причем не отмечено усиления бронхоспазма после ингаляционного введения препарата.
   АГ широко используется при респираторных заболеваниях бактериальной этиологии. Ряд исследований посвящен изучению эффективности сочетанного применения АГ и антибиотиков. Показано, что сочетание препарата с антибиотиками имеет преимущество перед использованием одного антибиотика [10]. АГ способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях легких. При плацебо-контролируемых исследованиях было выявлено, что сочетание препарата "Лазолван"® с такими антибиотиками, как амоксициллин, эритромицин, доксициклин и цефалоспорины, приводит к повышению их биодоступности и концентрации в бронхиальном секрете у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких [11–13]. Поэтому применение препарата вполне оправдано при воспалительных процессах, имеющих инфекционную природу (в нашем исследовании это больные с врожденными пороками развития легких, хронической пневмонией и бронхитами). Известно, что инфекционный процесс в значительной степени определяет течение этих заболеваний. Сочетанное использование лазолвана с антибиотиками (использовали аминопенициллины и цефалоспорины II–III поколения) не выявило снижения эффективности антибактериальной терапии, напротив, отмечено более быстрое купирование активности бронхолегочного процесса.

Отхаркивающие средства [14]

Препарат

Повышение секреции

Усиление моторики

Аммония хлорид

+

+++

Калия йодид

+++

+

Корень алтея (мукалтин)

+

+

Корень ипекакуаны

+

++

Корень солодки

++

+

Лист мать-и-мачехи

-

+

Лист подорожника

-

+

Мята

+

-

Натрия бензоат

++

-

Плод аниса

+

-

Термопсис

+

-

Терпингидрат

++

++

Эвкалипт

+

-

Рис. 1. Средние показатели ОФВ1 до и после лечения лазолваном у больных хронической пневмонией (ХП), врожденными пороками развития легких (ВПРЛ) и хроническим бронхитом (ХБ).

 

 

Рис. 2. Средние показатели ОФВ1 до и после лечения лазолваном у больных рецидивирующим бронхитом (РБ) и бронхиальной астмой (БА).


   Следует отметить, что в нашем исследовании получена положительная динамика течения бронхолегочного процесса на фоне лечения лазолваном как у больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями, имеющими в основе серьезные морфологические изменения (врожденные пороки развития легких, хроническая пневмония), так и у больных с рецидивирующим бронхитом и бронхиальной астмой. Более выраженная динамика ОФВ1 связана с тем, что у больных с пневмосклерозом или недоразвитием части легкого трудно ожидать значительного улучшения показателей функции внешнего дыхания, однако даже у данной категории больных отмечена положительная клиническая динамика бронхолегочного процесса. У больных бронхиальной астмой и рецидивирующим бронхитом улучшение реологических свойств мокроты привело к более выраженной динамике функции внешнего дыхания, что отражает возможность более активно влиять на улучшение показателей функции внешнего дыхания при данной патологии.
   Результаты клинического наблюдения показывают, что лазолван является эффективным препаратом, обладающим муколитическим эффектом, улучшающим экспекторацию мокроты и снижающим интенсивность кашля. Применение лазолвана способствует более быстрой ликвидации симптомов обострения бронхолегочного процесса, облегчает состояние больных. Положительная динамика клинических симптомов сопровождается улучшением показателей функции внешнего дыхания. Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями у взрослых больных [3, 13].
   Препарат достаточно хорошо переносится больными любого возраста. В нашем исследовании побочные эффекты после ингаляционного введения препарата в виде приступа сильного кашля отмечены у 8 больных, признаки фарингита – у 2, аллергическая реакция в виде кожной экзантемы – у 1 больного.   

Выводы
   
Заключая настоящее исследование, следует отметить, что муколитическая терапия является важной составной частью комплекса терапевтических мероприятий у детей с респираторными заболеваниями. Эти препараты используются наряду с противоинфекционными средствами и другими симптоматическими лекарствами, значительно облегчая состояние больного. Основным показанием к их применению является интенсивный кашель вследствие скопления в дыхательных путях вязкой мокроты, нарушающей вентиляционную и дренажную функции репираторной системы. Такие ситуации могут возникать у больных как с острыми, так и хроническими заболеваниями органов дыхания. Благодаря способности лазолвана увеличивать объем бронхиального секрета препарат показан у больных с острыми респираторными инфекциями в ранние сроки заболевания, когда больного беспокоит сухой, малопродуктивный кашель. У больных с хроническими заболеваниями легких муколитические средства обязательно входят в стандарт терапии, поскольку от эффективности мукоцилиарного транспорта и экспекторации в значительной степени зависят частота обострений и прогноз заболевания. Использование муколитических средств ускоряет ликвидацию обострения, а их длительное применение позволяет снизить частоту обострений [14]. Результаты настоящего исследования подтверждают данные о том, что лазолван является эффективным муколитическим препаратом с отхаркивающим действием и может успешно использоваться для лечения детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями легких, даже такими тяжелыми, как врожденные пороки развития легких, хроническая пневмония, экзогенный аллергический альвеолит, бронхиальная астма.
   Необходимо учитывать, что применение муколитических средств должно сопровождаться применением методов кинезитерапии (массаж, дренаж), улучшающих эвакуацию бронхиального секрета, и обязательной достаточной гидратацией больного, что особенно важно у детей младшего возраста.   

Литература
1. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. 2002; 10 (4).
2. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2003; с. Б-517–8.
3. Kupczyk M, Kuna P. Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders. II. Uses for treatment and antioxidant properties. Pol Merkuriusz Lek 2002 Mar; 12 (69): 248–52.
4. Lee CS, Jang YY, Song JS et al. Ambroxol inhibits peroxynitrite-induced damage of alpha1-antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol Toxicol 2002 Sep; 91 (3): 140–9.
5. Савельев Б.П., Ширяева И.С. Фунциональные параметры системы дыхания у детей и подростков. Руководство для врачей. М., 2001.
6. Bianchi et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor prodaction in human mononuclear cells. Agents Actions 1990; 31 (3/4): 275–9.
7. Gibbs BF, Schmutzler W, Vollrath IB. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm Res 1999; 48 (2): 86–93.
8. Su X, Wang L, Song Y, Bai C. Ambroxol inhibited proinflammatory cytokines, reduced lung inflammation and accelerated recovery from LPS-induced ALI. Intensive Care Med 2004 Jan; 30 (1): 133–40.
9. Weissman K, Niemeyer K. Arzneim. Forsch. Drug Res 1978; 28 (1): Heft 1, 5a.
10. Principi N, Zavattini G. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int J Pharm Res 1986; VI (5): 369–72.
11. Braga PC. Antibiotic penetrability into bronchical mucus: Pharmocokinetics and Clinical considerations. Curr Therap Res 1991; 49 (2): 300–27.
12. Spatola J et al. Influence of amoroxol on lung tissue penetration of amoxicilin. Arzneim.-forsch. Drug Res 1987; 37 (11): 8, 956–66.
13. Wiemeyer JCM. Influence of ambroxol on broncho-pulmonary levels of antibiotics. Arzneim.-forsch. Drug Res 1981; 31 (1): 6, 974–6.
14. Практическая пульмонология детского возраста. Под. ред. В.К.Таточенко. М., 2001.



В начало
/media/pediatr/05_01/33.shtml :: Sunday, 31-Jul-2005 22:02:45 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster