Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ГЛАВНАЯ ТЕМА НОМЕРА / ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Главная тема номера: иммунодефицитные состояния у детей Рубрика подготовлена сотрудниками ГНЦ Института иммунологии ФМБА России, Москва Первичная иммунная недостаточность по данным Регистра первичных иммунодефицитных состояний Института иммунологии ФМБА России


М.Н.Ярцев, К.П.Яковлева, М.В.Плахтиенко

ГНЦ Института иммунологии ФМБА России, Москва

Иммунная недостаточность подразумевает дефицит способности распознавать, элиминировать из внутренней среды и запоминать агенты чужеродной генетической природы, прежде всего микробные. Иммунная недостаточность имеет важное значение в объяснении повышенной восприимчивости к инфекциям и некоторым другим иммунопатологическим проявлениям (аллергии, аутоиммунитету, неоплазиям). Различают первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, а также примыкающие к последним состояния иммунокомпрометированности.
   Первичные иммунодефицитные состояния (ИДС) - это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких ее компонентов: клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитоза, комплемента. К первичным ИДС относят случаи стойкого нарушения конечной эффекторной функции поврежденного звена, характеризующиеся стабильностью и воспроизводимыми лабораторными характеристиками.
   Клиническая картина первичных ИДС характеризуется повторными и хроническими инфекционными заболеваниями, при некоторых формах повышена частота аллергии, аутоиммунных заболеваний и развития некоторых злокачественных опухолей.
   Несмотря на относительную редкость первичных иммунодефицитных состояний, они занимают значительное место в структуре заболеваемости и смертности в развитых странах. Ведение национальных регистров первичных ИДС осуществляется с начала 70-х годов в Италии, Швейцарии, Голландии, Японии и Америке. В 90-х годах опубликован Регистр первичных иммунодефицитных состояний Австралии.
   Генетическая основа первичных ИДС бесспорна, но методы молекулярно-генетического анализа малодоступны в повседневной клинической практике. На помощь приходит клиническая трактовка понятия "первичный иммунодефицит". При первичном иммунодефиците спектр клинических проявлений и прогноз определяются формой и глубиной иммунного дефекта, а не наоборот, как при вторичной иммунной недостаточности, когда дисфункция иммунитета возникает как следствие разнообразных патологических процессов, напрямую формирующих клиническую патологию, которая впоследствии может усугубиться вторичным иммунодефицитом.
   На сегодня расшифрованы десятки разнообразных генетических дефектов, приводящих к стойким иммунным дисфункциям (табл. 1). Такие дефекты обнаружены в 13 из 23 соматических и половых хромосом, картированы дефектные гены, установлены связанные с ними аномальные продукты и пораженные клетки различных форм первичных ИДС.
   Однако в связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетической диагностики первичных ИДС в клинической практике преобладает фенотипический подход, основанный на внешних иммунологических и клинических признаках различных форм первичных ИДС.
   Фенотипическая классификация первичных ИДС:
   • синдромы недостаточности антител (гуморальные иммунодефициты);
   • преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета;
   • синдромы ТКИН;
   • дефекты фагоцитоза;
   • дефицит комплемента;
   • первичные ИДС, ассоциированные с другими главными дефектами (другие четко очерченные первичные ИДС).
   Своевременная диагностика первичных ИДС важна для клиницистов, поскольку соответствующая терапия может уменьшить тяжесть течения инфекционных заболеваний и в некоторых случаях снизить уровень смертности. Однако, несмотря на значительные достижения иммунологии в области методов диагностики, у значительного числа больных иммунодефицитные состояния не диагностируются. Суммарная частота встречаемости первичных ИДС в разных странах составляет от 1 на 10 000 до 1 на 2000 новорожденных. Учитывая, что группа заболеваний, объединенных в рамки первичных ИДС, гетерогенна и встречаются они относительно редко, лишь небольшое число лечебных учреждений имеют достаточный опыт диагностики и лечения этих состояний. Такие центры существуют в европейских странах, США, Канаде, Австралии.
   Регистр первичных ИДС Института иммунологии ФМБА России - уникальная коллекция наблюдений пациентов с первичными иммунодефицитами. Спектр пациентов, включенных в Регистр, представлен на рисунке. На основании превалирующего дефекта первичные ИДС были разделены на шесть групп (классификация ВОЗ). Большая часть наблюдений включала пациентов с различными дефектами гуморального звена иммунитета, к которым относятся агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток, общая вариабельная иммунная недостаточность, агаммаглобулинемия с гипер-IgM, редкие виды агаммаглобулинемии (формулы MgA, mgA), транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста, селективный дефицит IgA. Все эти состояния характеризуются дефицитом гуморального звена иммунитета. Клинические проявления у пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН) были обусловлены дефицитом антителопродукции и, несмотря на обнаружение у них Т-клеточных нарушений, пациенты с ОВИН были отнесены к категории гуморального дефекта. Вторая группа - больные с ТКИН, которая представляет сводный синдром, включающий различные генетические дефекты ранних этапов созревания Т-лимфоцитов с однотипными клиническими проявлениями и стандартной (пока) терапией. В третью группу были включены больные с первичными ИДС, ассоциированные с другими главными дефектами (комбинированная иммунная недостаточность с атаксией-телеангиэктазией, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ди Джорджи). В отдельные группы выделены больные с дефицитом комплемента и фагоцитарного звена. И наконец, последняя группа включала пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом, гипер-IgE-синдромом, неуточненными формами иммунной недостаточности и другими состояниями, которые трудно однозначно отнести к одной из пяти перечисленных выше групп.

Характеристика типов первичных ИДС
   В Регистре наиболее широко представлены пациенты с различными дефектами гуморального звена иммунитета (61%) (табл. 2).
   Врожденная агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток составляла 61% всех случаев тотального дефицита антител. Основные иммунологические характеристики этой формы:
   • стойкое снижение концентрации IgG в сыворотке (менее 200 мг/дл), отсутствие IgM, IgA, IgE, IgD;
   • глубокий дефицит В-клеток (CD19-22, CD72<1% от числа циркулирующих лимфоцитов).
   Установлены также и генетические факторы, приводящие к развитию этого заболевания. Известно, что преобладает Х-сцепленный тип заболевания (85%), ген, локализованный на Xq21.3-22, продукт - брутоновская тирозинкиназа. Долгое время считалось, что этим заболеванием страдают только мальчики, однако обнаружена мутация в гене, кодирующим пре-В-клеточный рецептор, приводящая к развитию этого заболевания и у девочек.
   Клиническая характеристика дана на основании наблюдений 84 случая данного иммунодефицита. Преобладающими в клинической картине являлись повторные гнойные инфекции (Haemophilus influencae type B, Str. pneumonia) у мальчиков со 2-го полугодия жизни. Наиболее широко были представлены:
   • бронхолегочные инфекции (100%);
   • гнойные инфекции ЛОР-органов (96%), слизистых оболочек глаз (44%);
   • гастроэнтероколит (диарейный синдром) (32%);
   • гнойные инфекции мягких тканей (52%);
   • распространенный кариес (48%);
   • артрит, в том числе реактивный (44%);
   • менингоэнцефалит (8%);
   • остеомиелит (4%);
   • редкие инвалидизирующие вирусные инфекции:
    • диссеминированный полиомиелит, в том числе поствакцинальный 2%,
    • энтеровирусный полирадикулоневрит/менингоэнцефалит (4%);
   • отставание в физическом развитии (44%);
   • гипоплазия небных миндалин (92%);
   • гипоплазия периферических лимфатических узлов (69%).   
   Общая вариабельная иммунная недостаточность была диагностирована у 34 детей. Иммунологические нарушения характеризовались стойким снижением суммарной концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови ниже 300 мг/дл, в том числе IgG<250 мг/дл, и нормальным или умеренно сниженным уровнем В-клеток, у части больных В-клетки отсутствовали.
   Манифестация заболевания отмечалась в любом возрасте у лиц обоих полов. В клинической картине преобладали повторные бронхолегочные инфекции (100%), ЛОР-инфекции (100%), гастроэнтероколит (28%), гнойные инфекции мягких тканей (39%), конъюнктивиты (28%), постинфекционные/параинфекционные проявления артрита, в том числе реактивные (28%) на M. hominis, U. urealyticum, гемоцитопении (агранулоцитоз, тромбоцитопения - 34%).
   Агаммаглобулинемия с гипер-IgM включает несколько форм, генетическая природа которых в настоящее время известна. Х-сцепленная форма Xq 26,27 (аномалия CD40 лиганда) и аутосомно-рецессивный вариант, связанный с мутацией в AID-гене. Клинические проявления данного синдрома сходны с другими глубокими дефектами продукции антител и были представлены повторными бронхолегочными инфекциями (100%), ЛОР-инфекциями (95%), гастроэнтероколитами (42%), гнойными инфекциями мягких тканей (63%), конъюнктивитом (25%), артритами, в том числе реактивным (21%), множественным кариесом (68%), афтозно-язвенным стоматитом (47%). Кроме того, достаточно часто наблюдались аутоиммунные (токсические?) цитопении (37%), аутоиммунная гемолитическая анемия (16%), лимфаденопатия (47%), гепатоспленомегалия (67%), отставание в физическом развитии (42%).
   Манифестация заболевания, как правило, приходилась на ранний детский возраст.
   При редких формах агаммаглобулинемии (формулы MgA, mgA) отмечались инфекционные поражения, сходные с врожденной агаммаглобулинемией брутоновского типа и ОВИН; иногда наблюдалось сочетание с дефицитом гормона роста. Диагноз устанавливался при обнаружении стойкого снижения концентрации IgG в сыворотке (<300 мг/дл) при нормальных уровнях IgM и IgA либо одновременном снижении IgG (<300 мг/дл) и IgM (<20 мг/дл) при нормальном уровне IgA. При этом В-лимфоциты в периферической крови определялись на нормальном или субнормальном уровнях.
   Диагноз транзиторной гипогаммаглобулинемии раннего возраста (пролонгированный вариант физиологической младенческой гипогаммаглобулинемии, поздний иммунологический старт) устанавливали на основании повторного обнаружения у детей в возрасте от 1 года до 5 лет снижения одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов: IgG<500 мг/дл, IgA<20 мг/дл, IgM<40 мг/дл при исключении других иммунодефицитных состояний.
   У детей при ТГРВ обнаруживали нормальные уровни Т- и В-лимфоцитов и нормализацию уровней иммуноглобулинов в динамике 2-3-летнего наблюдения. В клинической картине преобладали "малые" инфекции - повторные острые респираторные заболевания, отиты, стоматиты, фурункулез и др., с самопроизвольной благоприятной эволюцией. В части наблюдений ТГРВ была случайной находкой у асимптоматичных детей.
   Наиболее часто встречалась среди первичных иммунодефицитных состояний селективная недостаточность IgА (179 наблюдений). Критерием постановки диагноза было изолированное снижение концентрации IgA (<5 мг/дл) у детей старше года при нормальных У части детей сопутствующий дефицит lgG2, но у 40% детей уровень lgG повышен, у 22% - повышен уровень lgE, иногда выявлются lgM-мономеры (на коже и слизистых оболочках). уровнях других изотипов иммуноглобулинов. У симптоматичных детей наблюдались нетяжелые повторные инфекции дыхательных путей (46%), ЛОР-органов (31%), кожи (11%), мочевых путей (7%) с благоприятной эволюцией (после 7 лет инфекционная симптоматика неотличима от таковой у здоровых детей). Однако отмечена повышенная частота аллергических (40%) и аутоиммунных (20%) заболеваний. Селективная недостаточность IgА нередко является случайной находкой у асимптоматичных пациентов.
   Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (8 наблюдений) - группа генетических дефектов ранних этапов созревания Т-лимфоцитов, характеризующихся глубоким дефицитом Т- и В-клеточной (иногда и NK-клетки) функций. Клинические проявления этого состояния начинаются с первых недель, месяцев жизни. Большая часть пациентов не доживают до установления диагноза. В клинической картине выявляются остановка развития и роста, неукротимый понос, рвота, обширная молочница, нарастающая одышка, сухой кашель. Спектр микробов, приводящих больного к гибели, оппортунистический или малопатогенный: Candida albicans, Pneumocystis carinii, вирусы Varicella zoster, парагриппа, респираторно-синцитиальный, адено- и цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, БЦЖ. При проведении иммунологические исследования выявляют лимфопению, обусловленную отсутствием Т-лимфоцитов (отсутствие субпопуляций CD3, CD4, CD8 в циркуляции), отсутствием Т-клеточной функции in vitro (пролиферативный ответ на митогены, смешанную культуру лимфоцитов) и in vivo (гиперчувствительность замедленного типа), отсутствием антительного ответа при (иногда) нормальных уровнях иммуноглобулинов и В-клеток.
   Однако, несмотря на глубокие иммунологические сдвиги и выраженные клинические проявления, возможно полное выздоровление при ранней трансплантации HLA-идентичного или гаплоидентичного костного мозга.
   Следующая группа, которая представлена 98 пациентами по четырем различным нозологическим группам, - это иммунодефицитные состояния, ассоциированные с другими главными дефектами (табл. 3).
   В нашем Регистре они встретились в 17% случаев. Синдром Ди Джорджи (врожденная гипоплазия тимуса) характеризуется классической триадой: гипоплазия тимуса + паращитовидных желез (в большинстве случаев) + врожденный порок сердца (в значительной части случаев). Характер возникновения спорадический. Установлена генетическая характеристика этого врожденного порока развития, в части случаев это аутосомный генетический дефект делеции 22q11.2.
   Иммунная недостаточность - изолированный Т-клеточный иммунодефицит, характеризующийся мягкой лимфопенией, снижением процента CD3+ Т-клеток, сниженным или нормальным ответом лимфоцитов на митогены, за редким исключением не определяет прогноз и спектр ведущих клинических проявлений; реальную угрозу для жизни представляют гипокальциемические судороги и гемодинамические расстройства.
   Комбинированная иммунная недостаточность с атаксией-телеангиэктазией встречается достаточно часто. В Регистр внесены наблюдения 76 случаев этого заболевания. В настоящее время описан генетический дефект на 11q22.3 (протеинкиназа), характер наследования аутосомно-рецессивный. Характерная клиническая картина:
   • прогрессирующая мозжечковая атаксия с началом после 1 года (100%);
   • бульбарные или кожные телеангиэктазии (100%);
   • прогрессирующая дистрофия (63%);
   • гипоплазия небных миндалин (100%), множественный кариес (42%);
   • повторные инфекции респираторного тракта (60%), ЛОР-органов (52%), кожи и мягких тканей (22%), энтероколиты (18%) с преобладанием высокопатогенных возбудителей: Staph. aureus, Pseudomonas, Klebsiella;
   • рецидивирующая герпетическая инфекция (17%);
   • склонность к неоплазиям (развились минимум у 6 пациентов).
   Иммунологическая характеристика: лимфопения, гипоплазия небных миндалин. Лабораторные методы позволяют выявить прогрессирующее с возрастом падение числа и функции Т-клеток (95%), дефицит IgA (у 60%), нормальный или сниженный (у 20%) уровень IgG, а также резко повышенный уровень a-фетопротеина в сыворотке (91%).
   Комбинированная иммунная недостаточность с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта-Олдрича) (17 наблюдений).
   Клиническую картину заболевания составляют экзема (атипичный атопический дерматит) + повышенная восприимчивость к инфекциям (гнойным и вирусным) + врожденная тромбоцитопения (100%). Генетический дефект установлен в области Xp11.23 (WASP-протеин).
   Спектр инфекционных заболеваний включал бронхолегочные инфекции (100%), гнойные инфекции кожи и мягких тканей (90%), ЛОР-органов (60%), повторные энтероколиты (60%), распространенную герпетическую инфекцию (60%), склонность к неоплазиям, которые развились у 3 из 17 пациентов.
   В иммунограмме определялось снижение IgM, нормальные IgG, повышенные IgA, резко повышенные IgE в сыворотке. С возрастом происходило прогрессирующее падение числа и функции Т-клеток.
   Дефицит компонентов комплемента (6 наблюдений) был представлен случаями обнаружения дефицита мембраноатакующего комплекса (поздние компоненты комплемента), дефицитом С2 - С4 и дефицитом С1-ингибитора. Последний характеризовался повторными ангионевротическими отеками. При дефиците поздних компонентов комплемента инфекционная составляющая болезни отличалась ярким клиническим своеобразием: при отсутствии признаков общего повышения восприимчивости к инфекционным заболеваниям больные были высокочувствительны к инфекциям, вызываемым Neisseria (meningitidis и gonorrhoeae), в связи с чем могли многократно переносить острый гнойный менингит без выделения менингококка. Такая особенность была выявлена нами у 2 больных. При дефиците факторов С4 и С2 отмечалась повышенная склонность к развитию иммунокомплексных заболеваний, например системной красной волчанки, частота инфекционных заболеваний не увеличивалась.
   Дефект фагоцитарной функции представлен в Регистре случаями хронической гранулематозной болезни (болезнь Good-Bridge-Berendes, септический гранулематоз) у 28 пациентам. Состояние характеризуется отсутствием продукции активных форм кислорода нейтрофилами in vitro (по данным люминолзависимой хемилюминесценции), в некоторых случаях при инфекциях может присутствовать компенсаторная активация гуморального иммунитета. Первоначально хроническая гранулематозная болезнь была описана как Х-сцепленное заболевание, которое возникает в 80% случаев при локализации на Xp 21.1. Позднее была дана генетическая характеристика аутосомно-рецессивных вариантов, генетические маркеры для которых были обнаружены на хромосомах 1q25 и 7q11.23. Клиническая картина характеризовалась:
   • гнойными инфекциями кожи и подкожной клетчатки (85%);
   • BCG-итом (85%);
   • абсцессами печени (70%), частыми лимфаденитами (70%), легочными инфекциями (70%);
   • афтозным стоматитом (15%), множественным кариесом (15%).
   Типичными возбудителями перечисленных заболеваний были микроорганизмы, вырабатывающие каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas, Proteus, Salmonella), а также грибы Aspergillus, Candida.
   В последнюю группу были включены иммунодефицитные состояния, не относящиеся ни к одной из вышеперечисленных (табл. 4).
   Представленная группа была неоднородна и представлена редкими формами иммунной недостаточности. Хронический кожно-слизистый кандидоз (хронический генерализованный кандидоз, кандидоэндокринный синдром; аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия) представлен в Регистре 31 наблюдением. Иммунологическая характеристика весьма расплывчата и полиморфна. Описаны избирательный Т-клеточный дефект в отношении грибов рода Candida, избирательное снижение гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и пролиферативного ответа на антиген Candida, дефект хемотаксиса моноцитов, дефицит подклассов IgG 2, 4.
   Клиническая картина неоднородная. Доминирующая симптоматика заболевания определяется наличием кандидоза слизистых оболочек (100%), кожи (33%), онихомикозов (70%), множественного кариеса (58%). Кроме того, были распространены повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (75%), кожи (50%), ЛОР-органов (25%), лимфатических узлов (12%), периодическая диарея (33%). Выявлялась гиперплазия шейных и подчелюстных лимфатических узлов (87%). Достаточно часто развивалась эндокринопатия: гипопаратиреоз (46%), хроническая надпочечниковая недостаточность (29%), гипотиреоз (12%), аутоиммунные заболевания: иммунная гемолитическая анемия (8%), хронический агрессивный гепатит (12%), кератопатия (8%), алопеция (8%).

Таблица 1. Генетическая основа первичных ИДС

Хромосомная локализация Продукт аномального гена Пораженные клетки Заболевание
1q25 NCF2 Фагоциты ХГБ
5p13 a-Цепь ИЛ-7Р Т-клетки, В-клетки ТКИН с дефицитом a-цепи ИЛ-7R
6p21.3 TAP1 или TAP2-протеин Т-клетки Дефицит антигенов MHC класса I
7q11.23 NCF1 Фагоциты ХГБ
8q21 Нибрин Т-клетки Синдром Неймигена
10p13 Artemis-ген Т-клетки ТКИН: Athabascan
11p13 ИЛ-2Ra-цепь Т-клетки Дефицит ИЛ-2Ra-цепи
11p13 RAG1 or RAG2 Т-клетки, В-клетки ТКИН: дефицит RAG1 или RAG2 Оменн-синдром
11q22.3 Протеинкиназа В-клетки, хелперные Т-клетки Атаксия-телеангиэктазия
11q23 CD3 g- или e-цепь Т-клетки ТКИН: дефицит CD3 g- или e-цепей
13q RFX-ассоциированный протеин Т- и В-клетки Дефицит антигена MHC класса II
14q13.1 ПНФ Т-клетки Недостаточность ПНФ
14q 32.3 Тяжелая цепь В-клетки Делеция тяжелой цепи иммуноглобулинов
19p13.1 Jak3 Т-клетки ТКИН: дефицит Jak3
20q13.11 АДА Т-клетки Дефицит АДА
21q 22.3 CD18 Лейкоциты Дефект адгезии лейкоцитов (недостаточность CD11:CD18)
10p13; 22q11.2 ? Т-клетки Синдром Ди Джорджи
Xq24-26 ? В-клетки Лимфопролиферативный синдром
Xq21.3-22 Брутоновская тирозинкиназа В-клетки Х-сцепленная агаммаглобулинемия
Xq 26,27 CD40 лиганд Хелперные Т- и В-клетки Х-сцепленная ИН с гипер-IgM
Xp11.23 WAS-протеин Т- и В-клетки Синдром Вискотта-Олдрича
Xq13.1 g-Цепь рецептора интерлейкинов Т-клетки Х-сцепленная ТКИН
Примечание. АДА - , ПНФ - пуриннуклеозид фосфорилаза, ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, ИН - иммунная недостаточность, МНС -... , ХГБ - .

Первичные ИДС, включенные в Регистр Института иммунологии ФМБА России

Преимущественный дефицит АТ 61%
Иммунодефицит, комбинированный с другими дефектами 17%
Дефицит фагоцитоза 5%
ТКИН 1%
Дефицит комплемента 1%
Другие первичные ИДС 15%

Таблица 2. Распределение пациентов по формам дефицита антителообразования

Нозология Состояние на 01.01.2006
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток 84
Общая вариабельная иммунная недостаточность 34
Агаммаглобулинемия с гипер-IgM 23
Агаммаглобулинемия формулы (MgA, mgA) 3
Транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста 29
Селективный дефицит IgA 179

Таблица 3. Иммунодефицитные состояния, ассоциированные с другими главными дефектами

Нозология Число пациентов по состоянию на 1.01.2006
КИН с атаксией-телеангиэктазией 81
Синдром Вискотта-Олдрича 17
Синдром Ди Джоржи 1
ИН-EBV 1

Таблица 4. Распространение ИДС, не относящихся к группам,

перечисленных в таблицах 2 и 3.

Нозология Состояние на 01.01.2006
Хронический кожно-слизистый кандидоз 31
Врожденная нейтропения 14
Гипер-IgE-синдром 25
Гипер-IgD-синдром 5
Энтеропатический акродерматит 1
Неклассифицируемые формы 6

   Гипер-IgE-синдром, впервые описанный в 1972 г., был представлен 25 наблюдениями. Характерным признаком является стойкое повышение сывороточной концентрации IgE>1000 КЕ/мл, которое, однако, не может быть достаточным критерием при отсутствии характерной клинической картины. Кроме того, выявляемый дефект нейтрофильного хемотаксиса, по-видимому, не играет видной роли в патогенезе этого состояния. Клиническая картина синдрома включает повторные холодные абсцессы мягких тканей (100%), гнойный лимфаденит (56%), гнойный синусит (22%), повторные гнойные отиты (50%), тяжелые пневмонии (83%), в том числе деструктивные (50%), пневматоцеле (50%), абсцессы печени (11%), кандидозный стоматит (11%).
   Также у больных наблюдаются диспластические черты лица (33%), атипичный атопический дерматит (100%) и патологические переломы трубчатых костей (22%). Эозинофилия крови стойкая или частая (100%).
   Гипер-IgD-синдром характеризуется частыми эпизодами циклической лихорадки, сопровождающейся ангиной, афтозными стоматитами, лимфаденопатией, в некоторых случаях гепатоспленомегалией. На высоте лихорадочного эпизода выраженность данных симптомов значительна. Характерной особенностью являлась обратимость явлений, т.е. вне эпизодов лихорадки не обнаруживались признаки лимфаденопатии, увеличения печени. Лабораторная диагностика основывается на обнаружении в сыворотке высоких уровней IgD (>100 КЕ/мл).
   Неклассифицированные первичные ИДС были установлены у 6 больных. Иммунологическая характеристика была разнообразна, не укладывалась в рамки критериев известных первичных ИДС. Наиболее часто выявлялся стойкий и глубокий дефицит CD3+- и особенно CD4+-лимфоцитов. Уровни иммуноглобулинов были нормальными. Случаи выявления неклассифицированных форм первичных ИДС редки. Многолетние наблюдения пациентов с тяжелой множественной гнойно-воспалительной симптоматикой, соответствующей клинической картине первичных ИДС и не укладывающейся ни в одно классифицированное состояние, позволило поставить этот диагноз 6 из 576 пациентов.   

Заключение
   
Неравномерное распределение в Регистре различных форм первичных ИДС связано с особенностями клинических проявлений этих заболеваний. Небольшое число наблюдений больных с ТКИН (1%) сопряжено с низкой эффективностью прижизненной диагностики тяжелых комбинированных ИДС, которые рано (до 1 года) элиминируются из популяции. В то же время яркие клинические маркеры при ИДС, сочетающиеся с другим главным дефектом, позволяли выявлять этих больных даже при отсутствии у них выраженных признаков собственно иммунной недостаточности. Объединяющим признаком для всех форм первичных ИДС была неадекватная восприимчивость к инфекциям, наблюдавшаяся у 100% больных.
   Отличительными особенностями инфекций при первичных ИДС являлись:
   • хроническое или рецидивирующее течение, склонность к прогрессированию;
   • политопность (множественные поражения различных органов и тканей);
   • полиэтиологичность (восприимчивость ко многим возбудителям одновременно);
   • неполнота очищения организма от возбудителей или неполный эффект лечения (отсутствие нормальной цикличности здоровье-болезнь-здоровье).
   Частота встречаемости аллергических заболеваний при первичных ИДС в среднем была повышена, однако распределялась крайне неравномерно. Проявления атопии обязательны для синдрома Вискотта-Олдрича и гипер-IgE-синдрома. Атипичный атопический дерматит был выявлен у 100% больных этими формами. При селективной недостаточности IgA атопический дерматит и бронхиальная астма с обычным характером течения встречались у 40% больных. В то же время аллергические заболевания при большинстве наиболее тяжелых форм первичной иммунной недостаточности отсутствовали вместе с утратой способности продуцировать IgE и развивать ГЗТ.
   Псевдоаллергические (параллергические) реакции (токсикодермия, экзантемы) при лекарственной и пищевой непереносимости были возможны при любых формах иммунной недостаточности, в том числе самых глубоких.
   Аутоиммунные поражения - ревматоидный артрит, склеродермоподобный синдром, гемолитическая анемия, аутоиммунные эндокринопатии - встречались с повышенной частотой при некоторых первичных ИДС: хронический кожно-слизистый кандидоз, общая вариабельная иммунная недостаточность, селективная недостаточность IgA.
   Псевдоаутоиммунные поражения (реактивные артриты, инфекционные цитопении, вирусные гепатиты) наблюдались при любой форме первичных ИДС.
   Злокачественные заболевания (лимфомы, эпителиоидные раки) встречались с повышенной частотой лишь при некоторых первичных иммунодефицитных состояниях: атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта - Олдрича, общая вариабельная иммунная недостаточность.
   Таким образом, без выявления неадекватной инфекционной заболеваемости диагноз первичного ИДС может быть лишь случайным. Выявление на доклинической стадии возможно главным образом при отягощенном семейном анамнезе.   

Выводы
   
1. Распространенность первичных ИДС находится в обратной зависимости от степени тяжести этих синдромов. Наиболее тяжелые, например ТКИН, элиминируются из популяции, пациенты, как правило, гибнут уже на первом году жизни. Наиболее легкие, такие как селективная недостаточность IgА, не сказываются на продолжительности жизни и широко представлены в Регистре.
   2. Хорошо компенсируемые иммунодефицитные состояния (селективная недостаточность IgA, транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия и т.д.) нередко выявляются случайно. В действительности их связь с инфекционными, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями может быть меньшей, чем прослеживается по данным регистра, так как исследования иммуноглобулинов у больных с инфекционными, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями проводятся чаще, чем у здоровых.
   3. Высокий уровень выявления ряда первичных ИДС определяется вне связи с признаками иммунодефицита, а по ярким внеиммунным клинико-лабораторным маркерам, например атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта-Олдрича, хронический кожно-слизистый кандидоз. Их большая представленность в Регистре, чем транзиторной гипогаммаглобулинемии раннего возраста - артефакт, огромное число детей раннего возраста с низким уровнем иммуноглобулинов не подвержены серьезным заболеваниям и не обследуются.
   4. Весьма незначительная представленность в Регистре неклассифицированных форм первичных ИДС (6 из 576) показывает, что резервы выявления новых форм первичной ИДС, основанные на фенотипических (клинических и лабораторных) методах, весьма ограничены. В то же время диагностика генетического разнообразия фенотипически классифицированных дефектов имеет огромное будущее. Многие первичные ИДС клинически полиморфны, в частности, весьма вариабельны проявления иммунной недостаточности при атаксии-телеангиэктазии, синдроме Вискотта-Олдрича, что, вероятно, подразумевает и их генетическую неоднородность.
   5. Без выявления неадекватной инфекционной заболеваемости диагноз первичного ИДС может быть лишь случайным. Частота других маркеров иммунной недостаточности невелика (аллергии - 17%, аутоиммунитета - 6%, злокачественных опухолей - 2%) и неравномерна - присуща лишь отдельным формам первичной ИДС.   

Литература
1. Primary immunodeficiency diseases-report of a WHO scientific group. Clin Exp Immunol 1995; 99 (suppl. 1): 1-24.
2. Buckley R.H. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 747-57.
3. Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Физиология и патология иммунной системы. 2004; 2: 11-9.
4. Bonilla FA, Geha RS. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 571-81.
5. Rosen FS, Wedgwood RJP, Eibl M et al. Clin Exp Immunol 1997; 109 (suppl. 1): 1-28.
6. Сидоренко И.В., Кондратенко И.В. Аллергол. и иммунол. в педиатрии. 2003, ноябрь; с. 30-8.



В начало
/media/pediatr/06_01/4.shtml :: Sunday, 22-Oct-2006 20:11:05 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster