Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 07/N 2/2005 БОЛЕЗНИ КОЖИ [АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ]

Наружная терапия атопичеcкого дерматита: эффективность и безопасность нестероидных ингибиторов воспалительных цитокинов


Н.Г.Короткий, А.А.Тихомиров

Кафедра кожных и венерических болезней педиатрического факультета с курсом детской дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделение дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы, Москва

В настоящее время, несмотря на достигнутый успех в расшифровке многих механизмов развития аллергических реакций при атопическом дерматите (АД), терапия каждого конкретного больного представляет значительные трудности. Методов лечения, приводящих к полному выздоровлению пациентов, на сегодняшний день не существует.
   Терапия АД включает широкий спектр медикаментозных препаратов системного и наружного действия, аппаратных, санаторно-курортных, физиотерапевтических и психотерапевтических методов, иглорефлексотерапию и фитотерапию, биорегуляцию энергии и др. [1].
   Обязательной составляющей комплексного лечения АД является наружная терапия. Используемые при этом лекарственные препараты оказывают не только местное, но и общее воздействие на организм через нервно-рецепторный аппарат, посредством всасывания их через кожу. Исчезновение или уменьшение с помощью местных лекарственных средств кожных проявлений аллергии, а также таких субъективных ощущений, как зуд, боль, жжение, положительно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии больных АД, поэтому в целом ряде случаев удается добиться клинической ремиссии назначением только наружных средств.
   Повышение эффективности топического воздействия является одной из актуальных задач современной дерматологии и требует дифференцированного подхода и рационального использования различных наружных лекарственных средств с целью положительного влияния на течение патологического кожного процесса.
   Среди традиционных средств наружной терапии АД наиболее часто применяют кератопластические и противовоспалительные пасты, мази и кремы, содержащие деготь, серу, нафталан, ихтиол, антисептический стимулятор Дорогова – АСД (III фракция), ментол, анестезин и др., а также различные смягчающие и увлажняющие препараты. Однако назначение перечисленных средств у больных АД подчас имеет ряд ограничений. В первую очередь это связано с их относительно невысокой противовоспалительной активностью, резким специфическим запахом (деготь, нафталан, АСД-III-фракция, ихтиол), что может привести к обострению как кожного патологического процесса, так и респираторного синдрома, который довольно часто встречается у пациентов с данной патологией [1].
   Эти причины не оставляют практическому врачу другого выбора, кроме назначения топических глюкокортикостероидов (ГКС), благодаря их наиболее выраженному пpoтивoаллepгичecкoму, противозудному, противовоспалительному и другим эффектам по сравнению с традиционными средствами наружной терапии [2].
   Однако, несмотря на все положительные эффекты от применения топических кортикостероидов на протяжении последних 50 лет, велика возможность развития как местных, так и системных побочных явлений, особенно при их длительном и бесконтрольном использовании. К числу местных побочных эффектов, встречающихся при использовании наружных ГКС, относятся:
   • атрофия эпидермиса и дермы;
   • акнеформная сыпь, фолликулиты, угри;
   • периорбитальный или периоральный дерматит;
   • замедленное заживление ран;
   • пурпура;
   • телеангиэктазии и эритема;
   • стрии;
   • гипопигментация;
   • гипертрихоз;
   • усиление дерматофитной инфекции;
   • присоединение (или усиление уже существующей) вторичной инфекции;
   • контактный дерматит.
   Наиболее значимыми серьезными системными и порою необратимыми побочными эффектами являются:
   • подавление функции коры надпочечников;
   • задержка роста;
   • синдром Иценко-Кушинга;
   • гепатотоксичность;
   • карцинома;
   • катаракта, глаукома;
   • артериальная гипертензия;
   • гиперлипидемия;
   • выпадение волос;
   • легочные осложнения;
   • преждевременное старение кожи и др.
   Все это существенно ограничивает возможность широкого применения топических кортикостероидов, особенно в детской дерматологической практике, и объясняет дискутабельность и неоднозначность мнений по поводу целесообразности назначения препаратов данной фармакологической группы, а также наличие определенной “кортикофобии” как со стороны некоторых врачей, так и со стороны пациентов и их родителей [1, 2].
   На этом фоне заслуживают внимания сообщения о принципиально новом и эффективном использовании 1% крема Элидел (пимекролимус, SDZ ASM 981) в наружной терапии АД у детей. Элидел является производным макролактама аскомицина и в отличие от топических кортикостероидов представляет собой новый нестероидный клеточно-селективный ингибитор синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов, созданный специально для лечения кожных воспалительных заболеваний, а именно АД.
   В последние годы за рубежом и в России Элидел был подвергнут интенсивному изучению. При анализе результатов международных клинических исследований препарата, в которых участвовали более 19 000 пациентов во всем мире, в том числе более 2600 младенцев и 7300 детей, была убедительно показана его высокая терапевтическая эффективность и безопасность [3–6]. 1% крем Элидел разрешен к применению более чем в 80 странах. В России он зарегистрирован для лечения АД у взрослых и детей с 3-месячного возраста в 2002 г. Сейчас препарат широко используется в мире (более 5 млн пациентов) и данные о применении пимекролимуса в клинической практике подтверждают его эффективность и безопасность. С марта 2004 г. начато 5-летнее многоцентровое открытое рандомизированное исследование в параллельных группах для доказательства кратко- и долгосрочной безопасности препарата Элидел в виде 1% крема при лечении АД легкой и средней степени у детей 3–12 мес. В этом исследовании принимает участие примерно 2350 детей в 240 центрах в 30 странах (Франция, США, Испания, Россия и др.). В нашей стране в данном исследовании участвуют 5 ведущих центров, в числе которых наша клиническая база.
   В связи с этим, проанализировав и досконально изучив всю имеющуюся зарубежную литературу и доклады выступлений на симпозиумах, проводимых в рамках ежегодных конгрессов Европейской академии дерматовенерологии о применении пимекролимуса в наружной терапии АД за последние годы, а также имея более чем 2-летний опыт его применения, в том числе и в рамках проведенных клинических исследований в нашей стране (под нашим наблюдением и лечением данным препаратом находятся более 180 детей с АД в возрасте от 3 мес до 18 лет), мы решили обобщить результаты и поделиться с широким кругом врачей различных специальностей данными о его безопасности и эффективности в лечении данного заболевания.   

Доклинические данные.
   Что такое пимекролимус?
   Как уже указывалось, пимекролимус – это новый нестероидный клеточно-селективный ингибитор, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов, созданный специально для лечения воспалительных заболеваний кожи. Разработка пимекролимуса явилась результатом обширных междисциплинарных научных исследований с целью получения вещества, обладающего избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не оказывающего влияния на местный и системный иммунологический надзор. Начиная с аскомицина, макроциклического естественного продукта, получаемого из Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus, было синтезировано более 400 производных, у которых определялись биологические характеристики и взаимосвязь структуры и активности. Однако для дальнейшей разработки был выбран именно пимекролимус из-за его уникальных фармакологических свойств и благоприятного профиля безопасности [7, 8].
   Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой, которая придает молекуле липофильные свойства [9], что обусловливает его высокое сродство к коже [10] и кожную селективность противовоспалительного действия [11].   

Механизм действия
   
Пимекролимус является клеточно-селективным ингибитором воспалительных цитокинов. Его действие направлено главным образом на Т-лимфоциты, играющие ключевую роль в патогенезе АД. В Т-лимфоцитах пимекролимус связывается с цитозольным рецептором, макрофилином-12 и ингибирует кальциневрин – фосфатазу, необходимую для транслокации нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NF-AT) в ядро. Это в свою очередь предотвращает образование и высвобождение таких воспалительных цитокинов, как IL-2, IL-3, IL-4, IL-8, IL-10, g-INF, TNF-a, и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию Т-клеточных рецепторов (рис. 1). Пимекролимус также препятствует высвобождению из активированных тучных клеток таких медиаторов воспаления, как гистамин, триптаза, TNF-a и др. [12–16]. Таким образом, пимекролимус селективно угнетает продукцию воспалительных цитокинов, которые вызывают покраснение и зуд, типичные для АД.
   В отличие от пимекролимуса кортикостероиды не обладают клеточно-селективным механизмом действия, что как раз и приводит к развитию целого ряда побочных эффектов. Так, они угнетают синтез коллагена фибробластами, что вызывает атрофию кожи. Более того, кортикостероиды действуют на клетки Лангерганса, которые играют ключевую роль в работе иммунной системы кожи. Аппликация кортикостероидов клобетазола, бетаметазона и гидрокортизона на кожу мышей приводила к исчезновению клеток Лангерганса из обработанного участка кожи (рис. 2, 3), тогда как пимекролимус не обладал подобным действием [17, 18]. Следовательно, пимекролимус не подавляет местные механизмы иммунологического надзора.   

Проникновение в кожу и прохождение через кожу
   
В экспериментах in vitro на коже крыс, свиней и людей исследовалось проникновение в кожу пимекролимуса и макролидного ингибитора кальциневрина – иммуносупрессора такролимуса, а также и их прохождение через кожу. Процесс проникновения внутрь кожи был сходным у этих двух препаратов. Однако скорость прохождения через кожу оказалась различной (рис. 4). Скорость прохождения пимекролимуса оказалась для кожи крыс и свиней в 10 раз, а для кожи людей в 9 раз ниже, чем у такролимуса [19–21]. Следовательно, при местном применении пимекролимус демонстрирует значительно меньшую чрескожную резорбцию и потенциал системного воздействия, чем такролимус. Также в опытах in vitro на коже людей было проведено сравнение проникновения в кожу и прохождения через кожу пимекролимуса и кортикостероидов бетаметазона, клобетазола и дифлюорокорта. При применении пимекролимуса и кортикостероидов концентрация исследуемых препаратов в коже оказалась одного порядка. Однако для пимекролимуса скорость прохождения через кожу оказалась в 60–110 раз меньше, чем для кортикостероидов. Таким образом, пимекролимус проходит через кожный барьер в меньшей степени, чем такролимус, и в значительно меньшей степени, чем кортикостероиды. В свою очередь это означает малую вероятность развития системных побочных эффектов при применении пимекролимуса.   

Противовоспалительное действие
   
Высокая противовоспалительная активность пимекролимуса как при пероральном, так и при местном применении была продемонстрирована при экспериментальных исследованиях воспаления кожи животных, особенно аллергического контактного дерматита (АКД) [22–24]. Симптомы АКД у мышей подавлялись пимекролимусом и дексаметазоном со сравнимой эффективностью. В модели АКД у свиней (очень близкой к картине заболевания у людей) пимекролимус при местном применении оказался таким же эффективным, как и высокоактивные кортикостероиды клобетазол-17-пропионат и флютиказон. На этой модели эффективность препаратов Элидел (пимекролимус 1% крем) и Протопик (такролимус 0,1% мазь) была одинаковой. Однако в отличие от клобетазола пимекролимус не вызывал атрофии кожи и не оказывал воздействия на структуру кожи у свиней [23, 24].
   При пероральном применении противовоспалительное действие пимекролимуса и такролимуса также оказалось сравнимым на модели АКД у мышей и крыс. Было показано, что пимекролимус обладает такой же или превосходящей такролимус активностью в отношении подавления кожного воспаления (рис. 5). Однако пимекролимус в отличие от такролимуса не влиял на иммунный ответ в регионарных лимфоузлах, как показано в фазах разрешения (у крыс) и сенсибилизации (у мышей) [25–27]. Пимекролимус также продемонстрировал свою активность в исследовании контактного дерматита, вызванного раздражением, у мышей. Более того, пимекролимус способствовал уменьшению кожного воспаления и зуда и приводил к нормализации гистопатологических изменений у безволосых крыс с гипомагнезиемией, в опыте, имитирующем острую фазу АД [24]. Таким образом пимекролимус при местном и пероральном применении в исследовании на животных эффективно уменьшает воспаление кожи и зуд у различных животных. При местном применении препарат не вызывает атрофии кожи. В отличие от такролимуса при системном применении препарат не оказывает влияния на фазу сенсибилизации иммунного ответа или на лимфоидные органы.   

Влияние на системный иммунный ответ
   
Сравнение системного иммуносупрессивного потенциала пимекролимуса и такролимуса проводилось в экспериментах на животных [11, 28, 29]. У крыс такролимус и пимекролимус при подкожном введении препаратов способствовали подавлению реакции “трансплантат против хозяина” дозазависимым образом. В этом исследовании иммуносупрессивный эффект пимекролимуса оказался в 66 раз слабее эффекта такролимуса (см. рис. 5). У крыс действие пимекролимуса на продукцию антител против эритроцитов барана сравнивалось с таковым у такролимуса после подкожного введения препаратов. Было показано, что влияние на образование антител у пимекролимуса в 48 раз меньше, чем у такролимуса (см. рис. 5). Поскольку в двух приведенных выше опытах применялся подкожный способ введения препаратов, имитирующий 100% прохождение через кожу, эти результаты уместно отнести к топическому применению пимекролимуса. Для дальнейшей оценки степени угнетения иммунной системы при пероральном приеме было проведено сравнение активности пимекролимуса и такролимуса в исследовании аллогенной трансплантации почки у крыс [11, 28, 29]. В данном опыте иммуносупрессивный эффект пимекролимуса оказался в 15 раз меньше, чем у такролимуса (см. рис. 5). Таким образом, пимекролимус в отличие от такролимуса обладает низкой системной иммуносупрессивной активностью у соответствующих животных в эксперименте.
   Представленные данные доклинических исследований позволили сделать следующие выводы:
   1. Пимекролимус – это новый нестероидный ингибитор воспалительных цитокинов, разработанный специально для лечения кожных воспалительных заболеваний, а именно АД.
   2. Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой, которая придает молекуле липофильные свойства и обусловливает высокое сродство пимекролимуса к коже и кожную селективность его противовоспалительного действия.
   3. Пимекролимус селективно ингибирует синтез и высвобождение воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами и тучными клетками.
   4. Пимекролимус соединяет в себе высокую противовоспалительную активность в коже и низкий потенциал воздействия на местный и системный иммунологический надзор.
   5. Пимекролимус отличается от кортикостероидов селективностью своего действия на Т-лимфоциты, отсутствием влияния на клетки Лангерганса, отсутствием атрофогенного потенциала, значительно меньшей способностью проникать через кожу.
   6. Пимекролимус отличается от такролимуса специфической направленностью своего действия на воспалительный процесс в коже, меньшей способностью проникать через кожу и значительно меньшим влиянием на системный иммунный ответ.   

Клинические данные. Обоснование программы поиска нового наружного  лекарственного средства в лечении АД
   Как указывалось, современная наружная терапия АД основана главным образом на применении топических кортикостероидов и смягчающих средств для увлажнения сухой кожи. Этот стандарт часто бывает неудовлетворительным как в отношении результатов терапии, так и из-за описанных выше ограничений по поводу применения топических кортикостероидов. В результате больные после подавления обострения могут продолжать страдать от значительных остаточных симптомов АД из-за раннего прекращения терапии по соображениям безопасности. Данные ограничения в традиционной терапии постоянно заставляли вести поиск более эффективной терапевтической стратегии для лечения АД. Научные изыскания последних лет сосредоточились на топических формах ингибиторов кальциневрина и, в частности, на пимекролимусе.
   Эффективность и безопасность крема Элидел были установлены в доклинических исследованиях и исследованиях на животных. Подтверждающие концептуальные исследования и исследования по подбору дозы (II фаза) доказали, что пимекролимус 1% крем, наносимый местно 2 раза в день, может разрабатываться далее в рамках программы III фазы клинических исследований. Серия масштабных контролируемых исследований III фазы у взрослых больных, детей и младенцев была начата с целью дельнейшего определения эффективности и безопасности крема Элидел.
   Целью небольших по длительности исследований являлось изучение эффективности влияния пимекролимуса на острые симптомы заболевания. Кроме того, был разработан новый терапевтический подход для улучшения контроля за данным заболеванием и уменьшения потребности в топических кортикостероидах.   

Подтверждающие концептуальные исследования и исследования по подбору дозы пимекролимуса
   Элидел исследовали у младенцев, детей и взрослых больных АД легкого, среднетяжелого и тяжелого течения в рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях. В первых двух исследованиях изначально определяли кратность аппликаций и дозировку крема Элидел и далее, если не указывалось иначе, во всех клинических исследованиях пимекролимус 1% крем назначали местно 2 раза в день.
   Первое из этих исследований было подтверждающим концептуальным исследованием по сравнению крема Элидел, применяемого 1 и 2 раза в день, с соответствующей основой крема (плацебо) с нанесением исследуемых препаратов на симметричные правые и левые участки тела [30]. Лечение продолжали до исчезновения симптомов АД на исследуемых участках или максимально в течение 3 нед. Оценку эффективности проводили 3 раза в неделю по индексу тяжести АД (Atopic Dermatitis Severity Index – ADSI), определяемому как сумма баллов, отражающая тяжесть зуда, эритемы, экссудации, экскориации и лихенизации.
   Оба режима аппликации крема Элидел оказались достоверно эффективнее плацебо, а изменение показателя ADSI по сравнению с исходным уровнем оказалось лучше для двукратных аппликаций (рис. 6) – среднее уменьшение показателя ADSI составило 71,9% в конечной точке исследования по сравнению с 10,3% на стороне тела, обработанной плацебо. При применении 1 раз в день эффективность Элидела также была статистически достоверна (p<0,01), однако эффект был меньше (средняя величина уменьшения ADSI 37,7 и 6,2% в группе Элидела и плацебо соответственно). Результаты первого исследования у взрослых показали, что однократные или двукратные аппликации препарата в течение суток быстро снижали показатель ADSI.
   Во втором рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании оптимальной дозировки препарата у взрослых больных АД исследовались 4 различных концентрации пимекролимуса в виде крема (0,05%, 0,2%, 0,6% и 1,0%). Крем наносился на пораженные участки кожи 2 раза в день в течение 3 нед [31]. Полученные результаты указывают на выраженный дозозависимый эффект: 0,05% крем оказался неэффективным (p=0,886), тогда как 0,2% (p=0,008), 0,6% (p<0,001) и 1% (p=0,001) концентрации пимекролимуса продемонстрировали достоверное преимущество по сравнению с плацебо. Дальнейший анализ показал, что 1% крем обладает большей эффективностью при более тяжелых формах АД и быстрее снимает зуд. Таким образом, 1% крем Элидел, наносимый 2 раза в день, продемонстрировал наибольшую эффективность и поэтому был выбран для проведения дальнейших исследований у взрослых, детей и младенцев, страдающих АД.   

Фундаментальные клинические исследования III фазы
   
Дальнейшая оценка терапевтической эффективности и безопасности крема Элидел при лечении АД проводилась в серии краткосрочных и длительных исследований у младенцев, детей и взрослых с различной степенью тяжести заболевания. В табл. 1 приведены главные характеристики фундаментальных клинических исследований крема Элидел, проведенных на сегодняшний день.
   Обобщая результаты всех проведенных фундаментальных клинических исследований [32–37], можно сделать следующие выводы:
   1. Краткосрочные исследования у младенцев   и детей
   Элидел эффективно контролирует острые симптомы (зуд, покраснение и отек) у больных АД:
   • Элидел устраняет зуд в течение 1 нед;
   • покраснение и отек полностью исчезли или стали слабовыраженными у 70% пациентов, леченных Элиделом, в течение первых 3 нед.
   2. Долгосрочные исследования у младенцев    и детей
   Клинически доказано, что при начале лечения в момент появления первых симптомов АД, Элидел является единственным нестероидным кремом, эффективно предотвращающим развитие обострения и улучшающим долгосрочный контроль заболевания (у 56,9% младенцев и 50,8% детей не наблюдалось обострений в течение 12 мес исследования).
   При периодическом длительном применении режим терапии на основе крема Элидел обеспечивает больным лучший и непрерывный контроль заболевания (в течение 6 мес исследования у 70% младенцев и 57% детей не было необходимости применять местные кортикостероиды).
   3. Исследования у взрослых пациентов
   
Элидел эффективно облегчает зуд к 3-му дню лечения и обеспечивает лучший и непрерывный контроль заболевания по сравнению с традиционной терапией (медиана времени до первого обострения составила 144 дня в группе Элидела по сравнению с 26 днями в контрольной группе).
   Применение крема Элидел позволяет достоверно снизить процент дней, когда пациенты вынуждены применять местные кортикостероды.
   Таким образом, убедительно доказано, что Элидел эффективно и быстро подавляет острые симптомы АД у младенцев, детей и взрослых. Долгосрочные исследования продемонстрировали, что в случае раннего применения крема при появлении первых симптомов рецидива АД Элидел предотвращает развитие обострения и улучшает качество долгосрочного контроля симптомов заболевания. Кроме того, Элидел снижает или полностью устраняет потребность в местных кортикостероидах, а также улучшает качество жизни больных.   

Переносимость и безопасность.
   Местные реакции
   
В обширных клинических исследованиях III фазы была продемонстрирована долгосрочная эффективность и безопасность крема Элидел у детей с 3-месячного возраста и при любой тяжести течения заболевания. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением в исследованиях III фазы была местная реакция в виде жжения, обычно описываемая как ощущение тепла или жжения. Среди других нежелательных явлений встречались эритема, раздражение и зуд в месте аппликации крема. Все эти реакции развивались, как правило, в начале лечения, были легкими или умеренными по интенсивности и носили преходящий характер [30, 38, 39].
   Метаанализ всех педиатрических исследований показал отсутствие достоверной разницы по развитию ощущения жжения в месте аппликации между группой пациентов, получавших в качестве местной терапии Элидел, и контрольной группой вне зависимости от тяжести течения заболевания (рис. 7) [40].
   Проведенный по подгруппам анализ свидетельствует о том, что частота возникновения жжения увеличивается с возрастом с одинаковой скоростью как в группе больных, применявших Элидел, так и в контрольной группе. Однако даже у длительно леченых детей частота возникновения жжения в месте аппликации была низкой (рис. 8) [40].
   Большинство зарегистрированных нежелательных явлений были ожидаемыми для исследования АД. Не было значимых различий между группой больных, получающей Элидел, и контрольной группой. В целом профиль безопасности препарата не отличался у взрослых пациентов и детей (за такими очевидными исключениями, как отсутствие прорезывания зубов у взрослых и жалоб на головную боль у младенцев). В табл. 2 представлена стандартизованная по времени частота (>10%) развития нежелательных явлений по возрастным подгруппам. В педиатрических исследованиях была гораздо более высокая частота преждевременного выхода из исследования в контрольной группе по сравнению с группой больных, получающих крем Элидел, поэтому леченных Элиделом пациентов наблюдали более длительное время. Чтобы сбалансировать эту разницу между терапевтическими группами, учитывали нежелательные явления в течение стандартного срока участия пациента в исследовании (6 мес или 12 мес). В исследованиях у взрослых больных отмечена более высокая частота преждевременного выхода из исследования в группе больных, получающих Элидел. В этих исследованиях нежелательные явления также учитывались в течение стандартного времени пребывания пациента в исследовании.
   Эти результаты наглядно демонстрируют превосходную переносимость Элидела при длительной терапии АД, не зависящую от возраста и тяжести течения заболевания. Также эти результаты показывают, что препарат может безопасно применяться на чувствительных участках кожи, включая лицо, шею и складки кожи. Анализ объединенных данных по нежелательным явлениям в месте аппликации по разным частям тела, полученных в трех 6-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, свидетельствует о том, что у детей в возрасте от 3 мес до 18 лет жжение в месте аппликации, являющееся самым распространенным нежелательным явлением, реже отмечалось в области лица и шеи (1,8%) и на опрелых участках (0,3%), чем в других областях тела (6,9%) [41].
   Эффективность и безопасность применения крема Элидел под окклюзионной повязкой исследовали на малом числе больных и, хотя при этом нежелательные эффекты не выявлялись, препарат не следует применять таким образом из-за недостаточной изученности такого способа.
   Таким образом, Элидел хорошо переносится и может безопасно применяться на всех областях тела, включая чувствительные участки кожи лица, шеи и кожные складки.   

Кожные инфекции
   
В целом в педиатрических исследованиях крем Элидел не приводил к клинически значимому повышению частоты вирусных или бактериальных кожных инфекций по сравнению с плацебо [42] (табл. 3). Из 843 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет, получавших данный препарат, у 9 (0,8%) больных была диагностирована герпетиформная экзема; 5 применяли только крем Элидел, и 4 – крем Элидел в комплексе с кортикостероидами. Только у 1 пациента диагноз был подтвержден серологически.
   После 12 мес лечения пимекролимусом был проведен тест на кожную анэргию для оценки реакции клеточно-опосредованной гиперчувствительности замедленного типа на ряд распространенных антигенов. Между группой пациентов, получавших пимекролимус, и группой традиционной терапии не было достоверных различий. Это свидетельствует о том, что пимекролимус не нарушает способности развивать иммунный ответ на распространенные антигены.   

Изменение структуры кожи
   
Атрофогенный потенциал Элидела у людей исследовался в сравнении с местными кортикостероидами средней и высокой активности (бетаметазон 17-валерат 0,1% крем и триамцинолон ацепонид 0,1% крем), а также с плацебо (основой крема) у 16 здоровых добровольцев, леченных в течение 4 нед. Оба местных кортикостероида вызывали достоверное уменьшение толщины кожи по данным эхографии в сравнении с Элиделоравнении с Элиделом и плацебо, которые не приводили к истончению кожи [43]. Таким образом, в отличие от местных кортикостероидов Элидел не вызывает атрофии кожи.   

Фототоксичность
   
Проведенные исследования переносимости показали, что Элидел не вызывает контактной гиперчувствительности, фотосенсибилизации и фототоксичности, а также отсутствует кумуляция раздражения.
   Применение Элидела в условиях окклюзии у здоровых добровольцев не сопровождалось развитием фототоксичности. Фототоксичность оценивалась путем сравнения с пустыми тестовыми камерами или камерами с плацебо после однократной аппликации крема на 24 ч с последующим ультрафиолетовым облучением (УФА и УФВ). При последующих аппликациях Элидела также не развивалось фотоаллергий [44].   

Системные побочные эффекты и концентрация в крови
   
В клинических исследованиях Элидела не было зарегистрировано системных побочных эффектов. Фармакокинетические исследования пимекролимуса при его топическом применении проводились у 58 детей в возрасте от 3 мес до 14 лет с АД и поражением 10–92% площади поверхности тела. Концентрации пимекролимуса в крови находились на стабильно низком уровне. В 60% образцов крови концентрация была ниже 0,5 нг/мл (минимальная определяемая концентрация), и в 97% образцов крови – ниже 2 нг/мл (максимальная концентрация составила 2,6 нг/мл). Ни у одного пациента не наблюдали повышения концентрации в крови со временем за 12 мес терапии [30, 45, 46].
   У 40 взрослых пациентов с поражением 14–62% площади поверхности тела, применявших пимекролимус местно в сроки до 1 года, в образцах крови в 98% случаев уровень пимекролимуса был ниже минимально определяемой концентрации.

Рис. 1. Пимекролимус ингибирует транскрипцию цитокинов в активированных Т-лимфоцитах.

 

Рис. 2. Число Ia+ дендритных клеток Лангерганса в эпидермисе мышей после 5 дней аппликаций пимекролимуса, растворителя и топических стероидов.

Рис. 3. Количество Ia+ дендритных клеток Лангерганса в эпидермисе мышей (окраска ФИТЦ) после 5 дней аппликаций пимекролимуса, растворителя и топических стероидов.

 

Рис. 4. Пимекролимус проникает в кожу сходным с такролимусом образом, но проходит через кожу в меньшей степени, чем такролимус.

 

Рис. 5. Относительная активность пимекролимуса и такролимуса в модели воспаления кожи и системной иммуносупрессии у крыс и мышей (активность такролимуса: 1).

 

 

Таблица 1. Фундаментальные клинические исследования крема Элидел

Описание исследования

Число больных

Характеристика больных

Цель/Дизайн исследования

Оценка краткосрочной эффективности и безопасности у детей и подростков

403;
Элидел – 267;
Плацебо – 136

Дети и подростки 2–17 лет, 90% с легким и среднетяжелым АД

Оценка краткосрочной эффективности и безопасности крема Элидел по сравнению с плацебо в течение 6 нед терапии в основной фазе. В конце основной фазы больные из группы плацебо переходили в группу крема Элидел в открытую продолжительную фазу исследования еще на 20 нед (Элидел назначали по клиническим показаниям)

Оценка краткосрочной эффективности и безопасности у младенцев

186;
Элидел – 123;
плацебо – 63

Младенцы 3–23 мес с легким и среднетяжелым АД

Оценка краткосрочной эффективности и безопасности крема Элидел по сравнению с плацебо в течение 6 нед терапии в основной фазе. В конце основной фазы больные из группы плацебо переходили в группу крема Элидел в открытую фазу исследования еще на 20 нед (Элидел назначали по клиническим показаниям)

Долгосрочная терапия АД у детей

711;
Элидел – 474; традиционная терапия – 237

Дети и подростки 2–17 лет, АД от легкого до тяжелого течения (IGAі3)

Оценка 6- и 12-месячной эффективности и безопасности режима терапии на основе крема Элидел по сравнению с традиционным режимом терапии

Долгосрочная терапия АД

250;

Младенцы 3–23 мес с АД

Оценка 6- и 12-месячной эффективности и

у младенцев

Элидел – 204; традиционная терапия – 46

от легкого до тяжелого течения (IGAі3)

безопасности режима терапии на основе крема Элидел по сравнению с традиционным режимом терапии

Долгосрочная терапия АД у взрослых

192; Элидел – 96; традиционная терапия – 96

Взрослые (>18 лет) со среднетяжелым и тяжелым АД (IGA 3 или 4)

Оценка крема Элидел при длительной терапии (6 мес) АД у взрослых

Таблица 2. Стандартизованная по времени частота развития нежелательных явлений (>10%)

Нежелательные явления

Младенцы (6 мес)

Дети/подростки (1 год)

Взрослые (1 год)

Элидел (n=204)

Контроль (n=46)

Элидел (n=474)

Контроль(n=237)

Элидел (n=328)

Контроль(n=330)

Жжение в месте аппликации

1

2

11

9

25

10*

Другие местные реакции NOS1

1

2

3

4

15

7*

Импетиго

7

7

9

27

4

3

Кожные инфекции NOS

5

14*

7

8

10

4*

Бронхит NOS

7

6

13

14

3

4

Кашель

17

10

19

12*

4

4

Инф. верх. дых. путей NOS

23

22

6

6

6

4

Ушные инфекции

8

14

4

5

0

0

Грипп

4

2

15

10

13

13

Назофарингит

39

40

29

27

12

16

Гипертермия

32

22

15

12

0

0

Ринит NOS

14

12

8

9

4

5

Диарея

17

19

9

5

4

4

Головная боль

0

0

23

22

9

11

Гиперчувствительность NOS

9

2

7

10

0

0

Прорезывание зубов

30

25

0

0

0

0

Рвота

10

5

7

9

0

0

1Не описанные иначе; все данные в %. (1 – оценка Kaplan – Meier) ґ 100%; *pЈ0,05.

Таблица 3. Частота развития кожных инфекций у детей

Предпочтительный термин

Элидел (n=1226)

Плацебо (n=482)

Относительный риск: Элидел против плацебо (95% доверительный интервал)

1 эпизод и более локализованной кожной инфекции

32,8

41,9

0,78 (0,62, 1,00)

Грибковые кожные инфекции

2,3

1,3

1,76 (0,52, 9,23)

Бактериальные кожные инфекции

15,0

23,1

0,65 (0,47, 0,91)

Вирусные кожные инфекции*

9,4

5,2

1,80 (0,98, 3,62)

Инфекции, не описанные иначе

9,2

14,4

0,64 (0,42, 0,99)

*Во всех случаях острой вирусной инфекции аппликации крема Элидел на пораженные инфекцией участки следует прекратить до излечения инфекции.

Рис. 6. Изменение величины ADSI от исходного уровня при применении крема Элидел или основы крема 1 или 2 раза в день у взрослых больных.

 

Рис. 7. Частота развития жжения в месте аппликации исследуемого препарата в зависимости от тяжести течения заболевания в долгосрочных исследованиях у детей.

 

Рис. 8. Частота развития жжения на месте аппликации исследуемого препарата по подгруппам в зависимости от возраста (в долгосрочных исследованиях у детей).


   Не так давно Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) и Европейское агентство по оценке медикаментов (ЕМЕА) задали вопрос относительно возможного, но неопределенного риска развития рака, связанного с использованием Элидела. Этот вопрос вызван результатами исследований у животных, несколькими сообщениями о случаях заболеваний у людей и способом воздействия этого класса препаратов. На сегодня роль Элидела в возникновении онкологических случаев в этих индивидуальных рапортах не установлена.
   В исследованиях на животных, включавших исследования на мышах, крысах и обезьянах, отмечено несколько случаев развития рака после воздействия пимекролимуса, активного ингредиента крема Элидел, на кожу или после введения внутрь. Однако эти исследования проводились в дозах, превышающих обычно использующиеся у пациентов, и онкологический риск увеличивался с увеличением дозы и продолжительности воздействия. Так, у обезьян, после приема активного компонента препарата внутрь на протяжении длительного времени в очень высоких дозах (как минимум в 30 раз выше, чем таковые при топическом применении у пациентов) были отмечены случаи лимфомы.
   Со времени начала коммерческого использования препарата более 5 млн пациентов во всем мире получили лечение кремом Элидел. Среди них было отмечено малое число случаев лимфом (на апрель 2005 г. – 12). Частота зарегистрированных случаев лимфом среди пациентов, получавших лечение этим препаратом, значительно меньше частоты случаев развития лимфом в общей популяции людей. Также были сообщения об очень небольшом числе случаев рака кожи. Однако для всех указанных случаев не было установлено четкой причинно-следственной связи между использованием Элидела и возникновением этих случаев.
   Таким образом, Элидел обладает прекрасным доказанным профилем безопасности и не вызывает клинически значимых нежелательных явлений.
   В заключение можно отметить следующее:
   1. Элидел – это новый нестероидный клеточно-селективный ингибитор воспалительных цитокинов. Элидел может применяться у младенцев (с 3-месячного возраста), детей и взрослых для лечения АД любой степени тяжести. Он хорошо переносится во всех возрастных группах и может безопасно применяться на чувствительных участках кожи, таких как лицо, шея и кожные складки.
   2. Применяемый 2 раза в день при появлении первых симптомов АД Элидел достоверно уменьшает зуд, покраснение и воспаление. Зуд уменьшается уже к 3-му дню терапии.
   3. При длительном применении Элидел уменьшает число обострений заболевания. Даже у больных с тяжелым течением АД при применении Элидела наблюдается положительный эффект в виде уменьшения интенсивности обострений и снижения потребности в местных кортикостероидах.
   4. На фоне терапии Элиделом потребность пациентов в кортикостероидах значительно снижается. Более половины больных, леченных Элиделом, не нуждались в кортикостероидах в течение 1 года наблюдения.
   5. Элидел обладает благоприятным профилем безопасности. Не было зарегистрировано никаких системных побочных эффектов у больных, леченных в течение 1 года.
   6. Элидел хорошо переносится и может безопасно применяться на всех областях кожи, включая самые чувствительные участки, такие как лицо, шея и кожные складки. Элидел хорошо переносится как при краткосрочной, так и при длительной терапии АД. Его применение не сопряжено с риском развития побочных эффектов, характерных для топических стероидов.
   7. Элидел улучшает качество жизни пациентов, их семей и ухаживающих за пациентами лиц, как при краткосрочном, так и при долгосрочном применении.
   8. Учитывая доказанную высокую безопасность, 1% крем Элидел разрешен и уже широко применяется во всех странах Европы и в России как у детей, начиная с 3-месячного возраста, так и у взрослых с любой степенью тяжести АД.   

Литература
1. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии). Тверь: Губернская медицина, 2001.
2. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. Применение препарата “Элоком” в детской дерматологической практике. Вопр. совр. педиатрии. 2002; 1 (1): 32–5.
3. Kapp A, Papp K, Bingham A et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol 2002; 117: 532.
4. Ho V, Halbert A, Takaoka R et al. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) cream 1% is effective and safe in infants aged 3–23 months with atopic eczema [conference abstract]. Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15 (supp. 2): 110.
5. Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M et al. Related Articles, Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002 Apr; 46 (4): 277–84.
6. Meurer M, FЪlester-Holst R, Wozel G et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic eczema in adults: a six month study. Dermatology 2002; 205: 271–7.
7. Grassberger M, Meingassner J, Stuetz A et al. Ascomycins. In: Roenigk HH, Maibach HI, eds. Psoriasis, 3rd ed. New York, Basel, Hong Kong: Marcel Dekker Inc.; 1998; 769–79.
8. Paul C, Graeber M, Stuetz A. Ascomycins: Promising agents for the treatment of inflammatory skin diseases. Expert Opin Invest Drugs 2000; 9: 69–77.
9. Aszodi A, Stuetz A. Computational chemistry studies on pimecrolimus (SDZ ASM 981) and tacrolimus (FK506) reveal major differences in surface lipophilicity patterns (conference abstract). Ann Dermatol Venereol 2002; 129: 1S690.
10. Schweitzer A, Figueiredo J, Zehender H, Grassberger M. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) has high affinity for the skin – a tissue distribution study in rats in comparison with tacrolimus (FK 506) (conference abstract). Ann Dermatol Venereol 2002; 129: 1S704.
11. Stuetz A, Grassberger M, Meingassner JG. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) – Preclinical pharmacological profile and skin selectivity. Seminars in Cutaneous Med Surgery 2001; 20: 233–41.
12. Grassberger M, Baumruker T, Enz A et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology. Br J Dermatol 1999; 141: 264–73.
13. Kalthoff FS, Chung J, Stuetz A. Pimecrolimus inhibits upregulation of OX40 and synthesis of inflammatory cytokines upon secondary T cell activation by allogeneic dendritic cells. Clin Exp Immunol 2002; in press.
14. Winiski A, Wang S, Schwendinger B, Stuetz A. Inhibitory activity of pimecrolimus and tacrolimus on induced cytokine mRNA and protein expression in a human T cell line (Jurkat) measured via RT PCR and ELISA. J Invest Dermatol 2002; 119: 347 abstract 835.
15. Hultsch T, MЯller KD, Meingassner JG et al. Ascomycin macrolactam derivative SDZ ASM 981 inhibits the release of granule associated mediators and of newly synthesized cytokines in RBL 2H3 mast cells in an immunophilin-dependent manner. Arch Derm Res 1998; 290: 501–7.
16. Zuberbier T, Chong SU, Grunow K et al. The ascomycin macrolactam pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 275–80.
17. Kalthoff FS, Chung J, Musser P, Stuetz A. Pimecrolimus does not affect the expression of surface markers and functions of dendritic cell, in contrast to corticosteroids. J Invest Dermatol 2002; 119: 311 abstract 621.
18. Meingassner JG, Kowalsky E, Schwendinger H et al. Pimecrolimus does not effect Langerhans' cells in murine epidermis, in contrast to corticosteroids. J Invest Dermatol 2002; 119: 347 abstract 837.
19. Stuetz A, Grassberger M, Meingassner JG. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) – Preclinical pharmacological profile and skin selectivity. Seminars in Cutaneous Med Surgery 2001; 20: 233–41.
20. Billich A, Aschauer H, Stuetz A. Pimecrolimus permeates less through skin than corticosteroids and tacrolimus. J Invest Dermatol 2002; 119: 346 abstract 831.
21. Billich A, Aschauer H. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) is more lipophilic and permeates less through skin than tacrolimus (FK506) (conference abstract P1645). Ann Dermatol Venereol 2002; 129: 1S692.
22. Meingassner JG, Grassberger M, Fahrngruber H et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology. Brit J Dermatol 1997; 137: 568–76.
23. Meingassner JG, Fahrngruber H. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) cream equals tacrolimus (FK 506) ointment in efficacy in porcine allergic contact dermatitis (conference abstract). Ann Dermatol Venereol 2002; 129: 1S692.
24. Neckermann G, Bavandi A, Meingassner JG. Atopic dermatitis-like symptoms in hypomagnesaemic hairless rats are prevented and inhibited by systemic or topical SDZ ASM 981. Br J Dermatol 2000; 142: 669–79.
25. Meingassner JG, Fahrngruber H, Schweitzer A et al. Pimecrolimus inhibits in rodents allergic contact dermatitis in rodents without affecting draining lymph nodes, different to unlike tacrolimus. J Invest Dermatol 2002; 119: 343 abstract 811.
26. Meingassner JG, Fahrngruber H, Schweitzer A et al. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) and tacrolimus (FK 506) target skin and peripheral lymphoid organs differently in mice and rats (conference abstract). Ann Dermatol Venereol 2002; 129: 1S701.
27. Meingassner JG, Fahrngruber H, Bavandi A. SDZ ASM 981, in contrast to CyA and FK 506, does not suppress the primary immune response in murine allergic contact dermatitis. 63rd Annual Meeting, Society for Investigative Dermatology, May 15–18, 2002, Los Angeles (conference abstract). J Invest Dermatol 2000; 114: 832.
28. Meingassner JG, Hiestand P, Bigaud M et al. SDZ ASM 981 is highly effective in animal models of skin inflammation, but has only low activity in models indicating immunosuppressive potential, in contrast to cyclosporin A and FK 506. J Invest Dermatol 2001; 117: 532.
29. Meingassner JG, Di Padova F, Hiestand P et al. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981): Highly effective in models of skin inflammation but low activity in models of immunosuppression. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15 (Suppl. 2): 214.
30. Van Leent EJM, GrКeber M, Thurston M et al. Effectiveness of the ascomycin macrolatam SDZ ASM 981 in the topical treatment of atopic eczema. Arch Dermatol 1998; 134: 805–9.
31. Luger T, Van Leent EJM, GrКeber M et al. An emerging safe and effective treatment for atopic eczema. Br J Dermatol 2001; 144: 788–94.
32. Eichenfield L, Lucky A, Boguniewicz M et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 495–504.
33. Ho V, Hedgecock S, Bush C et al. SDZ ASM 981 cream 1% is efficacious and safe in infants aged 3–23 months with atopic eczema [abstract]. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 117: 532.
34. Kapp A, Papp K, Bingham A et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 277–84.
35. Wahn U, Bos JD, Goodfield M. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic eczema in children. Pediatrics 2002; 110: e2.
36. Meurer M, FЪlster-Holst R, Wozel G et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic eczema in adults: a six month study. Dermatology 2002; 205: 271–7.
37. Whalley D, McKenna S, Huels J et al. The benefit of pimecrolimus (Elidel SDZ ASM 981) on quality of life in the treatment of pediatric atopic dermatitis: results of two 6-week randomised double-blind vehicle-controlled clinical trials in the US. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15 (Suppl. 2): S112.
38. Harper J, Green A, Scott G et al. First experience of topical SDZ ASM 981 in children with atopic eczema. Br J Dermatol 2001; 143: 1–8.
39. Kapp A, Bingham A, FЪlster-Holst R et al. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) cream 1%: A new approach to long-term management of atopic eczema in infants 3 to 23 months of age. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15 (Suppl. 2).
40. Hanifin J, Ho V, Kaufmann R et al. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) cream: Good tolerability in paediatric patients. Ann Dermatol Venereol 2002; 129: 1S411.
41. Pariser D, Paller A, Langley R, Paul C. Efficacy and local tolerability of pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in the face/neck region of pediatric subjects. J Invest Dermatol 2002; 119: 348. abstract 845.
42. Queille-Roussel C, Paul C, Duteil L et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomised, double-blind controlled study. Br J Dermatol 2001; 144: 507.
43. Ebelin ME, Spake A, Heinrich U et al. Good skin tolerability of SDZ ASM 981 cream [abstract]. J Eur Acad Venereol 1998; 11 (Suppl. 2): S270.
44. Harper J, Lakhanpaul M, Wahn U et al. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) cream 1% blood levels are consistently low in children with extensive atopic eczema. JEADV 2001; 15 (Suppl. 2): S109.
45. Lakhanpaul M, Davies T, Allen B et al. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) cream 1%: Minimal systemic absporption in infants with atopic dermatitis during long-term treatment. Ann Dermatol Venereol 2002; 129: 1S415.
46. De Prost Y, Wahn U, Bos JD, Paul C. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) cream reduces the number of flares and the need for topical corticosteroids in children with atopic dermatitis: a 12-month, double-blind controlled study (Conference abstract). American Academy of Dermatology Annual Conference, New Orleans,USA 2001



В начало
/media/pediatr/05_02/82.shtml :: Sunday, 02-Apr-2006 19:26:54 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster