Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ [БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА]

Формотерол в терапии бронхиальной астмы у детей


Н.А. Геппе, Н.Г. Колосова, В.С. Малышев

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Стратегия лечения детей с бронхиальной астмой должна быть построена с учетом данных контролируемых клинических исследований, включающих пациентов сходного возраста и сходной тяжести заболевания, и задач, которые клиницист ставит перед собой. Основные параметры оценки исхода включают динамику симптомов и улучшение легочной функции. Кроме того, важными для оценки эффективности являются уменьшение частоты и тяжести обострений, смертности и заболеваемости, экономическая эффективность, контроль за бронхиальной гиперреактивностью (БГР), ликвидация хронических воспалительных изменений, предотвращение перестройки в дыхательных путях, нормализация легочной функции, качества жизни, нормальное психосоциальное развитие. Особо оценивается ответ на раннее лечение и возможность изменения естественного течения бронхиальной астмы с восстановлением нарушенных функций.
   Исходы терапии зависят от разных факторов: используемых лекарств, длительности лечения, тяжести заболевания, возраста больного и длительности астмы к началу лечения. Существенное значение имеет понимание действия различных лекарств на различные стороны патогенеза астмы в ранней стадии заболевания. Например, доза препарата, достаточная для нормализации легочной функции, может отличаться от дозы, необходимой для полного контроля заболевания. Отдельные лекарства могут обеспечить решение одной задачи (исчезновение симптомов заболевания) без значительного влияния на другие (уменьшение частоты обострений).
   В основе стратегии достижения и поддержания контроля симптомов бронхиальной астмы или стабильной ремиссии лежит ступенчатый подход, согласно которому объем проводимой терапии зависит от тяжести заболевания.
   Современные руководства рекомендуют раннее назначение противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей [1, 2]. Однако во многих случаях, несмотря на терапию низкими и средними дозами ингаляционных глюкокортикоидов (иГК), может отмечаться недостаточный контроль над заболеванием. Такие пациенты нуждаются в частом применении короткодействующих ингаляционных b2-агонистов для облегчения симптомов, особенно возникающих в ночное время.
   В настоящее время выделяют b2-агонисты быстро- и короткодействующие и b2-агонисты длительно действующие (b2-агонисты ДД). К длительно действующим относят формотерол, который при ингаляционном применении дает быстрый бронходилатирующий эффект, и сальметерол с медленным началом действия. Быстро- и короткодействующие (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и быстро и длительно действующий формотерол объединяют в группу быстродействующих бронхолитиков (рис. 1). Ингаляционные b2-агонисты короткого действия назначаются не более 4 раз в день, предпочтение отдается эпизодическому приему. При длительном бесконтрольном применении b2-агонистов возможно усиление признаков бронхиальной гиперреактивности и более тяжелое течение заболевания. При использования b2-агонистов более 3–4 раз в сутки, т.е. снижении контролируемости заболевания, необходим пересмотр и усиление базисной терапии. Среди препаратов с быстрым началом действия формотерол отличается продолжительностью бронхорасширяющего эффекта (в течение 12 ч), что позволяет уменьшить количество ингаляций в сутки.
   В клинической практике формотерол применяется более 15 лет, но и сегодня является одним из самых активных b2-агонистов длительного действия. Уникальные свойства и возможности этого бронхолитика вызывают пристальный интерес врачей.
   Быстрое начало действия (в течение 1–3 мин) обусловливает возможность применения препарата по необходимости при возникновении симптомов бронхообструкции, продолжительность бронхорасширяющего эффекта составляет более 12 ч. Это свойство обусловлено уникальными фармакологическими свойствами препарата. Формотерол обладает высокой селективностью в отношении b2-адренорецепторов дыхательных путей и является полным агонистом. Длительность действия формотерола определяется его липофильностью, благодаря которой препарат проникает в двухслойную клеточную мембрану, откуда постепенно выделяется и взаимодействует с активной частью рецептора. Сальбутамол, в отличие от формотерола, является гидрофильным препаратом, его молекула имеет небольшую длину, поэтому действие сальбутамола начинается быстро, но продолжается сравнительно недолго (4–6 ч). Молекула формотерола также имеет гидрофильный участок, в связи с чем его действие начинается столь же быстро, как у сальбутамола (в течение 1–3 мин). По сравнению с формотеролом сальметерол имеет более высокую липофильность, и бронходилатирующий эффект его проявляется позднее. Для препарата характерны:
   • высокая эффективность в сочетании с b2-селективностью;
   • быстрое (в течение 1–3 мин) начало действия;
   • продолжительность эффекта в течение 12 ч;
   • отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим b2-агонистам (этот факт имеет огромное клиническое значение в ситуациях, требующих сочетанного приема длительно и короткодействующих b2-агонистов);
   • отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.
   Исследования показывают, что добавление формотерола детям с бронхиальной астмой, у которых при противовоспалительной терапии симптомы сохраняются, приводит к стойкому уменьшению бронхиальной обструкции и ночных симптомов астмы и сокращает использование препаратов для облегчения симптомов. Однократная доза формотерола приводит к уменьшению реактивности дыхательных путей, что в сочетании с бронходилатацией может уменьшать число обострений бронхиальной астмы. Использование формотерола по требованию в дополнение к постоянной терапии приводит к улучшению легочной функции и контролю за заболеванием и не ведет к маскировке симптомов (рис. 2) [3].
   Обструктивные изменения, характеризующие бронхиальную астму, сопровождаются возникновением свистящего дыхания и сухих хрипов в легких. Этот специфический акустический феномен регистрируется высокочастотными колебаниями (свыше 5000 Гц). Бронхофонография позволяет регистрировать респираторный цикл и проводить анализ временных и частотных характеристик дыхательных шумов, возникающих при изменении диаметра бронхов (рис. 3) [4]. Через 110 мин после ингаляции формотерола существенное уменьшение высокочастотных колебаний свидетельствует об уменьшении бронхиальной обструкции.
   В ряде исследований показано, что в дополнение к бронходилатационным эффектам b2-агонисты ДД :
   • улучшают мукоцилиарный клиренс;
   • уменьшают сосудистую проницаемость;
   • модулируют выделение медиаторов из тучных клеток и базофилов;
   • оказывают небольшое противовоспалительное действие при длительном применении;
   • не усиливают воспаление при длительном применении;
   • оказывают длительный бронхопротективный эффект от бронхоконстрикторных стимулов при использовании на регулярной основе без снижения эффективности при длительном применении.
   В настоящее время классификация выделяет легкую интермиттирующую, легкую персистирующую, среднетяжелую и тяжелую бронхиальную астму у детей. Согласно международным рекомендациям (GINA 2002–2004) бронхолитики пролонгированного действия включены в группу контролирующих препаратов наряду с глюкокортикоидами, антилейкотриеновыми препаратами, солями кромоглициевой кислоты. Контролирующие препараты принимаются регулярно, ежедневно, длительно. Однако терапия легкой интермиттирующей бронхиальной астмы не требует ежедневного назначения препаратов в связи с редкостью возникающих симптомов, а по необходимости могут использоваться только b2-агонисты быстрого действия.
   У 60–80% детей с бронхиальной астмой физическая нагрузка может вызывать бронхоспазм, появление свистящего дыхания, одышки, кашля и даже развитие приступа удушья. Бронхоконстрикция, вызванная физической нагрузкой (БФН), обычно начинается в течение нескольких минут после прекращении нагрузки и может длиться до 30 мин и более. Эти симптомы бронхиальной астмы являются одним из наиболее частых проявлений начинающегося заболевания и легких вариантов течения и могут препятствовать адекватным физическим нагрузкам детей и занятиям спортом. Несмотря на то что БФН связана со значительной физической нагрузкой, проявления ее возможны и на фоне обычной активности, например при подъеме по лестнице, эпизодах быстрой ходьбы или бега, контакте с холодным воздухом, при подвижных детских играх, что существенно нарушает качество жизни детей. В этой ситуации эффективным будет назначение формотерола, который обладает бронхопротективным действием, предотвращает развитие бронхоспазма на эту провокацию.
   b2-Агонисты ДД рекомендуются для длительной постоянной терапии с целью улучшения контроля заболевания в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами. Однако нередко больные с нетяжелыми формами бронхиальной астмы используют кромоны (кромоглициевую кислоту, недокромил натрия), которые особенно показаны детям благодаря эффективности и высокой безопасности. При недостаточной эффективности кромонов, т.е. при сохраняющейся бронхиальной гиперактивности на неспецифические триггеры (физическая нагрузка, смех, подвижные игры, эмоциональный стресс) добавление формотерола улучшает результаты терапии. Комплексное действие симпатомиметика на b2-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов с длительным бронхорасширяющим эффектом и кромонов, стабилизирующих тучные клетки и хлоридные каналы клеток-мишеней в течение 3 мес, сопровождается стабилизацией состояния большинства детей.
   При бронхиальной астме среднетяжелой и тяжелой степени используются иГК в дозах, соответствующих тяжести заболевания. При достижении контроля возможно снижение дозы до минимальной поддерживающей. Недавние исследования показали, что легочная функция улучшается значительно больше у детей, которые начинают раннее (в пределах 2 лет) лечение иГК после начала симптомов. Легочная функция у детей, не получавших лечения, была хуже, чем у тех, кто получал иГК. У детей, которые не получали иГК, среднее ежегодное снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) составляло около 1% по сравнению с ожидаемым улучшением. Эти данные предполагают, что раннее лечение иГК предотвращает перестройку дыхательных путей и развитие необратимых структурных изменений, облегчает нормальное развитие легочной функции.

Рис. 1. Группы b2-агонистов в зависимости от начала и продолжительности действия.

Рис. 2. Эффективность, продолжительность и быстрота действия форадила при длительном применении у детей с бронхиальной астмой.

Рис. 3. Сравнение акустических показателей в высокочастотной части спектра (>5 кГц) до и после приема формотерола.

 

Рис. 4. Сравнение различных способов доставки.


   В случаях, когда не удается полностью контролировать заболевание, возможно повышение дозы иГК или дополнительное назначение b2-агонистов ДД. Исследования показали, что включение ингаляционного b2-агониста ДД в схему лечения больных, у которых не удается контролировать процесс низкими или средними дозами ингаляционных иГК, позволяет достичь лучших эффектов, чем просто увеличение дозы ингаляционных иГК в 2 раза и более. Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз иГК.
   Следует рассматривать данные классы препаратов (иГК и b2-агонисты ДД) как синергисты, что обусловлено их комплементарным действием на молекулярном и рецепторном уровнях. Если ГК увеличивают количество b-адренорецепторов и повышают их активность, то b2-агонисты ДД запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию глюкокортикоидного рецептора и образованию активного комплекса ГКС+ГКР под действием меньших доз иГК, увеличивают транслокацию активного стероидрецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоид-чувствительный элемент). Это приводит к усилению противовоспалительной активности и вновь к повышению синтеза b-рецепторов.
   Существует несколько схем использования комбинированной терапии с b2-агонистами ДД. Возможно дополнительное назначение препарата к монотерапии иГК или использование комбинированного препарата. Проведенное нами исследование, включавшее детей 6–12 лет со среднетяжелой бронхиальной астмой, показало, что комбинация беклометазона и формотерола при нестабильном состоянии на фоне монотерапии иГК приводит к достижению контроля заболевания, стабилизации состояния, исчезновению симптомов бронхиальной астмы, улучшению функции внешнего дыхания.
   Формотерол назначают как взрослым, так и детям в возрасте 5 лет и старше. Детям в возрасте 5 лет и старше формотерол назначают в дозе 12 мкг 2 раза в день. Для профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, воздействием аллергена или холодного воздуха, препарат следует назначать в дозе 12 мкг за 15 мин до ожидаемого воздействия.
   Безопасность формотерола изучена в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с использованием различных доз препарата. В сравнительных исследованиях с сальбутамолом и тербуталином достоверных различий в частоте побочных эффектов не выявлено. Высокая безопасность допускает применение форадила по потребности, а быстрое начало действия позволяет использовать его в качестве препарата, облегчающего симптомы, что подтверждено клиническими исследованиями.
   Большое значение для эффективности терапии имеет средство доставки препарата. Удобным для пациента, в том числе и для ребенка, является ингалятор аэролайзер. Он используется для ингаляции формотерола, выпускаемого в форме сухого порошка в капсулах. Аэролайзер – инголятор низкого сопротивления, что требует меньшего усилия при вдохе. Применение аэролайзера обеспечивает высокий процент попадания лекарственного вещества в легкие. Низкая вариабельность вдыхаемых доз обеспечивает точность дозирования. При использовании аэролайзера не требуется координации вдоха и нажатия на дозатор, что делает его применение простым и удобным, в частности для детей (рис. 4) [5].
   Таким образом, в ступенчатой терапии формотерол занимает важное место:
   • профилактика бронхоспазма перед физической нагрузкой, выходом на холодный воздух, контактом с известным аллергеном;
   • поддерживающая терапия (стойкий контроль бронхоспазма в течение дня и ночью при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме);
   • при базисной терапии ИКС как альтернатива увеличению дозы – при среднетяжелой и тяжелой БА достоверно эффективней двукратного увеличения дозы гормонов.   

Литература
1. Global Strategy for asthma management and prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revised 2003. NIH publication №02-3659. web: www.ginasthma.com
2. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М.: 2004.
3. Blokhin BM et al. Eur Respir J 1999;
4. Геппе Н.А., Карпушкина А.В., Малышев В.С. и др. Педиатр. фармакол. 2003; 1(1): 14–9.
5. Molimard М. Cur Med Res 2005; 21 (suppl 4): 33–9.



В начало
/media/pediatr/05_02/30.shtml :: Sunday, 02-Apr-2006 19:26:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster