Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ / АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ / ДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Эффективность профилактики дефицита йода у матери и ребенка


Л.А.Щеплягина

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Дефицит йода в окружающей среде и обусловленные им нарушения в состоянии здоровья - йододефицитные заболевания (ЙДЗ) - являются серьезной медико-социальной проблемой в масштабах всего мира [1-7] в связи с высокой распространенностью и широким спектром клинических проявлений и последствий (табл. 1).
   Практически вся территория России (табл. 2) также относится к регионам с недостаточным уровнем обеспечения населения йодом [4, 5]. По данным Эндокринологического научного центра РАМН, население нашей страны в среднем потребляет 40-80 мкг йода в сутки [1, 4].
   Проблема ликвидации ЙДЗ особенно важна для России, так как длительное отсутствие эффективных программ, направленных на профилактику и коррекцию йодного дефицита, привело к значительному нарастанию тяжести зобной эндемии [2, 4-6] среди населения, в том числе критических групп - детей, беременных и кормящих женщин. Несмотря на очевидность проблемы, углубленных исследований, посвященных изучению взаимосвязи йодного дефицита у матери с течением и исходом беременности и родов, состоянием плода, здоровьем новорожденных и детей первого года жизни, в России до настоящего времени крайне мало [2, 6].
   Практически нет работ, посвященных обоснованию принципов и эффективных схем профилактики йодного дефицита у матери и ребенка с позиций доказательной медицины. Нет клинических рекомендаций по организации и проведению йодной профилактики.
   В настоящее время опубликован ряд работ [8, 9], в которых обсуждается эффективность разных доз йодсодержащих препаратов, назначаемых беременной и кормящей женщине.

Таблица 1. Спектр ЙДЗ (ВОЗ, 2001 г.)

Внутриутробный период Аборты
Мертворождение
Повышение перинатальной смертности
Повышение детской смертности
Неврологический кретинизм (умственная отсталость, глухонемота, косоглазие)
Микседематозный кретинизм
(умственная отсталость, гипотиреоз,
карликовость)
Психомоторные нарушения
Снижение слуха
Новорожденные Неонатальный гипотиреоз
Дети и подростки Нарушения умственного и физического развития
Нарушение когнитивных функций
Нарушение речи
Девиантные формы поведения
Трудности социальной адаптации
Взрослые Зоб и его осложнения
Йодиндуцированный тиреотоксикоз
Все возрасты Зоб
Гипотиреоз
Снижение интеллекта
Повышение поглощения радиоактивного йода при ядерных катастрофах

Таблица 2. Распространенность, степень тяжести эндемического зоба и уровень концентрации йода в моче у жителей различных регионов России (1991-2000 гг.)

Регион Частота зоба, % Концентрация йода в моче (медиана, мкг/л) Степень тяжести йодного дефицита
Москва 9,6-11,8 44-87 Легкая
Ленинград 8,5-21 69-75 Легкая
Волгоградская обл. 4-15,5 58-96 Легкая
Краснодарский край 10-23 48-57 Легкая
Липецкая обл. 14-28 82 Легкая
Республика Коми 10-15 52-102 Легкая
Сахалинская обл. 3-12,3 51-117 Легкая
Читинская обл. 6-17 75 Легкая
Московская обл. 12,3-29 25-83 Легкая и средняя
Орловская обл. 20-45 40-84 Легкая и средняя
Брянская обл. 12-30 69-84 Легкая и средняя
Калужская обл. 10-30 54-89 Легкая и средняя
Тверская обл. 12-23 57 Легкая и средняя
Кировская обл. 14-28 56-78 Легкая и средняя
Белгородская обл. 16-28 48-80 Легкая и средняя
Оренбургская обл. 15-30 42-58 Легкая и средняя
Архангельская обл. 3-25 30-74 Легкая и средняя
Красноярский край 14-32 4-69 Легкая и средняя
Новосибирская обл. 16-34 68-85 Легкая и средняя
Северная Осетия - 64-78 Легкая и средняя
Республика Тыва (2000 г.) 5-50 91-186 Легкая и средняя
Смоленская обл. 20-30 48-51 Легкая и средняя
Ярославская обл. 12,9-34 30-68 Легкая и средняя
Калмыкия 14-50 51-100 Легкая и средняя
Удмуртия 16-48 64-86 Легкая и средняя
Воронежская обл. 16,2-40 30-58 Средняя
Тамбовская обл. 18,8-29,6 52-59 Средняя
Тульская обл. 15,3-29,6 51-64 Средняя
Тюменская обл. 12-37 30-52 Средняя
Башкортостан 27-31 16-42 Средняя
Ханты-Мансийский округ 37-39 28-о67 Средняя
Республика Саха 17-39 16-52 Средняя и тяжелая
Республика Тыва (1997 г.) 45-80 16 Тяжелая

Таблица 3. Влияние гестационной гипотироксинемии на течение беременности и родов у женщин

Показатель АР, % p ОР (95% ДИ) х2 p
Эндемический зоб 32 <0,001 1,85 (1,30-2,64) 11,54 <0,001
Гестоз 19 < 1,43 (1,03-1,98) 3,92 <0,05
Анемия 19 <0,05 1,35 (1,04-1,75) 4,23 <0,05
Угроза прерывания беременности 19 <0,05 1,47 (1,01-2,13) 4,16 <0,05
Преждевременные роды 15 <0,05 3,47 (1,19-10,17) 4,82 <0,05
Дискоординированная родовая деятельность 28 <0,001 4,05 (1,76-9,34) 12,18 <0,001
Оперативное родоразрешение 14 <0,05 2,3 (1,02-5,60) 3,49 <0,05

Таблица 4. Влияние гестационной гипотироксинемии на формирование патологических состояний плода и новорожденного

Показатель АР, % p ОР (95% ДИ) х2 p
Внутриутробная гипоксия 17 <0,05 2,08 (1,05-4,14) 4,66 <0,05
Задержка внутриутробного развития 17 <0,01 3,76 (1,30-10,90) 5,86 <0,05
Отечный синдром 20 <0,01 4,34 (1,53-12,34) 8,12 <0,01
Затяжная неонатальная желтуха 23 <0,01 2,89 (1,38-6,06) 7,92 <0,01
Убыль первоначальной массы тела >10% 21 <0,01 2,98 (1,34-6,61) 7,06 <0,01
Врожденные пороки развития 9 <0,05 4,49 (0,99-20,29) 3,40 <0,05
Перинатальное поражение ЦНС 18 <0,05 1,36 (1,02-1,82) 4,41 <0,05
Инфекционные заболевания 17 <0,05 1,93 (1,04-3,59) 3,71 <0,05

Таблица 5. Влияние гестационной гипотироксинемии на формирование заболеваний у младенцев

Показатель АР, % p ОР (95% ДИ) х2 p
Перинатальное поражение ЦНС 24 <0,01 1,37 (1,13-1,65) 9,38 <0,005
Анемия 33 <0,001 2,56 (1,52-4,32) 13,11 <0,001
Острые заболевания органов дыхания 18 <0,05 1,26 (1,04-1,52) 4,79 <0,05
Гипотрофия 31 <0,001 2,70 (1,52-4,81) 11,97 <0,001
Дисплазия тазобедренных суставов 18 <0,05 1,82 (1,03-3,21) 4,43 <0,05
Дисбиозы кишечника 31 <0,001 2,398 (1,45-3,96) 11,78 <0,001
Аллергодерматозы 21 <0,05 1,61 (1,08-2,41) 4,78 <0,05

Таблица 6. Эффективность йодной профилактики с позиций доказательной медицины (снижение риска перинатального поражения ЦНС)

Группа детей

Перинатальное поражение ЦНС

есть

нет

всего

I (получали йодную профилактику)   69 (58%)     51 (42%)   120  
II (не получали йодную профилактику) ) 96 (78%     27 (22%)   123  
Группа детей ЧИЛ, % ЧИК, % СОР, 95% ДИ САР, 95% ДИ ЧБНЛ, 95% ДИ ОШ, 95% ДИ x2 p
I и II 58 78 26 11-63 20 8-42 5 2-11 0,38 0,21-0,69 10,8 <0,001
Примечание. Здесь и в табл. 7: ЧИЛ - ..., ЧИК - ..., СОР - ..., САР - ..., ЧБНЛ - ..., ОШ - ...

Таблица 7. Эффективность йодной профилактики с позиций доказательной медицины (снижение риска неонатальной гипертиреотропинемии)

Группа детей

Неонатальная гипертиреотропинемия

  есть   нет   всего    
I (получали йодную профилактику)   13 (11%)   107 (89%)   120    
II (не получали йодную профилактику)   65 (53%)   58 (47%)   123    
Группы детей ЧИЛ, % ЧИК, % СОР, 95% ДИ САР, 95% ДИ ЧБНЛ, 95% ДИ ОШ, 95% ДИ х2 p
I и II 11 3 79 (51-93) 42 31-68 2 1-4 0,11 0,05-0,22 47,3 <0,001

Таблица 8. Рекомендуемые дозы йода (мкг/сутки) для беременных и кормящих женщин в разных странах мира

Страна Австралия (1990 г.) Великобритания (1991 г.) Германия, Австрия ВОЗ США, Канада (2001 г.)
Беременность 175 140 230 200 220
Лактация 200 140 260 200 290
 

Информация о препарате: Йодомарин(калия йодид)

Состав
   
1 таблетка содержит калия йодида 131 или 262 мкг (что соответствует 100 или 200 мкг йода).
Фармакологическое действие
   
Препарат йода для лечения и профилактики заболеваний щитовидной железы.
   Йод является жизненно важным микроэлементом, необходимым для нормальной работы щитовидной железы. При поступлении в организм в физиологических количествах предотвращает развитие эндемического зоба, нормализует размер щитовидной железы у новорожденных, детей и подростков, а также воздействует на показатели соотношения T3/T4, уровень ТТГ.
   Применение Йодомарина восполняет дефицит йода в организме, что особенно важно для детей и подростков, а также при беременности и в период лактации.

Показания
   
• Профилактика заболеваний, связанных с дефицитом йода (прежде всего у детей, подростков, при беременности и в период лактации /грудного вскармливания)
   • Лечение диффузного нетоксического зоба
   • Лечение диффузного эутиреоидного зоба, вызванного дефицитом йода, у детей, подростков и у взрослых

Режим дозирования
   
Для профилактики возникновения зоба детям (в том числе новорожденным) Йодомарин назначают в дозе 50-100 мкг/сут; подросткам и взрослым - 100-200 мкг/сут; при беременности и в период грудного вскармливания - 200 мкг/сут.
   Для профилактики рецидива зоба после проведения оперативного вмешательства на щитовидной железе или после окончания медикаментозного лечения зоба препаратами гормонов щитовидной железы суточная доза Йодомарина составляет 100-200 мкг.
   Профилактический прием Йодомарина, как правило, проводят в течение нескольких лет, нередко - в течение всей жизни.
   Для лечения зоба детям (в том числе новорожденным) и подросткам препарат назначают в дозе 100-200 мкг/сут, взрослым в возрасте до 45 лет 300-500 мкг/сут. Длительность лечения зоба устанавливают индивидуально. В среднем для лечения зоба у новорожденных достаточно 2-4 нед; у детей, подростков и взрослых - 6-12 мес или более.
   Таблетки принимают после еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Побочное действие

Со стороны эндокринной системы: при применении препарата в дозе более 150 мкг/сут скрытый гипертиреоз может перейти в манифестную форму; при применении препарата в дозе, превышающей 300-1000 мкг/сут, возможно развитие йодиндуцированного гипертиреоза (особенно при длительно существующем зобе у лиц пожилого возраста, при наличии узлового зоба или диффузного токсического зоба).

Аллергические реакции: редко - йодизм с металлическим привкусом во рту, отечность, воспаление слизистых оболочек, "йодный" ринит, конъюнктивит, бронхит, "йодная" лихорадка, "йодные" угри; в отдельных случаях - отек Квинке, эксфолиативный дерматит.

При профилактическом применении Йодомарина у пациентов любого возраста побочных эффектов, как правило, не наблюдается.

Противопоказания
   
• Гипертиреоз
   • Токсическая аденома щитовидной железы, узловой зоб (при применении в дозах от 300 до 1000 мкг/сут), за исключением периода предоперационной йодотерапии
   • Герпетиформный дерматит Дюринга
   • Повышенная чувствительность к йоду

Беременность и лактация
   
Возможно применение Йодомарина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

   В одном из первых исследований, выполненных в регионе среднетяжелого йодного дефицита [8, 9], впервые с использованием методов доказательной медицины были показаны масштабы и медико-социальные последствия некорригируемого йодного дефицита и эффективность применения йодной профилактики. Авторы [8, 9] анализировали распространенность эндемического зоба у беременных женщин (официальная статистика, эпидемиологические исследования), младенческую смертность (официальная статистика) заболеваемость детей первого года жизни (официальная статистика). Кроме того, проведено комплексное обследование и наблюдение 243 пар "мать-ребенок" в регионе с умеренным йодным дефицитом. Из них 123 женщины, не получавшие йодную профилактику во время беременности, обследованы в родильном доме на 3-4-е сутки после родов. Течение беременности у них изучали ретроспективно. В дальнейшем их обследовали 3 раза в течение года после родов. Проспективно наблюдали 120 женщин, которые получали йодную профилактику с I триместра беременности до окончания кормления грудью.
   Диагностику йододефицитных состояний проводили с учетом требований ВОЗ. Лабораторно-инструментальные исследования предусматривали ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы у матери и ребенка, определение йодурии, тиреотропного гормона (ТТГ) и fТ4 у матери, неонатального ТТГ у новорожденных, йода в грудном молоке.
   По данным официальной статистики, установлено, что число беременных женщин с заболеваниями щитовидной железы увеличилось за период с 1991 по 2000 г. в 6,5 раз (с 2,1 до 13,0%).
   По данным эпидемиологических исследований и обращаемости, верифицирована реальная частота зоба у беременных женщин, которая составила 46%, что практически в 3,5 раза (p<0,001) выше статистических показателей.
   Более 10 лет уровень младенческой смертности в регионе был в пределах 25,9-18,1% и устойчиво превышал средние значения по Российской Федерации. В территориях с умеренным йодным дефицитом соответствующий показатель составил 24,1%, с легким йодным дефицитом - 15,9% (p<0,05).
   Установлено, что общая заболеваемость детей первого года жизни в районах с умеренным йодным дефицитом в 3 раза выше, чем в районах с легкой степенью йодного дефицита (соответственно 2780,4 и 901,4%, p<0,001).
   Полученные данные позволили сделать заключение о том, что йодный дефицит вносит существенный вклад в формирование ЙДЗ у беременных женщин, более высокие показатели младенческой смертности и заболеваемости детей первого года жизни.
   Распространенность тиреоидной патологии у беременных женщин коррелировала (r=0,88; p<0,001) с частотой неонатальной гипертиреотропинемии. Доказана высокая распространенность неонатальной гипертиреотропинемии в регионе умеренного йодного дефицита (37,4%). Установлена тесная взаимосвязь неонатальной гипертиреотропинемии с частотой заболеваний щитовидной железы у беременных (r=0,57; p<0,001), младенческой смертностью (r=0,53; p<0,001) и общей заболеваемостью детей первого года жизни (r=0,69; p<0,05).
   Результаты клинико-лабораторного мониторинга состояния здоровья матерей и детей позволил обосновать критерии ЙДЗ в районе умеренного йодного дефицита для этой категории населения.
   Доказано, что к проявлениям йодного дефицита у беременных женщин относятся высокая частота эндемического зоба (52,8%), гестационной гипотироксинемии (46,3%), низкая йодурия (медиана - 33,0 мкг/л), у кормящих женщин - сохранение зоба через год после родов (43,1%), низкое содержание йода в грудном молоке (медиана 22,8 мкг/л), у детей - высокая распространенность неонатальной гипертиреотропинемии (52,8%) и транзиторного неонатального гипотиреоза (8,9%), а также увеличение тиреоидного объема у детей первого года жизни у матерей с зобом.
   С применением методов клинической эпидемиологии [2, 6, 8, 9] доказан количественный вклад гестационной гипотироксинемии в формирование осложнений течения беременности и родов у женщин, нарушений состояния плода и здоровья новорожденных и младенцев. Расчет атрибутивного (АР) и относительного (ОР) рисков позволил доказать существенное значение гестационной гипотироксинемии для развития:
   • у матери - эндемического зоба, гестозов, анемии, угрозы прерывания беременности, дискоординированной родовой деятельности, преждевременных родов, оперативного родоразрешения (табл. 3);
   • у плода и новорожденного - хронической внутриутробной гипоксии, задержки внутриутробного развития, врожденных пороков развития, затяжной неонатальной желтухи, отечного синдрома, патологической убыли первоначальной массы тела, инфекционных заболеваний, перинатального поражения нервной системы (табл. 4);
   • у ребенка первого года жизни - анемии, острых заболеваний органов дыхания, гипотрофии, дисплазии тазобедренных суставов, дисбиоза кишечника, аллергодерматозов, а также сохранения симптомов перинатального поражения нервной системы (табл. 5).
   Установлено, что низкая (<50 мкг/л) йодурия матери сопровождается наиболее высоким риском развития перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС) у детей.
   Полученные данные о взаимосвязи йодного дефицита, эндемического зоба, гипотироксинемии матери, состояния плода и здоровья новорожденного послужили основанием для проведения йодной профилактики у взятых под наблюдение беременных и кормящих женщин.
   В данной работе применялся калия йодид в дозе, эквивалентной 100 мкг йода в сутки с I триместра беременности, в течение всего периода гестации и кормления грудью.
   Установлена высокая эффективность применения дополнительно к рациональному питанию 100 мкг йода. Через 1 мес от начала йодной профилактики у беременных женщин уровень йодурии возрастал более чем в 3 раза и достигал 134,0 мкг/л (медиана). У женщин, не получавших йодную профилактику, сохранялись катастрофически низкие показатели йодурии к моменту родов (медиана - 33,0 мкг/л). Прием препаратов йода положительно влиял на функциональное состояние щитовидной железы беременных женщин и препятствовал развитию гестационной гипотироксинемии у большинства матерей.
   На фоне проводимой йодной профилактики отмечено более высокое содержание йода в грудном молоке. Соответствующие значения медианы достигали 61 мкг/л и соответствовали нормативам, чего не наблюдали в группе женщин, не получавших калия йодида. Дополнительный к рациону прием йода сопровождался увеличением продолжительности грудного вскармливания в среднем с 3,5 до 5,5 мес (p<0,01).
   Важным результатом йодной профилактики является снижение частоты неонатальной гипертиреотропинемии с 52,8 до 10,8% (p<0,001) и транзиторного гипотиреоза с 8,9% до 0 (p<0,01).
   Доказано, что пре- и постнатальная йодная профилактика у ребенка к году сопровождалась уменьшением в среднем на 20% объема щитовидной железы (с 1,79±0,07 до 1,45±0,04 мл).
   Эффективность йодной профилактики для матери и ребенка оценивали путем расчета степени снижения количественного, статистически значимого показателя абсолютного риска.
   Установлено, что йодная профилактика сопровождалась снижением абсолютного риска развития осложнений и заболеваний во время беременности и родов (на 9-27%), внутриутробной гипоксии, задержки внутриутробного развития, затяжной неонатальной желтухи, инфекционных заболеваний, патологической убыли первоначальной массы тела у новорожденных (на 7-14%), абсолютного риска развития анемии и гипотрофии, острых заболеваний органов дыхания, аллергодерматозов и персистирования перинатального поражения ЦНС у младенцев (табл. 6), частоты неонатальной гипертиреотропинемии (табл. 7). Кроме того, длина (p<0,05) и масса тела (p<0,001) детей при рождении и к году имели более высокие значения на фоне пре- и постнатальной профилактики йодного дефицита.
   Безусловно, что ключевым вопросом профилактики ЙДЗ среди критических групп населения является выбор лекарственного препарата и дозы (табл. 8).
   В настоящее время стали появляться данные о целесообразности применения более высоких доз йодосодержащих препаратов [10-14]. Отмечается, что прием 150-200 мкг йода в сутки позволяет более эффективно предотвратить формирование зоба во время беременности. В результате проведенного сравнительного анализа эффективности приема 150 мкг (40 человек) и 200 мкг йода (40 человек) высказано мнение о том, что прием 200 мкг йода позволяет также более существенно снизить частоту осложнений беременности и родов (p<0,05) и более эффективен для уменьшения риска развития гестационной гипотироксинемии, осложнений беременности и родов, сопровождается значимым повышением йодурии (медиана 208 мкг/л). Приводятся данные [10-12] о том, что на надежное снижение риска развития гестационной гипотироксинемии можно рассчитывать в случае, если на фоне йодной профилактики йодурия достигает 180 мкг/л.
   Специалисты Эндокринологического научного центра РАМН и Центра по йододефицитным заболеваниям Минздравсоцразвития РФ [1, 5] считают, что потребление 200 мкг йода в сутки является достаточным для предотвращения гестационной гипотироксинемии и повреждения нервной системы плода.
   В настоящее время рассчитана высокая экономическая эффективность йодной профилактики и необходимость неотложной разработки Федеральной целевой программы профилактики ЙДЗ в России.
   По нашему мнению, для эффективного внедрения йодной профилактики среди критических групп населения в первую очередь необходимы конкретные документы Минздравсоцразвития РФ, в которых будут определены задачи регионов по йодной профилактике и установлена обязательная ежегодная отчетность по итогам этой работы. Очевидно также, что место практических врачей в проведении профилактики станет более конкретным после разработки и издания клинических рекомендаций по йодной профилактике.   

Литература
1. Алгоритм профилактики и лечения йоддефицитных заболеваний: мет. пособие для врачей. М., 2005.
2. Баранов А.А., Щеплягина Л.А., Курмачева Н.А. и др. Пренатальная и постнатальная профилактики йодного дефицита у детей первого года. Вестник РАМН. 2001; 6: 12-7.
3. Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю. и др. Йоддефицитные заболевания в России. М.: Адамант, 2002.
4. Дедов И.И., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания в РФ. Вестн. РАМН. 2001; 6: 3-12.
5. Йоддефицитные заболевания у детей и подростков: диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М., 2005.
6. Щеплягина Л.А. Проблема йодного дефицита. Рус. мед. журн. 1999; 7 (11): 523-7.
7. World health Organization. Assessment of Iodine Deficiency Disorders and Monitoring their Elimination. 2-ed Geneva, Switzerland: Department of Nutrition, WHO. 2001.
8. Курмачева Н.А. Профилактика йодного дефицита у детей первого года жизни (медико-социальные аспекты). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2003.
9. Щеплягина Л.А., Курмачева Н.А., Дейнеко О.Я. Состояние здоровья детей первого года жизни в йоддефицитном районе. Рус. мед. журн. 2003; 11 (1): 46-8.
10. Курмачева Н.А., Борисова Н.В., Аккузина О.П. и др. Микронутриентный и тиреоидный статус беременных женщин в йододефицитном регионе в зависимости от пищевого рациона и вида йодной профилактики. Гинекология. 2005; 7 (1): 1-9.
11. Петрова В.Н., Абдулхабирова Ф.М., Петрова С.В. и др. Оценка тяжеcти зобной эндемии среди беременных в регионе природного йодного дефицита. Клин. и эксперимент. тиреодол. 2005; 1 (1): 29-31.
12. Фадеев В.В., Лесникова С.В., Мельниченко Г.А. Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин в условиях легкого йодного дефицита. Пробл. эндокринол. 2003; 6: 23-8.
13. Escobar GM, Escobar F, Obregon MJ. Maternal hypothyroxinemia and neurodevelopment: to screen or not to screen; to treat or not to treat. Hot Thyroidology 2002; 2.
14. Glinoer D, Delange F. The potential repercussions of maternal, fetal and neonetel hypothyroxinemia on the progeny. Thyroid 2000; 10 (10): 871-87.



В начало
/media/pediatr/06_01/48.shtml :: Sunday, 22-Oct-2006 20:11:22 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster