Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ГЛАВНАЯ ТЕМА НОМЕРА / ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Иммунная недостаточность и часто болеющие дети


М.Н.Ярцев, К.П.Яковлева, М.В.Плахтиенко


Иммунитет является главным фактором устойчивости организма к инфекциям. Иммунная недостаточность неразрывно связана со снижением противоинфекционной резистентности. В изучении социально значимых инфекций детского возраста важное место отводится проблеме детей, избыточно часто болеющих острыми респираторными заболеваниями.
   В отечественной литературе распространена точка зрения, что нормальная частота острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в раннем детстве составляет 3–5 эпизодов в год. Детей, болеющих чаще, принято называть часто болеющими. Утверждается, что частые ОРЗ способствуют снижению функциональной активности иммунитета и срыву компенсаторно-адаптивных механизмов организма. Из группы часто болеющих детей предлагается исключать пациентов, имеющих стойкие врожденные и патологические состояния, в том числе первичные иммунодефициты, чтобы передавать их под непосредственное наблюдение иммунологов, однако неясно, как часто возникают подобные ситуации.
   Факторы риска частых ОРЗ чрезвычайно разнообразны. Их делят на эндогенные (недоношенность, морфофункциональная незрелость, гипотрофия, анемия, рахит, последствия перинатальной гипоксии, диатезы, энзимопатии, дисбактериозы, очаги хронической инфекции) и экзогенные (интенсивная циркуляция множества респираторных вирусов и бактерий в городской среде, низкий уровень социально-экономического благополучия и культуры, раннее начало посещения детских учреждений, экологические нарушения, нерациональная терапия и т.д.). Указывается, что в отношении повышенной частоты ОРЗ эти факторы реализуются через снижение иммунологической реактивности организма и локальных механизмов иммунитета. В связи с этим утверждается, что комплекс медицинской реабилитации часто болеющих детей должен включать помимо рационального режима дня и питания, закаливания, общеукрепляющей и лечебной физкультуры также иммунокорригирующую терапию. Н.А.Коровина и соавт. предупреждают, что “назначение стимулирующей терапии без учета "точек приложения" препаратов и патогенетических основ заболевания может привести к еще большему дисбалансу в иммунной системе”, и рекомендуют проводить иммунокоррекцию с учетом ведущей причины предрасположенности к инфекции: при "лимфатизме" использовать препараты тимуса, врожденную иммунную толерантность корригировать препаратами, подавляющими активность лимфоцитов-супрессоров, при аллергических заболеваниях использовать препараты, активирующие преимущественно Т-супрессоры, недостаточность фагоцитоза лечить препаратами, активирующими фагоцитарные функции нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [1]. Подобные представления очень притягательны для педиатров, во всяком случае, к иммунологам постоянно обращаются родители часто болеющих детей, ориентированные педиатрами на поиск "конкретной причины ослабленности иммунитета и прицельной иммунокоррекции".
   В попытках оценить реалистичность таких установок, а также вклад конкретных форм иммунной недостаточности в предрасположенность к частым инфекциям мы проанализировали четвертьвековой опыт отделения иммунопатологии у детей по этой проблеме.
   В основу проведенного анализа легли данные Регистра первичной иммунной недостаточности, ведущегося в отделении с 1981 г., а также результаты обследования свыше 7000 детей с истинной или мнимой повышенной восприимчивостью к инфекциям, которые не соответствовали критериям первичных иммунодефицитных состояний.
   Подробная клинико-иммунологическая характеристика различных форм первичных иммунодефицитов, включенных в Регистр Института иммунологии, изложена нами в предыдущей статье. В рамках настоящего сообщения коснемся лишь общих аспектов клинико-иммунологических проявлений первичных иммунодефицитных состояний (ИДС), прежде всего особенностей инфекций при первичных ИДС.
   Синдромы тотальной недостаточности антител (врожденная агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток, общая вариабельная иммунная недостаточность, агаммаглобулинемия с гипер-IgM, редкие формы агаммаглобулинемии формулы mgA, MgА) характеризовались множественными повторными или хроническими гнойными инфекциями слизистых оболочек дыхательных путей (гнойные риниты, бронхиты, пневмонии), ЛОР-органов (фарингиты, синуситы, отиты), глаз (гнойные конъюнктивиты), пиодермией, гнойными инфекциями мягких тканей (абсцесс, флегмона, лимфадениты) и костей. Частота банальных ОРЗ, как правило, оставалась нормальной.
   Напротив, у детей с парциальными дефектами антителопродукции (селективная недостаточность IgA) или с транзиторной гипогаммаглобулинемией раннего возраста серьезные гнойные инфекции наблюдались очень редко, а на "частые ОРЗ" родители указывали в 46% случаев, кроме того, у части детей (до 31%) отмечались повторные инфекции ЛОР-органов, как правило, не гнойные, и поверхностная рецидивирующая пиодермия (до 11% случаев).
   Дети с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью погибали преимущественно на первом году жизни при развитии интерстициальной пневмонии, истощающего энтероколита, генерализованного кандидоза, сепсиса на фоне остановки развития. О "частых ОРЗ" в таких случаях не упоминалось.
   При комбинированной иммунной недостаточности с атаксией-телеангиэктазией отмечались повторные затяжные инфекции респираторного тракта (60%), ЛОР-органов (52%), кожи и мягких тканей (22%), энтероколиты (18%), рецидивирующая герпетическая инфекция (17%). Из-за прогрессирующих двигательных и моторных нарушений дети не посещали детские учреждения и банальными ОРЗ болели редко.
   Для детей с комбинированной иммунной недостаточностью с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта–Олдрича) были характерны серьезные бронхолегочные инфекции в 100% случаев, гнойные инфекции кожи и мягких тканей (90%), ЛОР-органов (60%), повторные энтероколиты (60%), распространенные герпетические инфекции (60%).
   При хроническом кожно-слизистом кандидозе помимо распространенного кандидоза слизистых оболочек, кожи, ногтей, множественного кариеса отмечались повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (75%), кожи (50%), ЛОР-органов (25%), лимфатических узлов (12%), энтероколиты (33%).
   При хронической гранулематозной болезни у детей отмечались также гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки (85%), БЦЖ-ит (85%), абсцессы печени (70%), гнойные лимфадениты (70%), легочные инфекции (70%). Серьезные гнойные инфекции отмечались в анамнезе практически всех детей с хронической гранулематозной болезнью, хотя интервалы между отдельными эпизодами гнойных инфекций могли быть значительными, составляя иногда годы. Повышенной частоты ОРЗ не отмечалось.
   При гипер-IgE-синдроме у всех детей отмечены повторные холодные абсцессы мягких тканей, часто встречались гнойные лимфадениты (56%), синуситы (22%), повторные гнойные отиты (50%), тяжелые пневмонии (83%), в том числе деструктивные с исходом в пневматоцеле (50%), абсцессы печени (11%), кандидозный стоматит (11%).Частые банальные ОРЗ отсутствовали.   

“Иммунокомпрометированный ребенок”
   
Повышенная инфекционная заболеваемость характерна для так называемых иммунокомпрометированных детей, но там она имеет другие типичные проявления.
   Понятие "иммунокомпрометированный ребенок" вырабатывалось нами в ходе наблюдений огромного числа детей, направлявшихся в наше отделение с подозрением на ИДС, однако первичное ИДС у них было исключено (табл. 1).
   Как видно из представленных данных, различия между понятиями “первичное ИДС и “иммунокомпрометированность” огромны. С клинических позиций ИДС характеризуются тяжелыми гнойными инфекциями, а при состоянии иммунокомпрометированности могут наблюдаться частые, в большинстве случаев неосложненные респираторные инфекции. Лабораторные нарушения при иммунодефицитных состояниях высокоинформативны и стабильны, при состоянии иммунокомпрометированности не удается выявить глубоких, статистически достоверных отклонений.
   Понятия “иммунокомпрометированный ребенок” и “вторичное ИДС” в ряде случаев могут употребляться как синонимы, если речь идет о последствиях безусловно повреждающих иммунитет воздействий: ионизирующей радиации, химических отравлениий, глубокой белково-калорийной недостаточности, обменных нарушений и т.д. Однако нередко между понятиями “иммунокомпрометированный ребенок” и “вторичное ИДС” обнаруживаются принципиальные различия (табл. 2).
   Итак, главные различия: иммунокомпрометированный ребенок – предположительное суждение, не требующее лабораторного подтверждения и поиска первопричины, тогда как вторичное ИДС – утвердительное суждение, сомнительное без лабораторного подтверждения и выяснения первопричины.
   Таким образом, если суммировать данные регистра, станет очевидно, что "частые ОРЗ" как особенность инфекционной заболеваемости у детей с первичными ИДС отмечались не более чем у 100 детей почти исключительно с легкими селективными (селективная недостаточность IgA) или транзиторными (транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста) формами иммунной недостаточности. Если сопоставить эту цифру с количеством детей (около 7000), обратившихся в наше отделение в период с 1984 г. с частой заболеваемостью, но не имевших признаков первичной иммунной недостаточности, то станет ясным, что обследование часто болеющих детей приводит к выявлению диагноза первичного ИДС крайне редко (менее 1,5%).
   За период с 1981 г. в отделение обратились около 7000 детей с истинной или мнимой повышенной восприимчивостью к инфекциям и/или "иммунными нарушениями". В рамках данного анализа мы сознательно не определяли своих критериев "частой заболеваемости" или иммунной недостаточности, а пользовались определениями родителей или педиатров, поставивших вопрос о консультации иммунолога, чтобы лучше понять распространенные в обществе представления.
   Учитывая значительные перемены, произошедшие как в обществе, так и в медицинских представлениях за четверть века, мы не ставили задачей провести сквозной статистический анализ, а сосредоточились на анализе тенденций в отношении их с точной статистикой последних лет.
   В 2003 г. на первичный прием было направлено 1773 больных из городских поликлиник Москвы и Московской области. Из них 4,5% больных с рецидивирующим фурункулезом, 21,8% с жалобами на частые простудные заболевания верхних дыхательных путей, из которых у 5,2% наблюдались повторные острые отиты (гнойные и катаральные), у 10,4% преимущественно ринофарингиты и у 6,2% обострения тонзиллита. У большинства больных с повторными острыми или обструктивными бронхитами (3 и более в год), которые составили 24,8% всех обратившихся за год, была выявлена сенсибилизация к различным неинфекционным аллергенам, установлен аллергический ринит и/или бронхиальная астма. В отдельную немногочисленную группу (0,7%) были отнесены дети с жалобами на затяжной субфебрилитет.
   В 2004 г. было проконсультировано 2112 первичных пациентов. Из них 4% с рецидивирующей гнойной инфекцией кожи. С жалобами на частые простудные заболевания верхних дыхательных путей обратились 30% детей, из них 19,9% с хроническим фарингитом, 10,1% с хроническим тонзиллитом. 31,4% с жалобами на повторные острые или обструктивные бронхиты, у 29,2% из них в последующем была выявлена сенсибилизация к различным неинфекционным аллергенам и установлен диагноз бронхиальной астмы. Поллиноз и бытовой аллергический ринит были выявлены в 14,1% случаев, диагноз первичного ИДС установлен в 2,7% случаев.

Анализируя результаты обследования сотен детей, направленных в наше отделение с подозрением на иммунную недостаточность по инициативе врачей или по воле родителей, мы пришли к выводу, что не следует думать о первичном ИДС, если:
• нет симптомокомплекса неадекватной инфекционной заболеваемости;
• инфекционная заболеваемость повышена, но не имеет признаков, характерных для первичных ИДС (тяжесть, политопность, хроническое/рецидивирующее прогрессирующее течение, полиэтиологичность, ацикличность течения).

Таблица 1. Сопоставление понятий “первичное ИДС” и "иммунокомпрометированный ребенок"

Характерный признак Первичное ИДС Иммунокомпрометированный ребенок
Восприимчивость к инфекциям Преобладают тяжелые, политопные, глубокие инфекции с хроническим или рецидивирующим течением. Большинство эпизодов связано с активацией банальной аутофлоры Повторные неосложненные локальные инфекции (часто болеющие дети, рецидивирующий фурункулез), а также хронические моноочаговые инфекции(средний отит, конъюнктивит, остеомиелит и т.д.). Многие эпизоды провоцируются внешним контактом и/или связаны с патогенной флорой
Отдаленный прогноз Зависит от формы, без адекватной терапии неутешительный всегда, при некурабельных формах – пессиместичен Как правило, благоприятный, нередко спонтанное улучшение
Наследственный, семейный характер заболевания Прослеживается в значительной части случаев Выявляется редко

Иммунотерапия:

     
Заместительная Показана в значительной части случаев, высокоэффективна Не показана, не эффективна
Иммунореконструктивная При ряде форм первичных ИДС единственный высокоэффективный метод лечения Не проводится
Иммуномодулирующая Как правило, не показана и не эффективна(может проводиться при селективных или парциальных дефектах) Наиболее употребима, в ряде случаев эффективна
Лабораторная характеристика иммунных нарушений В большинстве случаев соответствует четким критериям диагноза определенной нозологической формы или синдрома, параметры иммунных нарушений характеризуются стабильностью, воспроизводимостью, глубиной дефекта(<10–20% от нормы), лабораторная диагностика высокоинформативна и обязательна Носит случайный характер(невоспроизводима), статистически недостоверна, глубина дефектов незначительна(>80% от нормы). Лабораторная диагностика может использоваться в исследовательских целях, необязательна, так как неинформативна

Таблица 2. Сопоставление понятий “иммунокомпрометированный ребенок” и “вторичное ИДС”

Иммунокомпрометированный ребенок Вторичное ИДС
Предположительное суждение: в полноценности иммунитета данного пациента можно усомниться, однако, может быть, нарушений иммунитета нет Утвердительное суждение: иммунитет пациента безусловно страдает, есть ИДС
Не требует лабораторного подтверждения Без лабораторного подтверждения остается сомнительным
Не требует поиска первопричины, достаточен факт клинической скомпрометированности Необходимы поиск первопричины, вследствие которой развился вторичный иммунодефицит, и оценка возможности устранения (компенсации) этой первопричины

Практические рекомендации

1. Иммунная недостаточность имеет косвенное отношение к проблеме длительно и часто болеющих детей. Не более 1,5% случаев обследования часто болеющих детей приводит к выявлению первичного ИДС, главным образом его легких парциальных или транзиторных форм (селективная недостаточность IgA, транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста).
2. Главные признаки иммунной недостаточности – тяжелые, политопные бактериальные (реже грибковые, очень редко – вирусные) инфекции с хроническим течением и отсутствием тенденции к самоизлечению.
3. Частота ОРЗ до 8 раз в год, если они возникают в раннем возрасте в период адаптации к детскому коллективу и протекают по большей части неосложненно, является вариантом нормы. Такие состояния не являются проявлением иммунной недостаточности и не оказывают неблагоприятного воздействия на иммунитет ребенка.
4. У часто болеющих детей могут встречаться разнообразные иммунные нарушения, однако, как правило, они нестойки и хорошо компенсированы другими звеньями иммунитета.
5. Прицельный подбор иммунокорригирующих препаратов на основе клинико-иммунологического обследования часто болеющих детей на сегодня, как правило, малореалистичен. В большинстве случаев выбор препарата осуществляется эмпирически.
6. Мобилизация иммунной сопротивляемости часто болеющих детей, даже если их заболеваемость обусловлена в значительной мере социально-гигиеническими или другими неиммунными причинами, в некоторых случаях может дать положительный клинический эффект. Именно поэтому иммуномодулирующая терапия остается методом выбора лечения часто болеющих детей.
7. Иммунологическое обследование часто болеющих детей следует проводить главным образом для исключения первичной иммунной недостаточности, при которой эмпирическая иммунотерапия может оказаться неэффективной, а "частые ОРЗ" – маской более серьезных клинических проблем.
8. От 20 до 40% случаев частых "ринитов" и "бронхитов" у детей связаны с аллергией, т.е. диагноз "часто болеющий ребенок" у этих детей ошибочен – дети страдают аллергическим ринитом и/или бронхиальной астмой. Они нуждаются в аллергологическом обследовании и лечении.
9. Нередко направляемые к иммунологу дети не имели очевидных клинических признаков повышенной восприимчивости к инфекциям, но приходили на консультацию с уже "выявленными нарушениями иммунитета", как правило, артефактными или обусловленными применением неадекватных, необоснованно заниженных возрастных норм. Проводить иммунокоррекцию таким детям не следует, их нужно переобследовать в динамическом наблюдении.

  В 2005 г. на первичный прием обратилось 2265 пациентов, из них 4,3% с рецидивирующей гнойной инфекцией кожи. Были направлены на консультацию в связи с частыми простудными заболеваниями верхних дыхательных путей 26,8% детей, у 17,4% наблюдались преимущественно ринофарингиты, у 9,4% детей – обострения хронического тонзиллита. Повторные обструктивные или острые бронхиты отмечались у 28,2% больных, из которых у 25,9% в последующем выявлена сенсибилизация к различным неинфекционным аллергенам и диагностирована бронхиальная астма. Поллиноз выявлен в 6,2%, бытовой аллергический ринит – в 6,7% случаев, первичное ИДС – у 2,3% детей.
   Значительное число обращений было связано с жалобами на частые ОРЗ. При этом часть родителей считали частыми 4 эпизода ОРЗ в год, другие – 6–8 эпизодов, некоторые указывали на 10–12 эпизодов и более. Мы не разделяли детей по частоте эпизодов ОРЗ, обращая внимание на выделение осложненных случаев, которые старались обследовать особенно тщательно, а также на случаи, когда под маской "частых ОРЗ" у детей выявляли аллергический ринит или бронхиальную астму. Доля таких случаев оказалась значительной и в разные годы колебалась от 20 до 40%. Дети с аллергическими заболеваниями дыхательных путей имели двойную предпосылку попасть в группу "часто болеющих". Во-первых, они действительно более восприимчивы к острым респираторным вирусным инфекциям, предположительно это связано с преобладанием Th2-иммунного ответа, для которого характерны более низкие уровни продукции интерферона g и ИЛ-2, снижение IgG-антительного ответа и усиленный синтез IgE. Во-вторых, существенная часть "эпизодов ОРЗ", регистрируемая у таких детей, таковыми не являются, а представляют собой обострение аллергического ринита и/или бронхиальной астмы.
   Большинству детей оказалось возможным провести иммунологические исследования той или иной глубины, при этом часть исследований выполнялась вне института – дети приходили с готовыми анализами. Чаще всего параметры иммунитета оказывались нормальными, однако у части детей выявлялось одно или несколько отклонений:
   • cелективный дефицит IgA и/или IgG;
   • недостаток секреторного IgA;
   • дизиммуноглобулинемия;
   • снижение абсолютного количества В-лимфоцитов;
   • незначительное (менее 20%) снижение различных параметров иммунограммы – CD3, CD4, CD16;
   • сниженный фагоцитоз;
   • нарушение процессов интерферонообразования;
   • сниженный синтез лизоцима;
   • снижение функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов;
   • повышение уровня общего IgE.
   Кроме того, в некоторых исследования у часто болеющих детей были выявлены нарушения ферментных систем на уровне клетки (снижение активности миелопероксидазы и повышение активности щелочной фосфатазы) и мукоцилиарного клиренса.
   Поскольку многие из перечисленных исследований проведены в разные годы и у сравнительно небольшого числа пациентов, представить статистические данные невозможно.
   Если у больных выявлялся первичный иммунодефицит (главным образом селективная недостаточность IgA) или аллергическая природа повышенной заболеваемости, то в дальнейшем они анализировались отдельно. За остальными, как правило, велось динамическое наблюдение с последующим переобследованием. Обнаружилось, что отклонения оказались весьма нестойкими: при повторном обследовании они, как правило, не воспроизводились, исчезали чаще всего без какого-либо лечения или сменялись другими нарушениями. Если учесть, что иногда такие отклонения случайно выявлялись у редко болеющих детей, то посчитать их причинными факторами повышенной восприимчивости к инфекции (в форме частых ОРЗ) трудно. Как минимум подобные "нарушения" хорошо компенсируются другими звеньями иммунитета, и признать их свидетельством иммунокомпрометированности ребенка можно лишь при наличии соответствующих клинических признаков (очевидного повышения восприимчивости к инфекциям). Положить подобные "нарушения" в основу подбора иммунокоррекции не представлялось возможным, иммунотерапия подбиралась эмпирически.
   Особого внимания заслуживали дети, присланные на консультацию к иммунологу с уже выявленными "нарушениями иммунитета", но не имевшие клинико-лабораторного симптомокомплекса первичного иммунодефицита и других достоверных указаний на повышенную восприимчивость к инфекции. Чаще всего дети направлялись с незначительным снижением отдельных классов Ig, "дисбалансом субпопуляций" лимфоцитов, недостатком интерферонообразования, дефицитом "Т-хелперов", избытком "Т-супрессоров" и т.д. для подбора иммунокоррекции. Внимательное изучение таких ситуаций, а при необходимости переобследование, установило, что большинство таких "нарушений" были артефактами методической природы либо обусловлены применением неадекватных (необоснованно зауженных) возрастных норм. Разумеется, мы не назначали этим детям никакую иммунотерапию.
   Многолетние наблюдения часто болеющих детей позволили установить, что если речь идет о неосложненных инфекциях у детей раннего возраста, особенно в период адаптации к детскому коллективу, то такая ситуация неизменно имеет благоприятную эволюцию – спустя некоторое время (обычно 2–3 года) дети перестают болеть часто. Такие состояния не являются проявлением иммунной недостаточности и не оказывают отрицательного воздействия на становление иммунитета у ребенка. Напротив, после перенесенных неосложненных инфекций дети во многих случаях приобретают устойчивость к конкретному возбудителю (обычно вирусу). Поэтому мы разделяем позицию В.К.Таточенко, что сама по себе частота ОРЗ до 8 раз в год не является патологией, дефектов иммунной системы у таких детей нет [2].
   Хотя мы считаем, что заболеваемость ОРЗ до 8 раз в год у детей раннего возраста может быть вариантом нормы, немалая часть детей даже в период адаптации к детскому коллективу болеют реже и легче (выздоравливают за 3–5 дней). Мы предлагаем рассматривать детей с повышенной частотой ОРЗ, повторными ЛОР-инфекциями, рецидивирующей пиодермией как иммунокомпрометированных и считаем, что ИДС у них чаще всего нет, но может выявляться преходящая функциональная нестабильность иммунитета, повышающая их восприимчивость к инфекции. Иммунологическое обследование в таких случаях малоинформативно, так как воспроизводимых нарушений, как правило, не обнаруживается, а иммуномодулирующая терапия может проводиться по клиническим показаниям. Мы допускаем, что мобилизация иммунной сопротивляемости часто болеющих детей, даже если их заболеваемость обусловлена в значительной мере социально-гигиеническими или другими неиммунными причинами, в некоторых случаях может дать положительный клинический эффект. Именно поэтому иммуномодулирующая терапия остается методом выбора лечения часто болеющих детей.   

Литература
1. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). М.: 2001.
2. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А. Иммунопрофилактика-2003. М., 2003.



В начало
/media/pediatr/06_01/13.shtml :: Sunday, 22-Oct-2006 20:10:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster