Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 инфекции и антимикробная терапия [урогенитальные инфекции]

Противорецидивная терапия инфекции мочевыводящих путей у детей


С.Н.Зоркин, В.Г.Пинелис, Е.Н.Артемьева, К.С.Абрамов

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Инфекционно-воспалительные заболевания органов мочеполовой системы занимают важное место в структуре урологической патологии, особенно у детей – второе место после инфекций дыхательных путей. Ежегодно в мире среди детей фиксируется около 50 млн случаев инфекции мочевыводящих путей (ИМВП). Однако во многих странах это “неподотчетные” заболевания, поэтому точно оценить количество ИМВП и тем более рецидивов ИМВП затруднительно. Диагноз ставится как при наличии уретральной культуры, так и без таковой, что также осложняет правильную диагностику.
   В России частота распространения ИМВП составляет около 1000 случаев на 100 000 населения. По данным мировой литературы, у 3% девочек и 1% мальчиков препубертатного возраста диагностируется ИМВП. Причем если ИМВП перенесена в возрасте до 1 года, то рецидивы ИМВП возникают у 35% мальчиков и 32% девочек. У 50% девочек отмечается рецидив инфекции в течение года после дебюта заболевания, у 75% – в течение 2 лет. У мальчиков рецидивы инфекции встречаются реже, преимущественно на 1-м году жизни (15–20%), в возрасте старше 1 года рецидивы встречаются реже.
   В педиатрии наибольшую проблему представляют больные с осложненным течением ИМВП. Под этой формой ИМВП принято понимать инфицирование мочевых путей, возникающее на фоне нарушения уродинамики, как правило, обусловленной аномалиями их развития (гидронефроз, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря и др.) с развитием пиелонефрита. Без нарушения защитных факторов макроорганизма трудно представить в настоящее время возможность развития инфекции мочевыводящей системы, основным проявлением которой является микробно-воспалительный процесс в тубулоинтерстициальной ткани – пиелонефрит. Течение ИМВП на фоне урологических аномалий может приводить к таким осложнениям, как артериальная гипертензия, нефросклероз, и как следствие – к хронической почечной недостаточности.
   Проведенные в США исследования показывают, что среди 4 млн новорожденных детей: у 50 тыс. – встречается манифестная форма ИМВП, у 20 тыс. – причиной является пузырно-мочеточниковый рефлюкс, практически у 4 тыс. со временем разовьется нефросклероз, у 2 тыс. человек, не достигших 30-летнего возраста, присоединится артериальная гипертензия и у 200 больных исходом ИМВП будет хроническая почечная недостаточность.
   По отечественным данным, 70% от общего числа пациентов, получающих хронический гемодиализ, являются больные с ИМВП на фоне врожденных аномалий мочевой системы.
   Наиболее частым возбудителем ИМВП у детей во всех возрастных группах, по данным мировой литературы, является Е. coli (80% случаев). Другие патогены встречаются гораздо реже: выделяют Proteus mirabilis (преимущественно у мальчиков – около 30%), Klebsiella spp. (у детей раннего возраста), Enterobacter spp., Pseudomonas spp. (обнаруживаются менее чем в 2% случаев). Развитию ИМВП способствуют врожденные обструктивные уропатии, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, а также попадание в мочевые пути вирулентных микроорганизмов из нижних отделов толстой кишки при нарушении ее моторики.
   Исследования нашей клиники (2004–2005 гг.) показывают, что у амбулаторных больных острая инфекция мочевой системы в 49% случаев вызывается Е. coli, в 10,6% – Proteus spp., в 10,6% – Klebsiella spp., с такой же частотой – Enterobacter spp. (рис. 1). Антибактериальная терапия таких больных может проводиться эмперически, основываясь на данных антибиотикочувствительности основных уропатогенов, циркулирующих в конкретном регионе в данный период наблюдения, и на клиническом статусе пациента.
   Необходимо помнить, что у ряда детей, находящихся в урологическом стационаре, развиваются инфекционные осложнения, обусловленные хирургическим или диагностическим вмешательством.
   Поэтому бактериальный спектр возбудителей инфекций мочевой системы у урологических больных стационара отличается от такового у острых амбулаторных больных в связи с длительностью инфекционного процесса, частыми госпитализациями в стационары и локальными особенностями циркулирующей в этих стационарах микрофлоры.
   У таких больных этиологическая значимость Е. coli значительно снижается (до 26%) за счет увеличения и/или присоединения таких проблемных возбудителей, как Pseudomonas spp. (23%), Enterococcus spp. (12%), неферментирующие грамотрицательные бактерии (11%) и др. (рис. 2). Чувствительность этих возбудителей к антибактериальным препаратам часто непредсказуема, так как зависит от ряда факторов, в том числе, как уже указывалось, от особенностей циркулирующих в данном стационаре внутрибольничных штаммов микроорганизмов и от того, что внутрибольничные штаммы часто заменяют собственную микрофлору, инфицируя мочевыводящую систему в результате диагностических и лечебных манипуляций.
   Клиническая картина ИМВП полиморфна и определяется наличием предрасполагающих факторов, возрастом ребенка, остротой воспалительного процесса, его тяжестью. В клинической картине следует выделять ряд общих синдромов: синдром интоксикации, синдром водно-электролитных нарушений, болевой синдром, дизурический синдром, мочевой синдром. Возможны разные варианты течения: острое начало и высокая степень активности воспаления либо постепенное появление основных признаков заболевания. У новорожденных симптомы ИМВП нетипичны. В основном это диарея, рвота, субфебрилитет.
   Предметом острых дискуссий до настоящего времени остается вопрос о принципах противорецидивной терапии и ее эффективности у детей, страдающих ИМВП. Несмотря на наличие современных антибиотиков и химиотерапевтических препаратов, позволяющих быстро и эффективно справляться с ИМВП, а также уменьшать частоту рецидивов путем назначения на длительный период препаратов в низких профилактических дозах, в лечении рецидивов ИМВП все еще сохраняется большое количество проблем. Во-первых, это рост резистентности микроорганизмов, вызывающих инфекцию, особенно если применяются повторные курсы. Побочные эффекты, такие как аллергические реакции, диспепсические расстройства и др. Кроме того, антибиотики, как известно, вызывают иммуносупрессию. Во-вторых, длительные курсы приема препарата значительно снижают комплаентность.
   Для применения в медицинской практике в 50–60-х годах ХХ века был предложен ряд различных производных 5-нитрофурана. Затем в связи с введением в клиническую практику большого числа высокоэффективных химиотерапевтических препаратов в других классах химических веществ, которые превышали по степени активности нитрофураны и имели ряд преимуществ по фармакокинетическим и токсикологическим характеристикам, интерес к препаратам рассматриваемой группы снизился. Тем не менее до сих пор нитрофураны применяются в медицинской практике. По-прежнему представляют практический интерес самые первые нитрофураны – нитрофурантоин, фуразолидон и предложенный несколько позже фуразидин. Однако опыт применения препаратов данной группы не совсем полностью удовлетворяет практикующих врачей. Также достижения, полученные в изучении патогенеза ИМВП, показывают, что альтернативным подходом в лечении инфекций мочевых путей является стимуляция собственных иммунных механизмов пациента, направленных против патогенной флоры, с помощью иммунотерапевтических препаратов.
   Одним из таких препаратов является лиофилизированный белковый экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата некоторых штаммов E. coli, “Уро-Ваксом”.
   Механизм его действия заключается в следующем:
   1. Активирует способность макрофагов уничтожать бактерии в дозозависимом режиме.
   2. Обеспечивает защиту против инфекций, вызываемых Е. coli и Pseudomonas spp.
   3. Участвует в развитии иммунной реакции Th1-типа.
   4. Повышает функциональную активность полиморфоядерных клеток.
   Проведенные иммунофармакологические исследования показали, что уро-ваксом обладает следующим действием:
   У человека:
   • стимулирует Т-лимфоциты,
   • индуцирует образование эндогенного интерферона,
   • увеличивает содержание IgA, в том числе в моче.
   In vitro:
   
• стимулирует метаболическую и функциональную активность макрофагов,
   • способствует высвобождению различных лимфокинов (IL-2, IL-6, THF).
   При эксперименте на животных:
   • вызывает защитное действие от экспериментальных инфекций,
   • оказывает стимулирующее действие на макрофаги, иммунокомпетентные клетки в пейеровых бляшках и В-лимфоциты,
   • увеличивает содержание IgA, в том числе в моче.
   Проведенные ранее клинические исследования показали, что уро-ваксом уменьшает частоту рецидивов инфекций мочевого тракта, в особенности нижних мочевых путей, но это относится к взрослым пациентам.
   В нашей клинике для изучения эффективности данного препарата дети с различными формами ИМВП были подразделены на три группы.
   Дети 1-й группы получали уросептик фуразидин в сочетании с плацебо;
   во 2-й группе в комплексе с фуразидином назначали препарат “Уро-Ваксом” однократно в сутки, полный курс составил 3 мес;
   3-я группа – контроль.
   Для обследования отбирали детей, у которых микробным возбудителем инфекции мочевых путей явилась E. сoli, со значимым титром (свыше 100 000 микробных тел), что являлось неоспоримым доказательством наличия микробно-воспалительного процесса в мочевой системе. Также это были дети с частыми обострениями ИМВП до 2–3 раз в год.
   Для оценки эффективности уро-ваксома использовались лабораторные, микробиологические и иммунологические показатели, которые изучались в динамике – до лечения, на 7–10-е сутки и через 3 мес после лечения.
   На основании лабораторных и микробиологических показателей проводили общую клиническую оценку: сроки нормализации анализов мочи, время элиминации микробного возбудителя, частота рецидивов и длительность ремиссии инфекционного процесса.
   Иммунологические показатели оценивали на основании изучения цитокинового статуса. Определяли фактор некроза опухоли, интерлейкин-8, интерферон g.

Рис. 1. Микробный спектр возбудителей у амбулаторных больных (в %).

Рис. 2. Микробный спектр возбудителей ИМВП у стационарных больных (в %).

Рис. 3. Влияние уро-ваксома на содержание фактора некроза опухоли, интерферона и интерлейкина-8 в сыворотке крови.

Рис. 4. Содержание фактора некроза опухоли, интерферона и интерлейкина-8 в сыворотке крови больных, получавших плацебо.

Рис. 5. Влияние уро-ваксома на содержание фактора некроза опухоли, интерферона и интерлейкина-8 в сыворотке крови у больных в активной стадии.

 

Клиническая эффективность применения уро-ваксома

Группы

Сроки нормализации анализов мочи

Продолжительность ремиссии пиелонефрита

Частота рецидивов пиелонефрита

Без обострений в течение 1 года

1 мес

3 мес

6 мес

1 мес

3 мес

6 мес

1 раз в год

2–3 раза в год

3 и более в год

 

На фоне

17

20

63

46

24

30

18

17

11

54

традиционной терапии

17%

20%

63%

46%

24%

30%

18%

17%

17%

54%

На фоне

91

13

8

0

9

103

10

0

0

102

комплексной терапии

81,3%

11,6%

7,1%

 

8%

92%

8,9%

   

91,1%

   Исследование данных показателей было основано на том, что острое и хроническое воспаление приводит к выделению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкин-1b и интерлейкин-6. Эти медиаторы воспаления активируют каскад локальных (внутриклеточных) и системных ответов и, в частности, появление вторичных цитокинов, например интерлейкин-8. В каскаде иммуномодулирующих ответов на воспаление важная роль придается интерферону g. Последний является принципиальным активатором функции макрофагов, взаимодействует с цитокинами: обладает синергическим эффектом с фактором некроза опухоли и подавляет продукцию антагонистических цитокинов (интерлейкин-6 и интерлейкин-8).
   Анализ данных литературы показал, что при развитии острых и хронических воспалений содержание провоспалительных цитокинов, интерферона может увеличиваться, что же касается интерлейкина-8, то данные отличаются определенной противоречивостью.
   Учитывая, что одним из механизмов действия уро-ваксома является его иммуностимулирующее (иммуномодуляторное) действие, представляло интерес изучить влияние этого фактора на уровень провоспалительных цитокинов, тем более что в литературе мы не нашли таких данных. У обследованных больных, а также получавших плацебо, до назначения препарата и через 7–10 дней после натощак собирали венозную кровь и в сыворотке определяли содержание фактора некроза опухоли, интерферона g и интерлейкина-8 с помощью иммуноферментных наборов.
   Полученные результаты представлены на рис. 3–5. Как видно, у больных, находившихся на антибактериальной терапии и не получавших уро-ваксом, уровень провоспалительных цитокинов в динамике оказался повышенным и не менялся в течение 7 дней, кроме содержания интерлейкина-8, которое оказалось сниженным. В то же время применение уро-ваксома привело к достоверному снижению содержания фактора некроза опухоли и интерферона g, уровень интерлейкина-8, наоборот, несколько повысился. Анализ этих данных показал, что уро-ваксом действительно обладает иммуномодулирующим эффектом, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов и интерферона. Судя по нашим предварительным данным, повышение продукции интерлейкина-8, по-видимому, является определенной компенсацией на прием препарата, но окончательное суждение по этому вопросу требует дополнительных исследований.
   Клиническая оценка данного препарата свидетельствует о его высокой эффективности в качестве составной части комплексной терапии ИМВП у детей. В 80% случаев была достигнута элиминация микробного возбудителя E. coli в течение первых 5 дней терапии. У детей, получающих изолированную антибиотикотерапию, как правило, санация наступала несколько позже – на 7–9-е сутки. Количество рецидивов заболевания было значительно снижено. За 6-месячный период наблюдения за детьми, у которых была достигнута клинико-лабораторная ремиссия заболевания, у 17 из 20 детей не отмечено изменений в анализах мочи. Стерильными оставались и контрольные посевы мочи. У детей 2-й группы более чем в 90% случаев сохранялась стойкая ремиссия заболевания (см. таблицу).
   Таким образом, наши исследования показали, что включение в комплексную противорецидивную терапию уро-ваксома приводит к более быстрому достижению ремиссии в течении ИМВП, чем при проведении традиционной терапии. При этом увеличивается и сама длительность ремиссии. Это следует признать очень важным, особенно для детей с непрерывно-рецидивирующим течением заболевания. Однако мы считаем целесообразным продолжение дальнейшего изучения клинической эффективности данного препарата с определением оптимальных дозировок при лечении бактериальных инфекций в урологической практике в моно- и комбинированной терапии с учетом уже имеющихся данных (в том числе при лечении пиелонефрита) и с целью профилактики инфекции при урологических операциях, цистоскопии и катетеризации.   

Литература
1. Страчунский Л.С. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных. Материалы международного симпозиума. М., 1999; 29–32.
2. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Страчунский Л.С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 337–46.
3. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Инфекции и антимикроб. тер. 1999; 1 (2): 57–8.
4. Набер К.Г., Бергман Б., Бишоп М.К. и др. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 347–63.
5. Переверзев А.С., Россихин В.В., Адаменко А.Н. Клиническая эффективность нитрофуранов в урологической практике. Здоровье мужчины. 2002; 3: 1–3.
6. Goodman and Gilman”s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds. J.C.Hardman, L.E.Limbird., 10th ed, New York, London, Madrid, 2001.
7. Пак Л.Г., Лурье Л.А. Уро-Ваксом в профилактике и лечении рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей (обзор литературы). Рус. мед. журн. 2004; 12 (8): 541–7.



В начало
/media/pediatr/05_02/20.shtml :: Sunday, 02-Apr-2006 19:26:01 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster