Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ / АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Респираторные инфекции в педиатрии – как обеспечить комплаентность?


О.И.Карпов

Институт фармакологии Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербург

Комплаенс (англ. compliance) – все чаще встречающееся в отечественной литературе понятие, которое, к сожалению, не имеет дословного перевода. Если следовать его определению как MeSH-термина (т.е. предметного определения), то комплаенс – это добровольное следование пациента предписанному ему режиму лечения. Он предусматривает “терпеливое участие больного в принятии решения в вопросах, имеющих отношение к здоровью”. Общефилософское определение предполагает конкретизацию термина для практической работы. Упрощенное понимание комплаенса как исполнительности пациентов, распространившееся в медицинской среде, явно нуждается в дальнейшей детализации.
   Мы понимаем под комплаенсом комплекс мероприятий, направленных на безукоризненное и осознанное выполнение больным врачебных рекомендаций в целях максимально быстрого и полного выздоровления (в случае острого заболевания) или стабилизации состояния (при хроническом заболевании) [1]. На наш взгляд, подобное определение позволяет рассматривать проблему не только и не столько с позиций исполнительности больного, сколько с точки зрения создания медицинским работником условий для понимания больным необходимости этой исполнительности. Таким образом, комплаенс складывается из двух частей и предусматривает действия со стороны врача и пациента.
   Необходимыми условиями комплаенса антибиотикотерапии, которые создаются врачом ("врачебная часть" комплаенса), должны быть те, которые связаны с рациональным выбором антимикробного препарата на основе:
   • спектра действия препарата, соответствующего выделенному/предполагаемому возбудителю;
   • фармакокинетики антибиотика, регулирующей кратность назначения, длительность лечения;
   • формы выпуска и способа введения;
   • органолептических свойств препарата;
   • переносимости антибиотика и частоты его побочных эффектов;
   • фармакоэкономических аспектов лечения.
   Особенность решения второй составляющей комплаенса (выработки готовности больного лечиться) в педиатрии заключается в том, что работать чаще приходится не с самим пациентом, а с его родителями, родственниками, опекунами и т.д. С ними необходимо обсудить следующие вопросы:
   • объяснить суть заболевания и обосновать необходимость антибиотикотерапии;
   • назвать причины выбора конкретного антибиотика;
   • совместно разработать план приема ребенком препарата таким образом, чтобы схема вписывалась в ежедневный распорядок жизни;
   • родственники должны быть информированы о предположительном времени наступления эффекта;
   • необходимо обсудить возможные побочные эффекты и действия в случае их появления;
   • не избегать, а активно обсуждать стоимостные аспекты лечения, преимущества проведения полного курса лечения;
   • дать рекомендации по хранению препарата.
   Эти главные и далеко не все перечисленные вопросы должны найти отражение во врачебных рекомендациях, их обсуждение позволит повысить соблюдение предписанного медикаментозного лечения.
   Но вернемся к "врачебной стороне" комплаенса и рассмотрим более подробно ее составляющие применительно к инфекциям респираторного тракта.   

Спектр действия препарата, соответствующий выделенному/предполагаемому возбудителю
   
Выбор антибиотика для лечения амбулаторных инфекций дыхательных путей остается довольно трудной задачей, несмотря на обилие противомикробных средств различных групп. Трудности выбора определяются эмпирическим подходом к антибиотикотерапии, изменчивостью спектра возбудителей в зависимости от эпидемиологической ситуации и сезона, отсутствием полноценного наблюдения за течением заболевания, а следовательно, реального маневра в тактике лечения при первых признаках его неэффективности. Все большую актуальность в наших условиях приобретает стоимостный аспект терапии. Эмпирический подход к лечению зиждется не только на полном отсутствии возможности идентификации возбудителя в амбулаторных условиях. Даже в хорошо оборудованных стационарах на выяснение этиологически значимого микроорганизма и определение его чувствительности к антибиотику уходит 3–4 дня (в случае "атипичных" патогенов и больше), в течение которых больной не может оставаться без лечения. Надежды на бактериоскопию себя часто не оправдывают, поскольку, например, до 30–50% больных детей с пневмониями имеют непродуктивный кашель, для полноценного исследования требуется оптимальное количество мокроты, имеются трудности в разграничении истинных возбудителей и микроорганизмов из ротоглотки, попадающих в исследуемый материал случайно.
   Многочисленные исследования показывают, что наиболее частыми бактериальными возбудителями внебольничных пневмоний, а также синуситов и отитов являются пневмококк и гемофильная палочка. Очевидно, что средствами лечения бактериальных инфекций дыхательных путей будут именно те противомикробные средства, которые проявляют активность в отношении указанных возбудителей.

Чувствительность H. influenzae к антибиотикам (E.Leibovitz, M.Jacobs, R.Dagan. Haemophilus influenzae: a significant pathogen in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 (12): 1142–52)

Антибиотик Уровень МПК, мкг/мл МПК90, мкг/мл
Амоксициллин 0,25–>8 >8
Ко-амоксиклав 0,12–>2 2
Цефаклор 0,5–>32 16
Цефуроксим 0,12–32 4
Цефиксим 0,015–0,5 0,06
Азитромицин 0,06–4 2
Кларитромицин (с метаболитом) 0,12–32 2–4
Моксифлоксацин 0,015–0,06 0,03
Примечание. МПК – минимальная подавляющая концентрация.

Сравнение проникновения различных антибиотиков в полость среднего уха (F.Scaglione, G.Demartini, S.Dugnani et al. Interpretation of middle ear fluid concentrations of antibiotics: comparison between ceftibuten, cefixime, cefaclor and azithromycin. Br J Clin Pharmacol 1999; 47 (3): 267–71).



   Пневмококк чувствителен к b-лактамным антибиотикам, макролидам, тетрациклинам. Наибольший бактерицидный эффект, оцениваемый по минимальным ингибирующим концентрациям, имеют b-лактамы. Различия в эффективности отдельных представителей пенициллинов и других b-лактамов, прямо скажем, малосущественны и не сказываются на клинических результатах. Исключение составляет оксациллин, который не имеет достаточного "антипневмококкового потенциала" и рассматривается в последнее время только как антибиотик с антистафилококковой активностью. Учитывая, что частота встречаемости стафилококка в общей массе респираторных инфекций невелика, небольшим преувеличением будет сказать, что объективных показаний к широкому назначению оксациллина у таких больных нет.
   В последнее время активно обсуждается проблема так называемых пенициллин-резистентных пневмококков, которая может достигать угрожающих масштабов. В нашей стране уровень резистентности к пенициллину невысокий, поэтому аминопенициллины (амоксициллин внутрь и ампициллин парентерально) могут считаться одними из средств первого ряда в лечении инфекций, вызванных пневмококком. Следует учесть, что имеется резистентность пневмококка и макролидам, но она не приняла угрожающих масштабов. Пероральные цефалоспорины II–III поколения, в частности цефиксим, обладают достаточным антипневмококковым потенциалом, что позволяет успешно его применять в качестве средства эмпирической антибиотикотерапии респираторных инфекций [2].
   Гемофильная палочка представляет собой грамотрицательную бактерию, которая чувствительна к потенцированным пенициллинам (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), цефалоспоринам II–III поколения (наиболее приемлемы для педиатрической практики препараты, имеющие высокую биодоступность при приеме внутрь – цефуроксим и цефиксим) и некоторым макролидам (кларитромицин, азитромицин). Амоксициллин может разрушаться b-лактамазами, продуцируемыми этим возбудителем. Наилучшие показатели эрадикационной активности по воздействию на гемофильную палочку имеют цефиксим и фторхинолоны (см. таблицу) [3]. Однако фторхинолоны запрещены в педиатрической практике. Высокий эрадикационный индекс цефиксима в отношении гемофильной палочки обеспечивает не только элиминацию этого патогена, но и предупреждает реинфицирование [4]. Антигемофильная активность цефиксима играет определяющую роль в его эффективности при таком часто встречающемся заболевании у детей, как острый средний отит. В многоцентровом рандомизированном исследовании у 25 863 детей с этим заболеванием применение цефиксима в дозе 8 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10 дней было эффективно у 87% больных, причем количество рецидивов в группе успешно закончивших исследование составило всего 3% [5]. Известно, что именно рецидивирующий отит у детей является одной из трудно разрешимых проблем, требующей повторных курсов антибиотикотерапии, скрупулезного дополнительного лечения, которое увеличивает общую стоимость терапии и, к сожалению, нередко приводит к формированию стойких нарушений функций кортиева органа [6, 7]. Исходя из изложенного, цефиксим можно считать одним из препаратов выбора для обеспечения комплаентности при лечении острого среднего отита у детей по показателю "эффективность, обусловленная эрадикационной активностью".
   Хламидии считаются проблемными возбудителями, поскольку достоверно частота инфицирования верхних дыхательных путей и легких неизвестна. Это связано с трудностями идентификации этого возбудителя, поскольку корректная диагностика осуществляется серологически методом парных сывороток или культуральными методами. Тем не менее считается, что хламидии играют меньшую этиологическую роль в педиатрической практике, чем у взрослых, изредка встречаясь у детей старших возрастных групп [8]. Эрадикационную составляющую комплаенса в случае хламидийной инфекции обеспечивают макролидные антибиотики.
   Streptococcus pyogenes является преимущественным возбудителем тонзиллофарингита. Постоянный мониторинг показывает, что этот микроорганизм сохраняет свою чувствительность к пенициллинам [9]. Однако нелишне будет напомнить, что в ряде случаев (до 8–10%) возможно рецидивирование тонзиллофарингита в течение года (не смешивать с хроническим тонзиллитом!). Причинами повторной инфекции могут быть образование пиогенным стрептококком особой фибриноподобной пленки, не пропускающей b-лактамы к точке приложения, либо внутриклеточная локализация возбудителя. В последнем случае b-лактамы также не действуют, поскольку внутрь эукариотической клетки они не проникают. Антибиотиками, решающими эти проблемы, являются современные макролиды (кларитромицин, азитромицин). Но с другой стороны, в 12,6% случаев выявлена резистентность стрептококка к эритромицину с перекрестной устойчивостью к другим макролидам.
   Итак, педиатры сталкиваются со сложной проблемой выбора антибиотика в зависимости от предполагаемого возбудителя. Учитывая основные патогены, фигурирующие в этиологии инфекций респираторного тракта, подлежащих лечению в поликлинике, можно выделить следующие группы препаратов, перспективных для использования: b-лактамы (аминопенициллины, в том числе потенцированные, цефиксим) и макролиды (кларитро- и азитромицин).   

Фармакокинетика антибиотиков
   
Фармакокинетике антибиотиков в последнее время стали уделять все больше внимания, поскольку она определяет эффективность препарата (концентрация в органе-мишени) и кратность его назначения. Можно назвать достаточно большое количество антибиотиков, использующихся в педиатрии, создающих высокие концентрации в инфицированных тканях. Наилучшие показатели проникновения в дыхательные пути демонстрируют: амоксициллин, ко-амоксиклав, цефиксим, азитромицин, кларитромицин. Большая часть из них имеет специальные формы для приема детьми младшего возраста (сиропы, суспензии, обладающие удовлетворительными органолептическими свойствами и облегчающими дозирование).
   Интересно отметить иммуномодулирующие свойства макролидов, проникающих внутрь нейтрофилов и активирующих фагоцитирующую активность, что важно для лечения инфекций у детей, как правило, протекающих на фоне значительного угнетения иммунитета. Макролиды переносятся фагоцитами в очаг инфекции. Вот почему концентрация их в тканях в несколько раз выше, чем в плазме крови. С помощью макролидов нельзя решать проблемы бактериемии (только b-лактамами).
   Известно, что чем меньше кратность приема лекарства и короче курс лечения, тем большее число пациентов соблюдают предписанный режим лечения: более 80%, если препарат принимается 1–2 раза в день, 50% и меньше, если частота приемов в сутки 3 раза и более. Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики современных антибиотиков позволяет применять препараты с невысокой кратностью в течение суток, что важно для обеспечения полноценного курса лечения. В педиатрии 1 раз в сутки применяют цефиксим, азитромицин, 2 раза в день – кларитромицин, 3 – амоксициллин и ко-амоксиклав.
   Фармакокинетические предпочтения должны отдаваться препаратам с наименьшей кратностью назначения. Из b-лактамных антибиотиков это, безусловно, цефиксим, который имеет длительный период полувыведения, позволяющий давать его 1 раз в день. Немаловажно отметить, что низкая степень связывания с белками плазмы крови и белками в экссудате положительно влияет и на микробиологическую эффективность этого антибиотика. Известно, что действующей является та фракция препарата, которая находится в свободном состоянии. Сравнивая степень проникновения пероральных цефалоспоринов в полость среднего уха, отметим, что наибольшую пенетрацию имеют цефтибутен и цефаклор и наименьшую – цефиксим. При количественной же оценке свободной фракции выясняется, что цефиксим проникает практически полностью в виде свободной (а следовательно, активной) фракции, в то время как два других цефалоспорина имеют существенно меньший индекс несвязанной субстанции (см. рисунок). [10]. Избыточные концентрации не действующего в микробиологическом отношении антибиотика могут оказаться потенциально токсичными [11]. Таким образом, обеспечение комплаентности цефиксимом при остром среднем отите по фармакокинетическим параметрам связано с достаточными концентрациями свободной фракции препарата в полости среднего уха.
   Фармакокинетика цефиксима существенным образом влияет на его высокую эффективность и при остром синусите, и при других заболеваниях органов дыхания [12, 13]. Создаваемые высокие внеклеточные концентрации, сохраняющиеся на уровне в 4–5 раз выше минимальных подавляющих концентраций (МПК) не менее 40% времени от междозового интервала, обеспечивают излечение при остром синусите у детей более чем в 85% случаев [14]. Полное соблюдение параметров взаимосвязи фармакодинамики и фармакокинетики в цефиксиме является также залогом предупреждения рецидивов острого синусита и возникновения хронического гайморита [15]. В отечественных исследованиях у детей с рецидивирующими и хроническими бронхолегочными заболеваниями подтверждена высокая клиническая и бактериологическая эффективность лечения цефиксимом. В целом к 6–7-му дню лечения антибиотик обеспечивал эрадикацию основных патогенов из мокроты или бронхиального секрета у 88,9 % больных.   

Форма выпуска, способ введения, органолептические свойства препарата
   
Безусловно, на амбулаторном этапе предпочтение отдается пероральным лекарственным средствам. В связи с этим еще раз подчеркнем, что большинство противомикробных средств, рассматриваемых в качестве средств лечения бактериальных инфекций дыхательных путей, имеет вполне удовлетворительные показатели всасывания и биодоступности при их приеме внутрь [16]. Так, биодоступность амоксициллина, пероральных цефалоспоринов и современных макролидов, обладающих большей, чем эритромицин, кислотоустойчивостью, составляет не менее 90%, значительно хуже она у ампициллина. О создании высоких концентраций макролидов в тканях уже упоминалось. Здесь же необходимо отметить, что и b-лактамы в целом имеют хорошие показатели пенетрации в легочную ткань, миндалины, гайморовы пазухи и полость среднего уха.
   При назначении антибиотиков на амбулаторном этапе необходимо помнить о возможных взаимодействиях препаратов с пищей. Для азитромицина прием пищи может существенно снижать всасывание, вследствие чего рекомендуется принимать его перед едой, биодоступность же кларитромицина, амоксициллина и цефиксима пищей не изменяется, поэтому их можно принимать во время еды [17].
   Органолептические свойства препарата оказывают существенное влияние на комплаенс в педиатрической практике. Вкус суспензий антибиотиков, их консистенция, гомогенность во многом определяют как регулярность, так и полноту антибиотикотерапии, и иногда становятся непреодолимым препятствием лечению. К сожалению, этот аспект комплаенса изучен недостаточно. В двух исследованиях, проведенных по методике двойного слепого контроля, было продемонстрировано, что наибольшее предпочтение дети отдают суспензиям цефиксима и кларитромицина [18]. С учетом того, что суточная доза цефиксима составляет 8 мг/кг массы тела (0,4 мл), то для ребенка с массой тела 10 кг ежедневный расход составит 4 мл (несколько меньше чайной ложки). Таким образом, количества содержащегося в 1 флаконе антибиотика хватает такому пациенту минимум на 3 курса лечения по 10 дней. Экономичность подобного подхода налицо.   

Переносимость антибиотика и частота его побочных эффектов
   
Появление побочных реакций, к сожалению, не может быть достаточно надежно спрогнозировано. Конечно, в случае аллергических реакций на какой-либо антибиотик врач вряд ли будет назначать другой препарат этого же класса. Но он не застрахован от повторения аллергии и при смене антибиотика. Поэтому предпочтительнее, особенно амбулаторно, где вовремя оказать необходимую помощь бывает затруднительно, изначально назначать противомикробные средства с низким аллергенным потенциалом. Таковыми являются макролиды, общая частота реакций гиперчувствительности к которым не превышает 0,5%, что значительно ниже, чем у пенициллинов (до 10%) и цефалоспоринов (до 4%) [19].
   Существенное влияние на лечение оказывают развитие дисбактериоза кишечника и связанные с ним различные интестинальные синдромы. Как правило, подобные нарушения возникают вследствие применения препаратов, интенсивно подавляющих собственную кишечную микрофлору. При использовании b-лактамных антибиотиков надо быть потенциально готовым к таким нарушениям.
   Макролиды могут несколько стимулировать мотилиновые рецепторы желудочно-кишечного тракта, что активирует перистальтику и сопровождается диареей. Наибольшее влияние оказывает эритромицин, наименьшее – азитромицин и кларитромицин. Поражение печени, где происходит метаболизация макролидов, встречается в основном при лечении эритромицином, разрушающимся до нитрозоалкановых соединений, обладающих потенциальной гепатотоксичностью. Подобного отрицательного действия на печень практически лишены остальные макролиды, метаболизация которых идет с образованием соединений других классов. Все препараты рассматриваемой группы способны ингибировать систему микросомального окисления, что может иметь значение для реализации лекарственных взаимодействий.
   Невозможно не сказать несколько слов о проблеме оригинальных и генерических (воспроизведенных) препаратов. Большей частью имеются данные по эффективности и безопасности именно оригинальных средств, которыми в подавляющем большинстве случаев пользуются компании – производители копий, подменяя тем самым отсутствующие доказательные исследования своих собственных средств. Копии, бесспорно, стоят дешевле оригинала. Наше твердое убеждение заключается в том, что пока не получены достоверные сравнительные данные по фармацевтической, клинической биоэквивалентности и нежелательным реакциям в связке оригинал – генерик, в педиатрии следует пользоваться только хорошо изученными препаратами, предлагаемыми фирмой-разработчиком. В противном случае вероятность ятрогений, которые могут наложить отпечаток на состояние здоровья растущего человека, резко повышается. Цефиксим (супракс), в частности, остается пока одним из немногих активно применяемых оригинальных препаратов в отечественной клинической практике, генериков которого, а следовательно, и проблем, с ними связанных, нет.
   Таким образом, проблема комплаенса антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей представляется комплексной, имеющей многочисленные нюансы. Невозможно выделить в ней что-либо одно, дающее основание утверждать, что именно оно главное. Мы ставили своей целью указать на ее многогранность и многообразие подходов к ее решению, стараясь базироваться как на медицинских, так на и деонтологических аспектах. Упрощенное понимание комплаенса должно смениться осмысленным, основанным на доказательствах и поисках его обеспечения в целях повышения эффективности оказываемой медицинской помощи.   

Литература
1. Карпов О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей. Антибиотики и химиотер. 1999; 8: 37–45.
2. Cереда Е.В., Волков И.К., Катосова Л.К. Оральные цефалоспорины III поколения в педиатрической практике. Consilium Medicum. Приложение. 2003; 5 (6): 14–7.
3. Leibovitz E, Jacobs MR, Dagan R. Haemophilus influenzae: a significant pathogen in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 (12): 1142–52.
4. Verhoef J, Gillissen A. Resistant Haemophilus influenzae in community-acquired respiratory tract infections: a role for cefixime. Int J Antimicrob Agents 2003; 21: 501–9.
5. Wu DH. Efficacy and tolerability of cefixime in otitis media. A multicentre study in over 25,000 children. Drugs 1991; 42 (Suppl. 4): 30–2.
6. Kaplan B, Wandstrat TL, Cunningham JR. Overall cost in the treatment of otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997; 16 (Suppl. 2): S9–S11.
7. Diagnosis and management of acute otitis media. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Pediatrics 2004; 113 (5): 1451–65.
8. Rodrigues JC, da Silva Filho LV, Bush A. Etiological diagnosis of pneumonia--a critical view. J Pediatr 2002; 78 (Suppl. 2): S129–40.
9. Prieto J, Calvo A, Gomez-Lus ML. Antimicrobial resistance: a class effect? J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Suppl. 2): S7–12.
10. Scaglione F, Demartini G, Dugnani S et al. Interpretation of middle ear fluid concentrations of antibiotics: comparison between ceftibuten, cefixime, cefaclor and azithromycin. Br J Clin Pharmacol 1999; 47 (3): 267–71.
11. Brook I. Use of oral cephalosporins in the treatment of acute otitis media in children. Int J Antimicrob Agents 2004; 24 (1): 18–23.
12. Середа Е.В., Катосова Л.К., Волков И.К. Эффективность цефалоспорина III поколения цефиксима (супракс) при заболеваниях органов дыхания у детей. Фарматека. 2004; 1:
13. Носуля Е.В., Ким И.А., Галеева О.Г. Эффективность цефиксима (супракс) при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов. Фарматека. 2004; 17:
14. Ogle JW. Antimicrobial therapy for ambulatory pediatrics. Pediatr Ann 1999; 28 (7): 434–44.
15. Jacobs MR. How can we predict bacterial eradication? Int J Infect Dis 2003; 7 (Suppl. 1): S13–20.
16. Engstrom S, Molstad S, Nilsson G et al. Data from electronic patient records are suitable for surveillance of antibiotic prescriptions for respiratory tract infections in primary health care. Scand J Infect Dis 2004; 36 (2): 139–43.
17. Pavic-Sladoljev D, Oreskovic K. Patient compliance in the treatment of respiratory tract infections. Lijec Vjesn 1997; 119 (7): 193–200.
18. Favre O, Delacretaz E, Badan M et al. Relationship between the prescriber's instructions and compliance with antibiotherapy in outpatients treated for an acute infectious disease. J Clin Pharmacol 1997; 37 (3): 175–8.
19. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М.: РЦ "Фармединфо", 1998; 1–456.



В начало
/media/pediatr/06_01/34.shtml :: Sunday, 22-Oct-2006 20:10:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster