Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ / МУКОВИСЦИДОЗ / ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы у детей


Н.А.Геппе

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Основная цель терапии бронхиальной астмы (БА) у детей – достижение стойкой (устойчивой) ремиссии и высокого качества жизни у всех пациентов вне зависимости от степени тяжести.

Ключевые положения:
   
• Исходя из патогенеза бронхиальной астмы, современная терапия направлена на устранение аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов, уменьшение гиперреактивности бронхов, восстановление бронхиальной проходимости и устранение бронхоспазма, предупреждение структурной перестройки стенки бронхов.
   • Терапия бронхиальной астмы всегда должна быть комплексной. Наиболее эффективна элиминация причинно-значимого аллергена. Однако на практике это возможно далеко не всегда.
   • Общепризнано, что бронхиальную астму нельзя вылечить, но современные средства позволяют ее эффективно контролировать и обеспечить большинству больных высокое качество жизни.
   • Несвоевременная диагностика и неадекватная терапия – основные причины тяжелого течения и смертности от бронхиальной астмы.
   • Выбор лечения определяется с учетом тяжести течения и периода бронхиальной астмы. Однако в любом случае необходим индивидуальный подход в выборе средств и методов лечения.
   • При фармакотерапии бронхиальной астмы рекомендуется "ступенчатый" подход, который включает увеличение или уменьшение объема терапии в зависимости от выраженности клинических симптомов.
   • Успешное лечение бронхиальной астмы невозможно без установления партнерских, доверительных отношений между врачом, больным ребенком, его родителями и близкими.   

Задачи терапии бронхиальной астмы:
   
• предупреждение возникновения обострений бронхиальной астмы;
   • поддержание нормальных или близких к норме показателей функции внешнего дыхания (ФВД);
   • поддержание хороших показателей качества жизни больного, обеспечение нормального физического развития и непрерывности посещения дошкольного учреждения или школы;
   • снижение гиперчувствительности организма к причинно-значимым аллергенам;
   • предотвращение побочных эффектов противоастматических средств;
   • предотвращение связанной с БА инвалидности и смертности.

Программа ведения ребенка с бронхиальной астмой включает следующее:
   
• разработка индивидуальных планов терапии;
   • разработка индивидуальных планов купирования обострений;
   • мониторинг состояния больного ребенка с периодическим исследованием показателей функции внешнего дыхания и/или данных пикфлоуметрии и дневника симптомов;
   • просвещение и обучение больных детей и членов семьи;
   • профилактика прогрессирования заболевания.   

Основные направления терапии бронхиальной астмы у детей:
   
1. Устранение воздействия причинных факторов (элиминационные мероприятия), превентивная (контролирующая) терапия
   2. Фармакотерапия острого периода болезни
   3. Аллергенспецифическая терапия
   4. Реабилитация
   5. Обучение пациентов

Мониторирование тяжести и течения БА у детей
   
Постоянное наблюдение за детьми, больными бронхиальной астмой, дает возможность контролировать течение заболевания, эффективность проводимой терапии, корректировать лечение.
   Оценка течения бронхиальной астмы у детей проводится при посещении врача, на основании опроса больных, характера клинических проявлений и исследования ФВД, дневника пациента. В дневнике пациента целесообразно отмечать жалобы, проявления заболевания, данные пикфлоуметрии, интеркуррентные заболевания, частоту применения и эффективность лекарственных препаратов.
   Больные дети и их родители должны быть хорошо информированы о течении заболевания и признаках болезни, уметь распознавать обострение заболевания, оценивать выраженность соответствующих симптомов (кашель, одышка, свистящие хрипы, характер сна и др.), анализировать влияние факторов окружающей среды на течение заболевания.
   В каждом случае врач должен выдать больному индивидуальный план его действий в период обострения и на перспективу.
   Оценка тяжести течения заболевания осуществляется врачом с обязательной оценкой функциональных параметров: форсированной жизненной емкости легких – ФЖЕЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1), отношения ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковой скорости выдоха (ПСВ) и суточных колебаний ПСВ с помощью пикфлоуметра.
   Целесообразно в период, когда пациент чувствует себя хорошо, при отсутствии клинических признаков обструкции провести исследование функции легких с помощью спирометрии или исследования кривой поток-объем ФЖЕЛ. Параллельно с этим исследованием необходимо провести измерение ПСВ с помощью индивидуального портативного пикфлоуметра, которым будет пользоваться пациент. Наиболее информативно измерение утренних и вечерних показателей ПСВ, а в случаях приема бронходилатирующих препаратов – утром до и вечером после их применения. Вариабельность ПСВ – важный критерий тяжести и стабильности состояния, так как она коррелирует с гиперреактивностью дыхательных путей. Вариабельность ПСВ рассчитывают по суточным и недельным разбросам утренних и вечерних показателей.   

 

 

  Если пациент использует бронходилатирующее средство, то учитывается разница между утренним значением до приема препарата и вечерним измерением ПСВ после приема лекарства.
   Эффективность мониторирования ПСВ в домашних условиях зависит от нескольких факторов. Важно соблюдать часы утреннего и вечернего выполнения теста. Полученные результаты обязательно должны регистрироваться. Обычно к пикфлоуметрам прилагаются схемы или дневники регистрации полученных данных.
   Для того чтобы помочь пациенту ориентироваться в оценке течения бронхиальной астмы, была разработана методика с использованием принципа "светофора". В соответствии с нею врач на графике пациента обозначает зеленым цветом границы нормальных значений (более 80% от должного), желтым цветом – ПСВ в пределах 60–80% от должных значений и красным цветом – менее 60%. Переход в "желтую зону" указывает на начинающееся обострение и необходимость приема препаратов в соответствии с индивидуальным планом.
   "Красная зона" – сигнал тревоги, являющийся показанием к приему препаратов для экстренной помощи и незамедлительному обращению к врачу.
   Постоянный контроль за функцией легких в домашних условиях позволяет контролировать течение бронхиальной астмы и своевременно проводить коррекцию терапии.
   Измерение ПСВ с помощью пикфлоуметра у детей школьного возраста в поликлинике, стационарах, домашних условиях помогает в объективной оценке степени бронхиальной обструкции и составлении лечебных рекомендаций. Техника пикфлоуметрии, правильность интерпретации полученных данных и адекватность реагирования на изменение показателей должны контролироваться врачом и родителями. Результаты пикфлоуметрии заносят в дневник пациента (табл. 1).
   У детей в возрасте до 5 лет исследование ФВД ограничены и сложны, поэтому определение тяжести астмы у них основывается в основном на клинических критериях, результатах анкетирования, данных дневника, который ведут родители.
   В условиях стационара для оценки тяжести состояния больных при обострении бронхиальной астмы используют измерение газов артериальной крови и уровня сатурации кислорода (пульсоксиметрия).   

Базисная (противовоспалительная) терапия бронхиальной астмы у детей
   Ключевые положения:
   
• Основой лечения бронхиальной астмы является базисная (противовоспалительная) терапия, под которой понимают регулярное длительное применение препаратов, купирующих аллергическое воспаление в слизистой оболочке дыхательных путей.
   • “Ступенчатый” подход к лечению предполагает соответствие объема терапии тяжести заболевания.
   • У детей старше 5 лет базисная терапия проводится под контролем ФВД.
   • Базисная терапия определяется с учетом исходной тяжести заболевания на момент осмотра больного; проводится длительно; корригируется в зависимости от степени контроля заболевания.
   • Выбор методов лечения больного определяется врачом с учетом конкретной клинической ситуации.
   Существенный прогресс в лечении бронхиальной астмы был достигнут при выделении базисной терапии, призванной воздействовать на воспалительный процесс. Воспалительный процесс в бронхах выявляется не только во время обострения, но и в фазе ремиссии, в связи с чем необходимым является длительное применение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений бронхиальной астмы. К средствам базисной терапии относятся: ингаляционные глюкокортикостероиды, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с пролонгированными b2-агонистами, системные кортикостероиды, кромоглициевая кислота, недокромил натрия, антилейкотриеновые препараты. В качестве дополнительных средств для контроля симптомов бронхиальной астмы применяются теофиллины длительного высвобождения и некоторые антиаллергические средства. Особое место занимает специфическая иммунотерапия (АСИТ).
   Объем базисной терапии определяется тяжестью бронхиальной астмы, возрастом больных детей, характером сопутствующей патологии.
   В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля бронхиальной астмы являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). ИГКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Согласно рекомендациям международных согласительных документов (GINA), ИГКС показаны всем больным с персистирующей БА. Аргументами для раннего назначения ИГКС при БА являются: 1) воспаление слизистой оболочки дыхательных путей, которое присутствует даже на самых ранних стадиях БА; 2) ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами при БА по сравнению с другими известными средствами; 3) отмена ИГКС у больных бронхиальной астмой может привести к обострению заболевания; 4) ИГКС предотвращают прогрессирующее снижение функциональных легочных показателей, которое происходит у больных бронхиальной астмой с течением времени.
   ИГКС, действующие в основном локально, обладают выраженной противовоспалительной активностью. Они способны подавлять как острое, так и хроническое аллергическое воспаление. Противовоспалительный эффект связан с их способностью ингибировать активность фосфолипазы А2 и синтез медиаторов воспаления липидного происхождения, уменьшать синтез Т-лимфоцитами противовоспалительных цитокинов, увеличивать экспрессию b2-адренорецепторов. Отмечаемое под воздействием ИГКС обратное развитие воспаления в слизистой оболочке бронхов сопровождается уменьшением их гиперреактивности, урежением приступов бронхиальной астмы и способствует достижению ремиссии.
   Используется доза ИГКС, соответствующая тяжести заболевания, и при достижении контроля титруется до минимально поддерживающей.
   ИГКС подавляют, но не вылечивают болезнь. При прекращении лечения симптомы болезни возобновляются. Проведенные исследования показали, что раннее от начала симптомов бронхиальной астмы назначение ИГКС существенно улучшает прогноз в отношении легочной функции, так как предотвращает перестройку дыхательных путей и развитие необратимых структурных изменений. Кроме того, дети, которые начали лечиться раньше, имели более низкую кумулятивную дозу ИГКС в течение первых лет лечения, чем дети, которые начинали лечиться ИГКС после 5 лет и более с появления симптомов. ИГКС должны быть основой лечения бронхиальной астмы, хотя необходимо знать об их побочных эффектах.
   У некоторых детей, даже на фоне терапии высокими дозами ИГКС, не удается достигнуть полного контроля, что может быть связано с плохой доставкой препаратов в дыхательные пути, недостаточной дозой, гетерогенностью индивидуального ответа на противоастматическое лечение, а также недостаточным комплаенсом, т.е. невыполнением родителями рекомендаций врача.
   В клинической практике наиболее показательным при лечении ИГКС является снижение частоты обострений и госпитализаций, предполагается влияние ИГКС на снижение смертности от астмы.
   Современные ИГКС (беклометазон, будесонид, флутиказон) оказывают минимальное общее воздействие. Результаты исследований свидетельствуют о необходимости длительного применения ИГКС при тяжелом течении (не менее 6–8 мес), однако даже при длительной ремиссии после отмены препарата возможно возобновление симптомов заболевания. ИГКС назначают после ликвидации основных симптомов острой дыхательной недостаточности, восстановления бронхиальной проходимости.
   Побочные системные эффекты редки. Риск возникновения побочных системных эффектов повышается с увеличением дозы и определяется индивидуальной чувствительностью организма, однако они значительно меньше по сравнению с системными глюкокортикостероидами. При кратковременном назначении ИГКС не имеют очевидных побочных эффектов. При длительном применении менее чем у 5% пациентов отмечается оральный кандидоз, несколько чаще описана дисфония.
   В настоящее время не получено клинически достоверных данных депрессивного влияния ИГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у детей, которым проводят эту терапию в течение нескольких лет, при использовании средних рекомендуемых доз.
   При сравнительных многолетних исследованиях у детей, лечившихся ингаляционным будесонидом, беклометазоном, флутиказоном в средней дозе, не выявлено снижения костной плотности и динамики роста по сравнению с детьми, никогда не получавшими кортикостероидов. Стандартные педиатрические дозы не ведут к изменениям в биохимических маркерах костеобразования или деградации (табл. 2).
   Нет доказательств увеличения риска развития катаракт у детей, частоты инфекций, включая туберкулез, при лечении ИГКС.
   Необходимо продолжать исследование потенциальных побочных эффектов при применении ИГКС.
   Беклометазон – ИГКС с высокой местной противовоспалительной активностью. Практически не обладает минералокортикоидной активностью и не оказывает заметного резорбтивного действия после ингаляционного и интраназального применения. Не купирует бронхоспазм. Терапевтический эффект развивается обычно через 5–7 дней терапии. При ингаляции 10–20% дозы поступает в легкие, где происходит гидролиз беклометазона дипропионата в его активный метаболит – беклометазон монопропионат. Большая часть препарата, попавшая в желудочно-кишечный тракт, метаболизируется при первом прохождении через печень. Период полувыведения 15 ч. Большая часть препарата (35–76% вне зависимости от пути введения) выводится в течение 96 ч с калом, 10% – с мочой. Детям назначают с возраста 2 лет 2–4 раза в сутки.
   Выпускается в виде дозированного аэрозоля. С переходом с фреонового пропеллента (ХФУ) на бесфреоновый гидрофторалкан (ГФА) препараты беклометазона дипропионата существенно изменились. Размер частиц, образующихся при распылении аэрозоля, существенно уменьшился в результате перехода от суспензии лекарства к раствору, что позволило отнести препарат к ультрамелкодисперсному (система "Эко Легкое Дыхание"), обеспечивающему более глубокое проникновение в бронхи. Это позволяет использовать у детей более низкую дозу беклометазона. При недостаточной эффективности выбранной дозы беклометазона к терапии добавляется препарат b2-ДД.
   Побочные эффекты редки и сходны с другими ИГКС (охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель и чиханье, редко – парадоксальный бронхоспазм, легко устраняемый предварительным применением бронходилататоров; кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей, проходящий после местной противогрибковой терапии без прекращения лечения).
   Будесонид – глюкокортикостероид, обладающий выраженной противовоспалительной активностью. При ингаляции будесонида около 25% ингалируемой дозы проникает в легкие, остальная часть оседает в ротоглотке и проглатывается. Биодоступность будесонида составляет 10% от попавшей в кишечник фракции и около 28% всасывается из легких. От 85 до 90% будесонида в крови связывается с белками плазмы. Будесонид подвергается интенсивному метаболизму в печени, причем у детей этот процесс на 40% быстрее, чем у взрослых; при этом образуются неактивные метаболиты, выводящиеся из организма в основном с мочой. Глюкокортикостероидная активность главных метаболитов 6b-гидроксибудесонида и 16b-гидроксипреднизолона составляет менее 1%.
   Из всех ИГКС будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Сегодня будесонид является единственным ИГКС с доказанной возможностью применения 1 раз в день. Эффективность будесонида при однократном применении может быть объяснена ретенцией будесонида в дыхательных путях благодаря обратимой эстерификации с жирными кислотами.
   Эфиры будесонида, сохраняющиеся в тканях дыхательных путей, действуют как депо препарата. Когда концентрация активного будесонида снижается, он медленно высвобождается из неактивного депо под действием внутриклеточных липаз. Этот свободный будесонид затем способен связываться с глюкокортикоидным рецептором. Подобный механизм не свойственен другим глюкокортикоидам и способствует пролонгации противовоспалительного действия. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.
   Будесонид выпускается в ингаляторе сухого порошка – турбухалере, содержащем 100 или 200 мкг будесонида в одной ингалируемой дозе, при этом спейсер не требуется; используется у детей с 6 лет. Суточная доза препарата распределяется в 1–2 приема. Будесонид – единственный кортикостероид с возможным однократным назначением в сутки. Исследования дозозависимого эффекта при титровании дозы показывают быстрый клинический эффект и улучшение функциональных показателей на низких дозах будесонида.
   Будесонид в виде суспензии применяют для ингаляции с помощью небулайзера с мундштуком или маской. Не рекомендуется использовать ультразвуковые небулайзеры для введения суспензии будесонида. Будесонид-суспензию используют у детей с 6-месячного возраста в дозе 0,25–0,5 мг 1–2 раза в сутки. В систему кровообращения у детей попадает примерно 6% от назначенной дозы будесонида, что примерно в 2 раза меньше, чем у взрослых. Клиренс будесонида на 1 кг массы тела у детей в 1,5 раза выше в сравнении со взрослыми. Низкий уровень будесонида, определяемый в кровотоке, в сочетании с высоким клиренсом на 1 кг массы тела и коротким периодом полувыведения позволяет использовать одинаковые дозы будесонида через небулайзер у детей дошкольного возраста и взрослых без повышения риска развития побочных реакций. У детей применение суспензии будесонида для небулайзера значительно эффективнее, чем плацебо и натрия кромогликат, что проявляется в уменьшении симптомов заболевания и снижением частоты обострений. Сравнение длительной терапии (13 мес) будесонида-суспензии (1 раз в сутки) с раствором кромолина натрия для небулайзера (4 раза в сутки) на состояние здоровья и качество жизни детей с бронхиальной астмой показало в обеих группах улучшение в состоянии здоровья (90,7% "вполне удовлетворены" в группе будесонида по сравнению с 53,4% получавших кромолин натрия). У детей, получавших будесонид, физическая активность и эмоциональный статус были значительно лучше по сравнению с детьми, получавшими кромолин натрия. Применение ИГКС через небулайзер сопровождается меньшим числом системных побочных эффектов, чем эквивалентная доза оральных глюкокортикостероидов. Больные, получавшие в связи с обострением наряду с оральными глюкокортикостероидами будесонид, имели более низкую частоту последующих обострений, чем больные, получавшие только преднизолон. Длительное рандомизированное исследование, продолжавшееся около 9 лет, не выявило влияния непрерывного лечения будесонидом в дозе 400 мкг/сут на линейный рост детей.
   При недостаточной эффективности выбранной дозы будесонида используется препарат с фиксированной комбинацией будесонид + формотерол у детей от 6 лет.
   Флутиказона пропионат – ИГКС, обладающий высокой селективностью и сродством к глюкокортикостероидным рецепторам и местной противовоспалительной активностью. Абсорбция происходит преимущественно в легких. Остающаяся после ингаляции часть флутиказона пропионата в ротоглотке проглатывается, но системное действие препарата минимально вследствие слабой растворимости препарата в воде и интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3А4 системы цитохрома Р-450. Период полувыведения 8 ч. Существует прямая зависимость между величиной ингалируемой дозы и выраженностью системного действия.
   Флутиказона пропионат выпускается в виде дозированного аэрозоля для ингаляций, не содержащего фреон, по 50, 125 и 250 мкг препарата в одной ингаляции. В зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы флутиказона пропионат назначают детям старше 1 года дважды в сутки. У детей раннего возраста используют дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером. Не предназначен для купирования приступов бронхиальной астмы. Увеличение потребности в b2-агонистах короткого действия свидетельствует о недостаточном контроле или ухудшении течения заболевания. В этом случае комбинация с b2-агонистами лучше, чем повышение дозы ИГКС, или используется препарат с фиксированной комбинацией флутиказон + сальметерол у детей с 4 лет.
   В рандомизированном сравнительном исследовании будесонида, флутиказона пропионата и кромонов в лечении вновь диагностированной бронхиальной астмы у детей в возрасте 5,5–14,7 года, в котором эффективность препаратов оценивали по двум показателям (значение ОФВ1 и частота использования бронходилататоров), через 4 мес терапии в группе детей, которые получали кромоны, эти показатели не изменились, в то время как в группах будесонида и флутиказона достоверно улучшились. На основании полученных результатов авторы исследования сделали вывод о том, что в качестве стартовой терапии бронхиальной астмы у детей школьного возраста следует использовать ИГКС в низких дозах*.
   Так как дозозависимая кривая ИГКС относительно ровная, использование высоких доз ИГКС обеспечивает лишь небольшой дополнительный эффект в плане влияния на симптомы бронхиальной астмы, но при этом возрастает риск побочных эффектов.
   У больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы повышение эффективности противовоспалительной терапии ИГКС может быть достигнуто их комбинацией с b2-агонистами длительного действия. Возможна также комбинация ИГКС с теофиллинами замедленного высвобождения, антилейкотриеновыми препаратами.   

Таблица 1. Дневник пациента

Дата ПСВ Кашель Свистящее дыхание Заложенность носа Нарушение сна Число ингаляции бронхолитика Базисная Интеркуррентны терапия е заболевания
  утро вечер день ночь день ночь день Ночь
Примечание. "-" – отсутствие симптома. "+" – симптом выражен слабо. "++" – симптом выражен значительно. "+++" – максимальное проявление симптома.

Таблица 2. Сравнительные эквипотентные суточные дозы (мкг) ИГКС для базисной терапии бронхиальной астмы у детей (по GINA-2002, 2005)

Препарат

Возрастная группа

до 12 лет низкие дозы, мкг старше 12 лет средние дозы, мкг до 12 лет высокие дозы, мкг старше 12 лет до 12 лет старше 12 лет
Бекламетазон-ХФУ 100–250 200–500 250–500 500–1000 >500 >1000
Бекламетазон-ГФА 50–200 100–250 250–400 250–500 >400 >500
Будесонид-ДПИ 100–200 200–600 200–600 600–1000 >600 >1000
Будесонид-суспензия; раствор для небул. ингаляции 250–500 500–1000 500–1000 1000–2000 >1000 >2000
Флутиказон-ДАИ 100–200 100–250 200–400 250–500 >400 >500
Примечание. ХФУ – аэрозоль, содержащий фреон (хлорфторуглерод), ГФА – аэрозоль на основе гидрофлюороалкана, не содержащий  фреон, ДПИ – дозированный порошковый ингалятор, ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор.

“Ступенчатая” терапия

В настоящее время общепринят “ступенчатый” подход к медикаментозному лечению бронхиальной астмы, суть которого сводится к увеличению или уменьшению объема терапии в зависимости от контроля симптомов заболевания. При недостаточном контроле объем терапии увеличивается на ступень. Через 3 мес после достижения клинико-функциональной ремис-
сии объем терапии может быть на ступень уменьшен. Критерием контроля наряду с клиническими симптомами является потребность в β2-агонистах короткого действия.

Тяжелая бронхиальная астма (4-я ступень)
Для базисной терапии тяжелой бронхиальной астмы требуется использование ИГКС в средних и высоких дозах.
В качестве стартовой терапии могут быть использованы и предпочтительны комбинированные препараты с фиксированными комбинациями глюкокортикостероидов и
b2-агониста (будесонид + формотерол; фликсотид + сальметерол).
Добавление
b2-агонистов более предпочтительно, чем увеличение дозы глюкокортикостероидов. Альтернативные схемы 4-й ступени включают комбинации высоких доз ИГКС с антилейкотриеновыми препаратами и теофиллинами замедленного высвобождения.
Системные глюкокортикостероиды для длительного лечения в настоящее время назначаются редко. В крайне тяжелых случаях глюкокортикостероиды (предпочтительнее преднизолон) назначают внутрь из расчета суточной дозы 1 мг/кг.
Перевод больных с длительной терапии системными глюкокортикостероидами на высокие дозы ИГКС осуществляется под контролем функции надпочечников с постепенной отменой преднизолона, начиная с вечерней дозы. После стабилизации состояния больного глюкокортикостероиды назначают с учетом суточного ритма. У очень тяжелых детей доза преднизолона уменьшается крайне осторожно и постепенно для предупреждения так называемого синдрома отмены. Форсированное уменьшение дозы кортикостероидов или полная их отмена без учета состояния ребенка является одной из основных причин развития асфиктического синдрома.
Бронхиальная астма средней тяжести (3-я ступень)
При стартовой терапии у больных бронхиальной астмой средней тяжести (3-я ступень) предпочтительны низкие и средние дозы ИГКС, а также их комбинация с
b2-ДД. Последнее более предпочтительно, чем увеличение дозы ИГКС свыше 400 мкг. При этом предпочтение отдается препаратам с фиксированной комбинацией ИГКС и b2-ДД.
Возможна комбинация ИГКС с лекарственными средствами для приема внутрь (антилейкотриеновые препараты, теофиллин замедленного высвобождения).
У ряда больных возможно достижение ремиссии при использовании кромонов. В этих случаях целесообразно пересмотреть тяжесть бронхиальной астмы (уменьшить на ступень).
Если не удается достичь контроля бронхиальной астмы, используя терапию в пределах 3-й ступени, или у больного имеются частые симптомы, сохраняется постоянная потребность в бронходилататорах и/или снижается ПСВ, высока вариабельность ПСВ, то следует назначить лечение бронхиальной астмы в объеме 4-й ступени и пересмотреть степень тяжести заболевания.
Легкая персистирующая бронхиальная астма (2-я ступень)
У больных с легкой персистирующей бронхиальной астмой (2-я ступень) назначают базисную терапию кромонами на срок не менее 3 мес. Быстродействующие
b2-агонисты применяют по требованию. Улучшение контроля бронхиальной астмы у детей может быть достигнуто при добавлении к кромонам b2-агонистов длительного действия или теофиллина замедленного высвобождения. При недостаточном эффекте кромонов и сохраняющейся потребности в b2-агонистах короткого действия назначают низкие или средние дозы ИГКС с использованием спейсеров большого объема (0,75л). Соответственно пересматривают степень тяжести заболевания и проводит лечение в соответствии с 3-й ступенью.
Легкая интермиттирующая бронхиальная астма (1-я ступень)
Больные с легкой интермиттирующей бронхиальной астмой (1-я ступень) не нуждаются в базисной терапии.
При необходимости используются ингаляционные
b2-агонисты быстрого действия (сальбутамол, фенотерол), 1–2 дозы.
Альтернативой ингаляционным
b2-агонистам быстрого действия могут быть ингаляционные М-холинолитики, пероральные b2-агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия, хотя эти лекарственные средства начинают действовать позднее и/или имеют более высокий риск развития побочных явлений (теофиллин, аминофиллин).
Если потребность в
b2-агонистах короткого действия превышает 1 раз в день, следует пересмотреть тяжесть заболевания и увеличить объем терапии до 2-й ступени.
Если у больного с интермиттирующим течением развивается тяжелое обострение, то назначают короткий курс системных глюкокортикостероидов, а затем таких больных нужно лечить, как пациентов с персистирующей бронхиальной астмой средней или тяжелой степени тяжести (3–4-я ступень).
При комбинации бронхиальной астмы с аллергическим ринитом необходимо добавить в терапию антигистаминные препараты II поколения, топические (назальные) кромоны или топические (назальные) глюкокортикостероиды.

Ингаляционные b2-агонисты длительного действия
   
Ингаляционные b2-агонисты длительного действия (b2-ДД), включают формотерол и сальметерол, имеют продолжительность действия более 12 ч. Их фармакотерапевтическое действие связано со способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный транспорт. При длительном их применении отмечается небольшое противовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов и снижение бронхиальной гиперреактивности. Формотерол является полным агонистом b2-рецептора, сальметерол представляет собой частичный агонист.
   Сальметерол отличается высокой липофильностью, поэтому активно связывается с клеточной мембраной. Особенности механизма действия сальметерола позволяют ему длительно воздействовать на b2-рецепторы (до 12 ч). Может применяться у детей старше 4 лет. В дозе 50 мкг сальметерол вызывает расширение бронхов приблизительно через 15–20 мин. Доза сальметерола не должна превышать 100 мкг/сут.
   Формотерол b2-агонист с фармакологическим эффектом, сочетающим как быстрое начало действия, так и его продолжительность. Время наступления бронхорасширяющего эффекта у формотерола и короткодействующих b2-агонистов сопоставимо (через 1–3 мин), тогда как продолжительность действия формотерола составляет 10–12 ч. Поэтому формотерол (турбухалер) показан для купирования приступов бронхоспазма.
   Формотерол обеспечивает бронхопротективное действие при физических нагрузках и может быть использован по необходимости у детей с нетяжелой бронхиальной астмой нестабильного течения, в комбинации с кромонами позволяет усилить эффект терапии. Ингаляционные b2-агонисты длительного действия следует назначать перед повышением доз ИГКС в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля БА, что приводит к лучшему эффекту, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более. Применяют у детей старше 5 лет.
   Побочные эффекты рекомендуемых доз b2-агонистов длительного и короткого действия сопоставимы.

Комбинированная терапия
   
Введение в комплекс терапии больным бронхиальной астмой, с недостаточно контролируемой средними и высокими дозами ИГКС, b2-ДД более предпочтительно, чем увеличение дозы ИГКС, так как фиксированная комбинация ИГКС и b2-ДД в одном ингаляторе обладает синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровне. Глюкокортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность b2-рецепторов и повышают синтез b2-рецепторов в бронхах; пролонгированные b2-агонисты через механизм фосфорилирования стимулируют неактивный глюкокортикостероидный рецептор, в результате чего он становится более чувствительным к стероидам. Благодаря этому терапия препаратами с фиксированной комбинацией ИГКС и b2-ДД имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с одновременным применением двух препаратов в отдельных ингаляторах и имеет преимущество в качестве базисной терапии.
   На сегодня известно два препарата с фиксированной комбинацией: будесонид + формотерол и флютиказон + сальметерол.
   Будесонид + формотерол (симбикорт) выпускается в виде порошкового ингалятора "Турбухалер", каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола или 80 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола. Препарат применяют у детей от 6 лет по 1–2 ингаляции 1–2 раза в сутки. Бронхолитическое действие наступает быстро, в течение 1–3 мин после ингаляции и сохраняется 12 ч. В комбинированном препарате площадь под кривой "концентрация–время" несколько больше, всасывание происходит быстрее и максимальная концентрация в плазме крови выше, чем для соответствующих монокомпонентов.
   Рекомендации врача по использованию постоянной дозы препарата, так называемый фиксированный режим дозирования, не позволяют больному изменять дозу препарата без консультации с врачом. Поэтому при ухудшении или улучшении состояния необходимое пациенту изменение дозы базисного препарата может быть отсрочено во времени. В связи с этим международные руководства обращают внимание на возможность использования гибкого подхода к режиму дозирования, регулируемому в зависимости от особенностей течения бронхиальной астмы. Сочетание фармакологических свойств будесонида и формотерола в одном ингаляторе, а именно выраженный противовоспалительный и длительный бронхорасширяющий эффект, позволяет использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, а также при ухудшении состояния для поддержания контроля симптомов бронхиальной астмы. При гибком регулируемом режиме дозирования при ухудшении бронхиальной астмы доза того же препарата временно увеличивается и снижается до поддерживающей при стабилизации состояния.
   Эффективность и безопасность симбикорта турбухалера были продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 10 000 взрослых и детей старше 6 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести. При этом симбикорт эффективно снижал количество обострений бронхиальной астмы, улучшал показатели функции легких, хорошо переносился пациентами.
   Флютиказон + сальметерол (серетид) применяется у детей с 4 лет. Выпускается в виде: порошкового ингалятора "Мультидиск", каждая доза которого содержит 50 мкг сальметерола ксинафоата в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата и ДАИ, не содержащем фреон, каждая доза которого содержит 25 мкг сальметерола ксинафоата в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата. При необходимости повышения дозы используется ингалятор с большей дозой флутиказона пропионата и той же дозой сальметерола.
   Эффективность и безопасность серетида были продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 4200 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени тяжести. Показано, что серетид эффективнее, чем монотерапия каждым из его компонентов, и по крайней мере столь же эффективен, как и оба препарата, применявшиеся одновременно, но в разных ингаляторах.

В качестве альтернативы возможна комбинация ИГКС с медленно высвобождаемыми теофиллинами и антагонистами лейкотриенов, но они менее эффективны, чем ИГКС и b2-ДД.

Системные глюкокортикостероиды
   
Использование системных глюкокортикостероидов у детей с бронхиальной астмой показано при тяжелых или длительных обострениях, в основном короткими курсами (3–5 дней). В этих случаях после достижения эффекта нет необходимости в постепенном снижении их дозы как перорально, так и парентерально. При необходимости длительного лечения предпочтение отдается пероральным глюкокортикостероидам. Лучше назначать такие пероральные глюкокортикостероиды, как преднизолон или метилпреднизолон, обладающие минимальным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечно-полосатую мускулатуру. Назначение депонированных инъекционных кортикостероидов не рекомендуется.
   При длительной терапии пероральные глюкокортикостероиды следует назначать с учетом суточного ритма.   

Тактика лечения при достижении контроля заболевания
   
• После достижения контроля за симптомами заболевания базисная терапия может быть изменена не менее чем через 3 мес.
   • Должен быть определен минимальный объем терапии, необходимой для контроля заболевания.
   • Ревизия терапии осуществляется каждые 3 мес.
   • Осуществляют постоянный мониторинг симптомов заболевания и показателей ФВД.   

Режим гибкого дозирования
   
Увеличение доз ИГКС в периоды ухудшения течения астмы имеет клинические преимущества, так как при этом снижается продолжительность обострений и потребность в пероральных стероидах. В 6-месячном рандомизированнном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах, временное (на 7 дней) увеличение поддерживающей дозы будесонида с 100 мкг 2 раза в день до 200 мкг 4 раза в день в начале периода ухудшения бронхиальной астмы было гораздо эффективнее, чем добавление плацебо, и так же эффективно, как и непрерывная терапия дозами 400 мкг 2 раза в день на протяжении всего периода исследования.
   Весьма перспективен разработанный в последнее время режим гибкого дозирования комбинированного препарата (будесонид + формотерол), рекомендуемый после достижения контроля заболевания. Гибкое дозирование позволяет приспосабливать противоастматическую терапию к вариабельному течению заболевания, характеризующемуся колебаниями выраженности симптомов и частоты приступов. Международные руководства подчеркивают важность изменений дозы ИГКС для лечения бронхиальной астмы в зависимости от симптоматики. Возможность выбора между назначением одной или двух ингаляций 1 или 2 раза в день означает, что симбикорт имеет широкий набор дозировок в одном ингаляторе, подходящих для поддержания контроля бронхиальной астмы при вариабельном течении заболевания.
   Гибкое дозирование комбинированного препарата в наибольшей степени обеспечивает больному бронхиальной астмой соответствие объема получаемой терапии клинической ситуации, так как позволяет обеспечить "нужную дозу препарата в нужное время". Своевременное (при первых симптомах) увеличение дозы препарата позволяет эффективно предотвращать обострение бронхиальной астмы на начальном этапе. В то же время при стабильном состоянии больного доза препарата уменьшается самим пациентом до минимально эффективной (вплоть до 1 ингаляции в сутки). При таком подходе суммарная курсовая доза препарата уменьшается в среднем на 15%, а потребность в симптоматической терапии снижается на 30%.



В начало
/media/pediatr/06_01/72.shtml :: Sunday, 22-Oct-2006 20:12:06 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster