Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ / ДЕРМАТОЛОГИЯ

Современная концепция лечения атопического дерматита у детей


Г.И.Смирнова

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Атопический дерматит (АД) является одним из наиболее сложных и распространенных аллергических заболеваний, вызывающим активные дискуссии не только у аллергологов и дерматологов, но и врачей всех специальностей. АД является первым клиническим проявлением аллергии у детей и представляет собой аллергическое генетически обусловленное воспаление кожи, в основе которого лежат иммунные механизмы, приводящее к повреждению всех слоев эпидермиса и клинически характеризующееся зудом, возрастной морфологией высыпаний, локализацией, стадийностью и склонностью к хроническому течению [1, 2].
   Проблема АД приобретает в последние годы все большее медико-социальное значение, так как его распространенность неуклонно растет, составляя в различных странах мира от 6 до 25%, а в России - до 35%; изменился патоморфоз АД у детей - отмечена более ранняя манифестация (по нашим данным, в 47% наблюдений сразу после рождения или в первые 1-2 мес жизни); увеличились частота тяжелых форм АД с расширением площади поражения кожи и число больных с непрерывно рецидивирующим течением, торпидным к традиционной терапии [2-4].
   Кроме того, АД является первым проявлением "аллергического марша" и значимым фактором риска развития бронхиальной астмы у детей, поскольку эпикутанная сенсибилизация, формирующаяся при АД, сопровождается не только локальным воспалением кожи, но и системным иммунным ответом с вовлечением в процесс различных разделов респираторного тракта [4, 5].
   Начинаясь в раннем возрасте, АД у детей быстро принимает хроническое течение. Зуд кожи и нарушения сна, воспаление кожи и косметические дефекты существенно изменяют полноценную жизнь ребенка и являются психологическим бременем не только для него, но и для всех членов его семьи. В связи с этим больные обычно обеспокоены очередным обострением АД и хотят контролировать заболевание, особенно на ранних стадиях [5, 6].
   Поэтому своевременная диагностика и патогенетическое лечение на ранних стадиях АД у детей необходимы для того, чтобы модифицировать развитие тяжелого течения АД и предупредить формирование аллергического марша атопических болезней.   

Факторы риска развития АД
   
По современным представлениям, АД - многофакторное заболевание, развитие которого тесно связано с генетическими дефектами иммунного ответа и отрицательными влияниями неблагоприятных факторов внешней среды. Установлено, что действие этих факторов определяет темпы развития АД, особенно у детей раннего возраста, причем чем раньше начинается воздействие этих факторов, тем более ранней является манифестация АД [4, 6].
   Наследственная предрасположенность к аллергии, выявленная нами в 82% наблюдений, является ведущим фактором и определяется особенностями генетически запрограммированного системного иммунного ответа на антиген, а также нарушениями генетического контроля продукции цитокинов, особенно интерлейкина-4 (ИЛ-4), что сопровождается повышением продукции IgЕ и генерализованной гиперчувствительностью [7]. Наследственно обусловлены также местные механизмы формирования АД, которые характеризуются большим накоплением клеток Лангерганса в коже больных детей, изменениями строения и распределения в эпидермисе этих клеток, увеличением числа высокоаффинных рецепторов на их мембранах и снижением роли в поддержании митотической активности кератиноцитов, что усиливает гиперпролиферативные процессы в эпидермисе. Генетически обусловлено также наличие значительного числа эозинофилов-"долгожителей", устойчивых к апоптозу, что способствует увеличению их циркуляции в крови до 3 мес (хотя в норме они живут не более 1 мес); одновременно выявляется также наследственно детерминированная патология синтеза липидов, приводящая к дефициту церамидов и повышенной сухости кожи, нарушающей ее барьерную функцию [7, 8].
   В реализации наследственной предрасположенности к развитию АД участвуют также многочисленные факторы внешней среды: высокая антигенная нагрузка на плод во время беременности, курение матери, раннее искусственное вскармливание, а также раннее введение прикорма и продуктов, не соответствующих возрасту ребенка [4].
   Значимым фактором риска АД является патология органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно дисбиоз кишечника (89%), так как нормальная микрофлора кишечника играет важнейшую роль в становлении иммунной системы ребенка и обладает протективным действием в формировании атопии. Имеют значение также нарушения экологии среды обитания и микроокружения ребенка. Действие этих факторов проявляется в определенные возрастные периоды, и их неблагоприятное сочетание сопровождается формированием различных форм АД у детей.
   Причинно-значимыми аллергенами при АД являются прежде всего пищевые аллергены, которые особенно часто определяются у детей раннего возраста (по нашим данным, в 94-100% случаев). По существу пищевая аллергия является стартовой сенсибилизацией, на фоне которой путем перекрестных реакций формируется гиперчувствительность к другим аллергенам. Доминирующая роль пищевой аллергии постепенно уменьшается с возрастом ребенка и увеличивается значимость аэроаллергенов, прежде всего бытовых (38%), эпидермальных (35%), пыльцевых (32%), бактериальных аллергенов (20%), постоянное действие которых способствует рецидивирующему течению АД [3, 4].
   Среди бактериальных аллергенов при АД установлена значимая роль золотистого стафилококка, который в 80-90% случаев является основным микроорганизмом, колонизирующим пораженные участки кожи и выделяющим экзотоксины со свойствами суперантигенов, которые ингибируют апоптоз и стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов, что ускоряет хронизацию аллергического воспаления кожи [8, 9].   

Патогенез АД
   
В основе патогенеза АД лежат иммунные механизмы с ведущей ролью Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса. В настоящее время установлено, что в механизмах формирования АД ведущим является двухфазный иммунный ответ, обусловленный известной поляризацией Т-лимфоцитов [7]. Кроме того, установлено, что клетки Лангерганса являются основными клетками иммунной системы кожи, ответственными за IgE-опосредованное накопление аллергенов в коже, а также их презентацию Т-лимфоцитам, и их число у больных АД значительно выше, чем у здоровых [10]. В этом видят одну из причин преимущественного поражения кожи у детей при АД. В последние годы клетки Лангерганса рассматриваются как специализированные высокопотентные антигенпрезентирующие клетки кожи, ответственные за развитие острой фазы аллергического воспаления в коже и переключения иммунного ответа на Th2. При первом контакте антиген связывается с высокоаффинными рецепторами IgE (FceRI), которые расположены на поверхности клеток Лангерганса, в них аллергены подвергаются ферментативному расщеплению и связываются с HLA-антигенами II класса. Образующийся при этом полипептид специфически распознается Т-клеточным рецептором CD4+-лимфоцитов. Получив информацию, клетки Лангерганса перемещаются в лимфатические узлы, где вступают во взаимодействие с Th0-лимфоцитами, что увеличивает активацию Т-хелперов, способствует переключению их в сторону Th2 и сопровождается повышением продукции цитокинов. При этом Th2-хелперы выделяют преимущественно ИЛ (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13) и активируют В-лимфоциты с локальной гиперпродукцией специфических IgE. При повторном поступлении аллергена происходит его связывание со специфическими рецепторами на мембране тучных клеток, что индуцирует процесс их дегрануляции с выделением медиаторов воспаления и хемокинов, которые запускают раннюю фазу аллергической реакции, клинически проявляющуюся выраженным зудом, гиперемией, высыпаниями на коже.
   Под действием медиаторов острой фазы АД в эпидермис привлекаются воспалительные дендритные эпителиальные клетки, которые также являются антигенпрезентирующими, ответственными за формирование хронической фазы АД, характеризующейся переключением иммунного ответа с Th2- на Th1-лимфоциты с повышенной продукцией ими интерферона g (ИФН-g), ИЛ-2 и ИЛ-12, способствующей хронизации аллергического процесса в коже [10]. Наряду с этим цитокины ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 усиливают миграцию эозинофилов и макрофагов в очаг воспаления, что определяет темпы хронизации аллергического воспаления кожи. Причем в хронизации АД особое значение имеют эозинофилы "долгожители", которые менее подвержены апоптозу и продуцируют высокие уровни основного белка эозинофилов.
   Наряду с иммунными механизмами в патогенезе АД имеют значение повреждения рогового слоя эпидермиса и водно-липидной пленки в результате аллергического воспаления. Причем при повреждении этой водно-липидной пленки значительно увеличиваются трансэпидермальные потери воды, что приводит к выраженной сухости кожи, ее высокой чувствительности к ирритантам, размножению бактерий и накоплению антигенов. Повышенная сухость кожи способствует поддержанию зуда, а зуд и расчесы сопровождаются дополнительным повреждением кератиноцитов и тучных клеток, что усиливает аллергическое воспаление кожи при АД. При расчесах повышается инфицирование кожи патогенной флорой, преимущественно золотистым стафилококком, который ингибирует апоптоз и усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, что также способствует хронизации аллергического воспаления в коже [10, 11]. Кроме того, в последние годы установлено значение аутоаллергенов, высвобождающихся из воспалительно измененных тканей, особенно при расчесывании, которые поддерживают иммунный ответ, первично вызванный аллергенами окружающей среды [10]. Определенную роль играет также дисфункция центральной и вегетативной нервной системы больных, которая посредством нейропептидов контролирует активность иммунокомпетентных клеток и непосредственно участвует в механизмах формирования зуда при АД у детей (рис. 1).
   Патофизиологические изменения при АД заключаются в том, что при аллергическом воспаления кожа у больных имеет ряд особенностей и характеризуется неспецифической гиперреактивностью к различным раздражителям и антигенам, повышенной сухостью, нарушениями физиологической десквамации эпителия, утолщением рогового слоя с развитием гиперкератоза и выраженного шелушения.

Клиническая картина
   
АД у детей клинически проявляется зудом кожи, возрастной морфологией высыпаний (папулы, везикулы, экссудация, лихеноидные папулы, экскориации), типичной локализацией, возрастной стадийностью и хроническим течением. Диагностические критерии АД представлены на рис. 2.
   Обычно манифестация АД происходит на первом году жизни. Заболевание проходит в своем развитии три стадии, которые могут быть разделены периодами ремиссии или переходить одна в другую [3, 10].
   Младенческая стадия АД формируется у детей в возрасте до 2 лет и характеризуется в 70% случаев наличием выраженной экссудации и мокнутия с развитием острого воспаления кожи в виде эритемы, отека, высыпаний в виде папул и микровезикул (так называемая экссудативная форма). Эти проявления локализованы чаще всего на лице или имеют распространенный характер с поражением кожи туловища и конечностей. У 30% больных характерны гиперемия, инфильтрация и легкое шелушение кожи без экссудации - это эритемато-сквамозная форма АД.
   Детская стадия АД формируется у детей от 2 до 13 лет и проявляется складчатым характером поражения, утолщением кожи, гиперкератозом, наличием эритематозных папул. В дальнейшем формируются лихеноидные папулы и очаги лихенизации с типичной локализацией в складках кожи - это лихеноидная форма АД. У 52% детей в этой стадии АД характерно поражение лица (атопическое лицо), проявляющееся гиперпигментацией, шелушением кожи век, вычесыванием бровей, явлениями хейлита.
   Подростковая стадия АД наблюдается у детей старше 13 лет и характеризуется резко выраженной лихенизацией, сухостью и шелушением, преимущественными поражениями кожи лица и верхней части туловища и непрерывнорецидивирующим течением.
   По распространенности различают: АД ограниченный - с локализацией преимущественно на лице и площадью поражения кожи не более 5%; АД распространенный - с площадью поражения 5-50%; АД диффузный - с обширным поражением кожи (>50%) [10].
   По степени тяжести АД выделяются следующие варианты течения:
   легкое: ограниченное поражение кожи (площадь поражения не более 5%), слабый зуд, не нарушающий сон больного, и невыраженные симптомы поражения кожи (небольшая гиперемия или экссудация, единичные папулы и везикулы), редкие обострения 1-2 раза в год;
   среднетяжелое: распространенное поражение кожных покровов (площадь поражения от 5 до 50%), умеренный или сильный зуд кожи, нарушающий сон ребенка, воспалительная реакция кожи (значительная гиперемия, экссудация или лихенизация, множественные расчесы) и наличие обострений 3-4 раза в год;
   тяжелое: диффузное поражение кожи (площадь поражения более 50%), сильный, мучительный, с частыми пароксизмами, резко нарушающий сон и качество жизни ребенка зуд, выраженная гиперемия, экссудация или лихенизация, множественные расчесы, трещины, эрозии, непрерывнорецидивирующее течение. Наряду с этим выделяют три фазы в течении АД: острое, подострое и хроническое течение.   
Лечение АД у детей
   
Лечение АД у детей является одной из сложных проблем, так как традиционные терапевтические методы назначаются при обострении течения АД и по существу являются "запаздывающим реагированием". Поэтому суть современной концепции лечения АД заключается в использовании безопасных и эффективных методов для раннего облегчения симптомов и предупреждения обострений АД у детей с целью их длительного контроля. Терапия АД должна быть патогенетической, комплексной, направленной на подавление воспалительного процесса в коже и профилактику рецидивов [3, 8]. Основными направлениями лечения АД являются:
   1. Элиминация причинно-значимых аллергенов с назначением диетотерапии и контролем неблагоприятных факторов окружающей среды.
   2. Системная фармакотерапия АД с использованием антигистаминных препаратов и блокаторов медиаторов аллергической реакции.
   3. Дифференцированная коррекция сопутствующей патологии (лечение патологии органов пищеварения, метаболитная и антиоксидантная терапия, нормализация функциональных нарушений нервной системы, санация очагов хронической инфекции).
   4. Иммунотерапия.
   5. Наружная терапия.
   Элиминация аллергенов является первым и, несомненно, важным этапом лечения АД, который включает диетотерапию и гипоаллергенный режим.
   Элиминационная диета строится на основе достоверно доказанной роли того или иного пищевого продукта в развитии обострений АД. Она должна быть адекватной по возрасту, сбалансированной по жирам, белкам, углеводам, построенной с соблюдением принципа обязательной замены исключенных продуктов питания равноценными без аллергизирующих факторов, а также с учетом возраста и характера вскармливания ребенка. Для детей 1-го года жизни оптимальным является естественное вскармливание. Появление первых симптомов АД у ребенка не является поводом для перевода его на искусственное вскармливание, так как грудное молоко обладает протективным действием и предотвращает развитие АД в 4 раза [12]. В таких случаях необходимо назначить гипоаллергенную диету матери с исключением высокоаллергенных продуктов. При необходимости перевода на смешанное и искусственное вскармливание ребенку не следует назначать смеси, содержащие белки коровьего молока. Рекомендуются смеси на основе гидролизатов сывороточных белков низкой и высокой степени гидролиза. При легком течении АД целесообразно использовать смеси на основе гидролизатов сывороточных белков низкой степени гидролиза - "Нутрилон ГА", "Хипп ГА", "Хумана ГА 1-2", "НАН ГА", или смеси на основе изолята соевого белка - "НАН соя", "Нутрисоя", которые лучше назначать с 5-6 мес и вводить постепенно.
   При высокой сенсибилизации к белкам коровьего молока и непереносимости сои назначают смеси на основе гидролизатов белков коровьего молока высокой степени гидролиза: на основе гидролизатов белков сыворотки - "Нутрилон пепти ТСЦ", "Альфаре", или гидролизатов казеина - "Нутрамиген", "Прегестимил". У детей старше 1 года назначаются индивидуально подобранные элиминационные диеты с исключением причинно-значимых аллергенов.
   Гипоаллергенный режим необходим для эффективного лечения АД. Его обеспечивают ограничением поступления различных аэроаллергенов и поллютантов в жилище, хорошей вентиляцией, поддержанием оптимальной влажности и температуры воздуха, уменьшением числа коллекторов пыли (ковры, книги, цветы, мягкая мебель, игрушки), запретом на пользование больным перьевыми и пуховыми подушками и одеялами, регулярной очисткой воздуха. Кроме того, не рекомендуется содержать домашних животных, птиц и аквариумы в квартире больного АД, а также не пользоваться одеждой из меха и шерсти животных.
   Фармакотерапия АД: в острый период особенно при осложненном течении АД необходимо проведение энтеросорбции - безопасного неинвазивного метода выведения токсинов и продуктов аллергической реакции из организма. С этой целью используют различные сорбенты. Препаратом выбора является "Энтеросгель" - селективный сорбент с высокой сорбирующей способностью и цитопротекторным действием на слизистую оболочку ЖКТ.
   При обострении АД необходимо назначение антигистаминных препаратов. При этом следует учитывать, что использование антигистаминных препаратов старого поколения ограничено из-за их низкой эффективности, выраженных побочных эффектов и неспособности контролировать аллергическое воспаление. Они используются только при тяжелом течении АД парентерально, когда нужен быстрый эффект. С этой целью целесообразнее назначать тавегил, который действует быстро, продолжительно, с меньшим числом побочных эффектов. При выраженном зуде и нарушениях сна можно применять препараты I поколения с седативным эффектом (тавегил, супрастин, фенистил), но коротким курсом - 2-3 дня.
   Предпочтение в лечении АД необходимо отдавать антигистаминным препаратам нового поколения (кларитин, эриус, зиртек, телфаст), так как они имеют высокую специфичность и сродство к Н1-рецепторам, не обладают М-холинолитическим действием, не имеют седативного и кардиотоксического эффектов, не дают тахифилаксии, действуют на обе фазы аллергической реакции, т.е. обеспечивают контроль аллергического воспаления и имеют детские лекарственные формы. Причем особый интерес представляют антигистаминные препараты нового поколения, являющиеся активными метаболитами, так как они практически лишены побочных эффектов. Среди них самым мощным и селективным блокатором Н1-рецепторов считается дезлоратадин, получивший торговое название "Эриус", который является полифункциональным препаратом, обладающим не только антигистаминной активностью, но и выраженным противовоспалительным и противоаллергическим действием. Как показали наши исследования, дезлоратадин эффективно контролирует симптомы АД у детей и способствует более быстрому наступлению ремиссии заболевания [4, 13].
   В период стихания для продления ремиссии АД необходимо применение мембраностабилизирующих препаратов - блокаторов медиаторов аллергии. К ним относятся задитен и налкром, которые стабилизируют мембраны тучных клеток, уменьшают образование биологически активных соединений и препятствуют миграции эозинофилов в очаг воспаления. В отличие от антигистаминных средств эти препараты действуют медленно, их терапевтический эффект проявляется обычно к 3-4-й неделе, поэтому их длительное применение предотвращает развитие рецидивов АД. Мы рекомендуем проводить лечение этими препаратами в течение 2-3 мес, а при тяжелом течении АД - от 6 мес до 1 года, а также использовать их в качестве превентивной терапии в период ожидаемых обострений [4, 13].
   Коррекция сопутствующей патологии. Учитывая высокую частоту поражений органов ЖКТ при АД у детей (по нашим данным, в 82% случаев), мы рекомендуем обязательно проводить дифференцированную коррекцию патологии органов ЖКТ для восстановления пищеварительного барьера. В зависимости от выявленной патологии целесообразно назначать цитопротекторы (вентер, де-нол), антисекреторные препараты (фосфалугель, маалокс), регуляторы моторики (мотилиум), гепатопротекторы (эссенциале форте, хофитол). Обязательна элиминация хеликобактерной инфекции. Для коррекции полостного пищеварения и компенсации нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы при АД у детей проводится рациональная заместительная терапия ферментными препаратами в виде микросфер (креон, ликреаза). Необходимо проводить комплексное восстановление микробиоценоза кишечника: при этом необходима санация условно-патогенной флоры с использованием кишечных асептиков (эрцефурил, интетрикс, бактисубтил) на фоне назначения энтеросорбентов с последующей заместительной терапией пробиотиками. Наиболее эффективным является использование комбинированных пробиотиков - бифиформ, линекс, примадофилус [3, 4].
   Проводится также санация очагов хронической инфекции, метаболитная терапия, используются антиоксиданты. При тяжелом течении АД, особенно осложненном различными инфекциями кожи, показана иммунофармакокоррекция с использованием иммуномодуляторов, таких как ликопид или полиоксидоний.
   Важным направлением терапии АД у детей является создание оптимального психоэмоционального микроокружения ребенка и соответствующая коррекция психосоматических нарушений с использованием седативных и вегетотропных средств и по показаниям нейролептиков и антидепрессантов.
   Наружная терапия является обязательной, важной частью комплексного лечения АД у детей. Она зависит от распространенности и выраженности патологических изменений кожи и проводится дифференцированно топическими лекарственными средствами с учетом механизма их действия [13].
   Рациональное и своевременное применение топических средств наружной терапии АД определяет темпы обратного развития воспалительных изменений кожи, причем параллельно с угасанием кожных симптомов значительно стихают и постепенно прекращаются субъективные ощущения - зуд, жжение и дискомфорт кожи, улучшаются настроение и качество жизни больного ребенка.
   Основными целями наружной терапии АД являются:
   1) купировать воспаление и зуд путем назначения противовоспалительных средств;
   2) повысить барьерную функцию кожи и восстановить водно-липидный слой с использованием смягчающих и питательных средств;
   3) обеспечить правильный ежедневный уход за кожей путем назначения очищающих и увлажняющих средств.
   Важно отметить, что наружная терапия АД может быть успешной, если она проводится одновременно по этим трем направлениям.
   При проведении рациональной наружной терапии АД необходимо соблюдение следующих правил:
   • оценить характер морфологических изменений кожи и выбрать лекарственное средство с учетом механизма действия;
   • учитывать возраст больного, стадию болезни и наличие осложнений (бактериальная, грибковая, вирусная инфекция);
   • правильно подобрать адекватную лекарственную форму в зависимости от активности воспалительного процесса;
   • провести фармакологическую пробу с выбранным лекарственным средством с оценкой реакции через 20 мин, 3-6 и 12-24 ч.
   В зависимости от остроты воспалительного процесса при АД у детей мы рекомендуем использовать различные лекарственные формы: лосьоны, болтушки, кремы, гели, липогели, мази [13].
   При обострении АД необходимо прежде всего купировать воспаление и зуд кожи путем назначения наружных противовоспалительных средств, содержащих топические глюкокортикостероиды (ГКС) или нестероидные противовоспалительные препараты (см. таблицу).
   При тяжелом течении и выраженном обострении АД необходимо начинать лечение с использования топических ГКС, которые действуют на все клетки воспаления, в том числе и на клетки Лангерганса, обладают выраженным противовоспалительным эффектом и являются современным стандартом противовоспалительной терапии. ГКС назначают в острый период АД короткими курсами 5-7 дней, а при хроническом течении по интермиттирующей методике через день или 2 раза в неделю. Для повышения эффективности топических ГКС при лечении АД целесообразно применять их на фоне смягчающих и питательных средств [12, 13].
   Однако при длительном, нерациональном и неконтролируемом применении ГКС (особенно фторсодержащих), а также при неправильной методике нанесения этих средств возможно развитие побочных эффектов ГКС.
   Местные - атрофия кожи, формирование стрий, телеангиэктазий, нарушений пигментации; снижение местного иммунитета с развитием инфекционных осложнений, тахифилаксия, синдром отмены, эритема, розацеа. Установлено также, что топические ГКС независимо от сроков применения способствуют нарушению барьерной функции кожи, связанной с угнетением гомеостаза эпидермиса, обусловленным значительным уменьшением внутриклеточных липидов и повреждением структуры корнеодесмосом [14]. Безопасность ГКС при их местном применении зависит от липофильности (скорость проникновения в кожу), аффинности специфических рецепторов, метаболизма в коже, наличия геномного и внегеномного эффектов и лекарственной формы препарата. Установлено, что топические ГКС лучше всасываются через поврежденную кожу, особенно при использовании окклюзионных повязок, на участках с особенно тонкой и чувствительной кожей (лицо, шея, складки).
   Системные - угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, нарушения роста, развитие синдрома Кушинга, особенно при длительном применении, на большие поверхности кожи и у детей до 2 лет.
   В связи с этим в настоящее время созданы современные и наиболее безопасные топические кортикостероиды - элоком, адвантан, локоид - с выраженной противовоспалительной активностью и минимальными побочными эффектами.
   Однако в последние годы отмечается более тяжелое течение АД, требующее длительной противовоспалительной терапии. Поэтому при использовании даже современных безопасных ГКС необходим взвешенный подход к их назначению и соблюдение следующих принципов [13].
   • Не использовать топические ГКС в возрасте до 6 мес, особенно фторсодержащие.
   • Назначать топические ГКС при выраженном обострении и тяжелом течении АД, но не использовать для профилактики АД.
   • Использовать эффективные и безопасные ГКС с пролонгированным действием.
   • Применять топические ГКС только короткими курсами.
   • Применять на поверхности не более 20% площади кожи и не использовать под окклюзионную повязку.
   • Выбирать лекарственные формы ГКС в зависимости от активности воспаления и локализации процесса.
   • Не применять для ГКС метод разведения.
   Многими врачами, особенно педиатрами, практикуется смешивание топических ГКС с питательными или увлажняющими средствами, что объясняется желанием уменьшить возможные побочные эффекты и количество применяемого препарата ГКС. Однако разведение патентованных топических ГКС приводит к изменениям стабильности систем, нарушениям биологической доступности препаратов, микробному обсеменению, плохой переносимости, репаратов, микробному обсеменению, плохой переносимости, снижению терапевтической эффективности, необходимости увеличения длительности терапии, что способствует развитию побочных эффектов при использовании даже безопасных современных топических ГКС.
   В связи с этим при легком и среднетяжелом течении АД, особенно у маленьких детей, наружную терапию следует начинать с применения противовоспалительных средств, не содержащих топические ГКС. К ним относятся традиционные и современные средства (см. таблицу).
   Традиционные противовоспалительные средства (нафталан, деготь, дерматол, АСД III фракция) имеют ряд существенных недостатков:
   1) резкий неприятный запах, что может вызвать обострение респираторной патологии;
   2) пачкают и окрашивают одежду, вызывают косметический дискомфорт;
   3) ухудшают качество жизни и психоэмоциональный статус больного;
   4) имеют низкую эффективность и относительно медленное действие;
   5) технологически сложны при изготовлении;
   6) нафталан и деготь вызывают повреждение рогового слоя, усиливают сухость кожи, способствуют развитию фотосенсибилизации кожи и могут применяться только короткими курсами - не более 5-7 дней.
   Для повышения эффективности лечения АД возникла необходимость создания современного противовоспалительного средства, не содержащего ГКС, для наружной терапии АД, которое позволяло бы контролировать его течение на ранних стадиях и предупреждать тяжелое течение.
   Таким препаратом является "Элидел" (пимекролимус) 1% крем. Элидел - новый нестероидный противовоспалительный препарат - является селективным клеточным ингибитором провоспалительных цитокинов и обладает высокой противовоспалительной активностью [14]. В отличие от наружных ГКС элидел действует преимущественно на Т-лимфоциты и тучные клетки. В Т-лимфоцитах препарат связывается с цитозольным рецептором макрофиллином-12, ингибирует активность кальциневрин-фосфатазы, которая необходима для транслокации нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов в ядро. Таким образом, пимекролимусом блокирует образование и высвобождение провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10), а также прекращается экспрессия ИФН-g, уровень которого повышен при хроническом течении АД. Кроме того, элидел препятствует высвобождению из активированных тучных клеток цитокинов, провоспалительного a-фактора некроза опухоли (a-ФНО) и других медиаторов. В отличие от топических кортикостероидов этот препарат не действует на клетки Лангерганса, не вызывает пролиферации кератиноцитов, фибробластов и синтез коллагена. Поэтому он не вызывает атрофии кожи, даже при длительном применении, может наноситься на любые участки кожи, в том числе на особо чувствительные (лицо, шея), использоваться длительно, а также в более раннем возрасте - у детей с 3 мес. Важно отметить, что элидел в процессе применения способен предотвращать развитие обострений АД и тем самым эффективно контролирует течение заболевания [15]. Очевидно, что создание такого препарата является прорывом в наружном лечении АД, так как элидел обеспечивает широкую зону контроля как при появлении начальных симптомов заболевания, так и при эпизодическом его использовании при первых проявлениях обострения АД.

Рис.1. Схема патогенеза АД.

 

Таблица 1. Противовоспалительные средства для наружной терапии АД

Топические ГКС Средства, не содержащие ГКС
Элоком Традиционные
Адвантан Нафталан
Локоид Деготь
  Ихтиол
  АСД III фракция
  Современные
  Элидел
  Средства дерматологической косметики

Рис. 2. Диагностические критерии АД.

• Зуд кожи
• Возрастная морфология высыпаний
• Возрастная стадийность
• Типичная локализация
• Раннее начало
• Хроническое рецидивирующее течение
• Наследственная отягощенность
• Неспецифическая гиперреактивность кожи

Рис. 3. Динамика симптомов АД (по шкале SCORAD) на фоне лечения элиделом.


   Уникальность фармакокинетики элидела в том, что после нанесения на кожу он практически полностью задерживается в верхних слоях эпидермиса, не проникая за кожный барьер [16, 17]. Концентрация препарата в крови не превышает 2 нг/мл, остается постоянно низкой, не зависит от площади обработанных участков кожи и длительности терапии, поэтому элидел не имеет системных побочных эффектов, что определяет благоприятный профиль его безопасности [18]. Обследование 19 000 пациентов, страдающих АД и длительно получавших элидел, убедительно доказало его высокую клиническую эффективность [19]. Элидел контролирует симптомы АД, особенно зуд кожи, уменьшает площадь ее поражения и степень тяжести течения АД, увеличивает длительность ремиссии в 2 раза и уменьшает число обострений АД в 4 раза [20].
   Безопасность использования элидела убедительно доказана клиническими исследованиями у 11 000 детей (из них 3000 детей грудного возраста), страдавших АД и длительно получавших пимекролимус [21].
   Элидел в форме 1% крема наносится на поврежденные участки кожи 2 раза в сутки с обязательным применением питательных и увлажняющих средств. При этом лекарственное средство действует достаточно быстро, контролирует симптомы АД, особенно зуд кожи, уже в первые 48-50 ч, что значительно улучшает сон и качество жизни [22]. По существу это препарат первой линии терапии начальных симптомов, легкого и среднетяжелого течения АД. Причем раннее вмешательство с применением элидела предотвращает прогрессирование и формирование тяжелого течения АД.
   Кроме того, элидел рекомендуется для проведения долгосрочного контроля симптомов АД путем эпизодического использования при первых симптомах обострения для профилактики тяжелого течения АД. Длительное интермиттирующее применение элидела при АД предупреждает его обострения и по существу определяет пределы "зоны контроля" этого заболевания [23].
   Таким образом, элидел является средством контроля течения АД, необходим для профилактики критических обострений и увеличения длительности ремиссии. Несомненно, что препарат может эффективно использоваться и при тяжелом течении АД после короткого курса наружных ГКС для дальнейшего купирования воспаления, что позволяет значительно ускорить наступление ремиссии, уменьшить потребность в ГКС и предупредить возможность их побочных эффектов.
   Проведенные нами клинические исследования применения 1% крема элидел у 86 детей в возрасте от 3 мес до 15 лет также показали его высокую терапевтическую эффективность, особенно при появлении первых симптомов АД на ранних стадиях формирования. При легком течении АД использование элидела сопровождалось купированием гиперемии кожи к концу 1-2-х суток, инфильтрация исчезала на 2-3-и сутки, высыпания полностью купировались на 4-5-е сутки, зуд кожи уменьшался на 2-е сутки и полностью исчезал к 5-м суткам. Суммарная оценка динамики симптомов по шкале SCORAD составила 19 баллов, на фоне лечения элиделом на 2-е сутки она уменьшилась в 2,2 раза, а к 5-6-му дню - в 5 раз. При среднетяжелом течении АД лечение элиделом способствовало уменьшению гиперемии кожи на 2-е сутки и купированию ее на 5-е сутки, инфильтрация уменьшалась на 2-3-и сутки и исчезала к концу 6-7-х суток, высыпания уменьшались на 3-и сутки в 2 раза у 60% больных и полностью купировались на 7-10-е сутки, зуд кожи уменьшался на 3-и сутки более чем у 50% пациентов и полностью исчезал к концу 1-й недели у 45% больных и концу 2-й недели - у 74% больных АД. Суммарная оценка динамики симптомов по шкале SCORAD составила 34±5,7 балла, на фоне лечения элиделом на 2-е сутки она уменьшалась на 30,1% и к 5-6-му дню - на 59,2% (рис. 3)
   Применение 1% крема "Элидел" у больных с тяжелым течением АД мы проводили по собственной методике: в течение первых 5 дней лечения использовали топические ГКС (элоком), а после уменьшения активности воспаления назначали элидел 1% крем в течение 3 нед на фоне питательных средств. Такая схема позволила купировать воспаление кожи в 2 раза быстрее по сравнению с традиционной терапией, уменьшала потребность в топических ГКС в 2,5 раза и значительно улучшала качество жизни больных детей.
   Следует отметить, что после купирования воспаления кожи для повышения эффективности использования элидела важным и обязательным этапом наружной терапии АД является восстановление целостности рогового слоя и водно-липидной пленки кожи с помощью питательных и увлажняющих средств (атодерм РР), т.е. проводится необходимая гидратация и питание кожи (корнеотерапия) [24]. Такая корнеотерапия является важнейшей составляющей наружной терапии АД. Питательные средства наносятся на кожу регулярно, ежедневно, не менее 2 раз в день, на фоне применения топических ГКС или элидела, что особенно важно и в период, когда симптомы АД отсутствуют. Для этого созданы современные средства дерматологической косметики (линии "Биодерма", "Урьяж", "Авен", "Дюкре"). Третьей важной задачей местной терапии АД является правильный ежедневный уход за кожей (очищение, увлажнение и питание кожи), что позволяет уменьшить патологические изменения в эпидермисе, восстановить его функции и предупредить обострения АД, что также повышает эффективность лечения элиделом. Для очищения кожи целесообразно использовать ежедневные непродолжительные прохладные ванны (10 мин) с мягкой моющей основой (рН 5,5), не содержащей щелочи. С этой же целью мы рекомендуем использовать средства лечебной дерматологической косметики - мыла, муссы, гели [24]. Они имеют мягкую моющую основу без щелочи, эффективно очищают и одновременно смягчают, питают и увлажняют кожу, не раздражая ее. Важно отметить, что при очищении кожи не следует ее растирать. После купания рекомендуется только промокнуть поверхность кожи, не вытирая ее досуха.
   Непосредственно после ванны или душа нужно обязательно провести гидратацию кожи с помощью увлажняющих кремов, которые наносятся на кожу в течение первых 3 мин после купания. С этой целью можно использовать достаточно эффективные средства лечебной дерматологической косметики, специально разработанные для лечения АД [24].
   Таким образом, правильно подобранная наружная терапия АД с применением современных дерматологических технологий позволяет эффективно воздействовать на патогенетические механизмы болезни - контролировать аллергическое воспаление, особенно на ранних стадиях, оптимизировать водно-липидный баланс кожи, уменьшать ее сухость и гиперреактивность, предупреждать рецидивирование и прогрессирование заболевания, что значительно улучшает качество жизни больных детей.

Литература
1. Wuthrich B. Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis. Ann. Allergy Asthma Immunol 1999; 83: 464-70.
2. Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol Allergy Clin NA 2002; 22: 1-24.
3. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей. М.: БУК, лтд., 1998.
4. Смирнова Г.И. Атопический дерматит у детей. Фармацевт. вестн. 2002; 10: 6-10.
5. Spergel JM, Paller AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J Allergy Clin Immunol 2003; 112 (6 Suppl.): 118-27.
6. Schiffner R, Schiffner-Rohe J, Landthaler M et al. Treatment of atopic dermatitis and impact on quality of life: a review with emphasis on topical non-corticosteroids. Pharmacoeconomics 2003; 21 (3): 159-79.
7. Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD et al. New insingts into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113: 651-7.
8. Galli E, Cicconi R, Rossi P et al. Atopic dermatitis: molecular mechanism, clinical aspects and new therapeutical approaches. Curr Mol Med 2003; 111 (5): 127-38.
9. Tascapan MO, Kumar P. Role of staphylococcal superantigens in atopic dermatitis: from colonization to inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84 (1): 3-10.
10. Novak N, Bieber T, Leung DY. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 112 (6 suppl.): S.128-39.
11. Chamlin SL, Kao J, Frieden IJ et al. Ceramide-dominant barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis: changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 198-208.
12. Moro G, Minoli I, Moska M et al. Dosage related bifidogenic effects of galacto- and fructo-oligosaccharides in formula fed term infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34 (3): 291-5.
13. Смирнова Г.И. Место топических кортикостероидов в лечении атопического дерматита у детей. Практика педиатра. 2006; 1: 10-6.
14. Zuberbier T, Chong SU, Grunow K et al. The ascomycin macrolactam pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells and peripheral blood basophils. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 275-80.
15. Hoetzenecker W, Ecker R, Kopp T et al. Pimecrolimus leads to an apoptosis-induced depletion of T cells but not Langerhans cells in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 1276-83.
16. Lakhanpaul M, Davies T, Allen B et al. Pimecrolimus (SDZ ASM 981 cream 1%: Minimal systemic absorption in infants with atopic dermatitis during long-term treatment. Ann Dermatol Venerol 2002; 129: 1S415.
17. Billich A, Aschauer H, Aszodi A, Stuetz A. Percutaneous absorption of drug used in atopic eczema: pimecrolimus permeates less through skin than corticosteroids and tacrolimus. Int J Pharmaceutics 2004; 269: 29-35.
18. Harper J, Green A, Scott G et al. First experience of topical SDZ ASM 981 in children with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2001; 144: 781-7.
19. Ho VC, Gupta A, Kaufmann R et al. Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in infants. J Pediatr 2003; 142 (2): 155-62.
20. Papp K, Staab D et al. Effect of pimecrolimus cream 1% on the long-term course of pediatric atopic dermatitis. Int J Dermatol 2002; 43 (12): 978-83.
21. Wahn U, Bos JD, Goodfield M et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002; 110: 1-8.
22. Kapp A, Papp K, Bingham A et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 277-84.
23. Breuer K, Werfel T, Kapp A. Safety and efficacy of topical calcineurin inhibitors in the treatment of childhood atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2005; 6 (1): 65-77.
24. Смирнова Г.И. Патогенетические основы повышения эффективности наружной терапии атопического дерматита у детей. Рус. мед. журн. 2005; 17 (16): 1075-81.



В начало
/media/pediatr/06_01/113.shtml :: Sunday, 22-Oct-2006 20:19:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster