Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ / ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Возможности длительно действующих beta2-агонистов с использованием аэролайзера при бронхиальной астме у детей


Н.А.Мокина

Кафедра профессиональных болезней и клинической фармакологии с курсом фармакотерапии Самарского государственного медицинского университета

Введение
   
Бронхиальная астма (БА) – неизлечимое заболевание, и на сегодняшний день не совсем ясно, какие важнейшие причины в ее развитии являются непредотвратимыми. Как и другие аллергические болезни, БА длится всю жизнь, нуждается в постоянном комплексном лечении и представляет собой существенное индивидуальное, социальное и экономическое бремя [1].
   Причины сегодняшнего всемирного роста распространенности БА среди детей и молодых людей не до конца ясны. По последним данным, распространенность аллергических заболеваний (астма, риноконъюнктивит, дерматит) составляет 25–30% в популяциях цивилизованных стран. Наиболее значимыми факторами риска считаются: генетическая предрасположенность, повторные экспозиции аллергенов, загрязнение окружающей среды, пониженная стимуляция иммунной системы в критические периоды формирования ребенка, изменение образа жизни людей. Считается, что рост распространенности БА обусловлен изменениями в среде обитания наряду с наиболее "удобно" реализуемой в этих условиях генетической предрасположенностью [2, 3].
   БА имеет множество клинических фенотипов, общим для которых является обратимая бронхиальная обструкция, воспаление и нарастающая бронхиальная гиперреактивность. Современная противоастматическая терапия, хотя и не излечивает БА, но помогает, во-первых, ослабить хроническое воспаление в бронхах (профилактические противовоспалительные средства), во-вторых, облегчить симптомы бронхиальной обструкции (бронхолитическая терапия) [4].
   Согласно мнению большинства клиницистов основными факторами риска смерти при БА являются: тяжелое течение заболевания, наличие указаний в анамнезе на развитие экстремальных, жизнеопасных ситуаций вследствие прогрессирующего приступа. Существенное значение также имеет внезапная отмена или снижение дозы принимаемых гормональных препаратов в течение последнего месяца, бесконтрольное применение и передозировка b2-агонистов короткого действия "по требованию" или теофиллина (в частности, использование для купирования приступа пролонгированных его форм), позднее назначение кортикостероидов. Одним из факторов риска является отсутствие четкого индивидуального плана лечения и клинических инструкций по неотложной помощи у пациента-подростка или родителей больного ребенка [2, 4].   

Цели лечения БА и возможности их практического достижения
   
В международных (GINA 1995, 2002; update 2004) и национальных руководствах (национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика", 1997; научно-практическая программа "Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика", 2004) сформулированы цели, которых необходимо достичь врачу при лечении БА:
   1. Минимальные (в идеале – отсутствующие) хронические симптомы БА, включая ночные симптомы.
   2. Минимальные (редкие) эпизоды обострений.
   3. Отсутствие вызовов скорой медицинской помощи или экстренных (внеплановых) обращений к врачу.
   4. Минимальная потребность в b2-агонисте короткого действия (КД).
   5. Отсутствие ограничений физической активности, включая физические упражнения.
   6. Нормальная, или близкая к нормальной функция внешнего дыхания.
   7. Суточные колебания пиковой скорости выдоха (ПСВ) <20%.
   8. Минимальные проявления или отсутствие нежелательных эффектов лекарственных препаратов.
   При достижении указанных целей контроль БА считается оптимальным. Однако, как показывает клиническая практика, а также по данным большинства отечественных и зарубежных авторов, цели лечения не поддерживаются по меньшей мере у 20–40% детей с БА [4–6].
   У пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, получающих регулярное противовоспалительное лечение, характерные симптомы БА (затрудненное дыхание, ночные пробуждения, сухой кашель, одышка при разговоре) отмечаются 1 раз в месяц и чаще в 46–63% случаев. Нарушения ночного сна отмечают в предшествующий месяц: каждую ночь – до 7% пациентов, 1 раз в неделю – до 30% пациентов [4, 6].
   Снижение физических и социальных возможностей отмечают до 27% детей, страдающих БА, что оказывает непосредственное влияние на их качество жизни. Так, по данным исследования, проведенного проф. D.Price с участием 1266 детей, возможность выполнять физические упражнения снижена у 6% детей. Ощутимое снижение возможности играть в подвижные/спортивнее игры отмечают 27% детей. Возможность выполнять такой вид физической активности, как бег и прыжки, нарушена у 17% детей. Не могут выйти на улицу для игры со сверстниками 22% детей, страдающих БА и получающих регулярную противовоспалительную терапию [6].
   Более 4 ингаляций в день бронхолитика короткого действия "по требованию" применяют 22% детей с БА, что свидетельствует о недостаточном контроле БА и является рисковым фактором по развитию феномена толерантности (потери чувствительности b2-рецепторов). Необходимо еще раз подчеркнуть, что речь идет о детях, получающих регулярную противовоспалительную терапию и, несмотря на это, имеющих симптомы, характеризующие наличие бронхоспазма [6, 7].
   Таким образом, вопрос о соблюдении баланса между длительной профилактикой симптомов, обусловленных бронхиальной обструкцией и их быстрым купированием, является актуальным при всех степенях тяжести БА.
   На сегодня наиболее перспективными препаратами в решении этой проблемы являются, по мнению экспертов Европейского респираторного общества, пролонгированные b2-агонисты длительного действия, которые обеспечивают пролонгированный бронхолитический эффект, редукцию ночных и дневных симптомов БА, улучшение качества сна и снижение потребности в бронхолитиках короткого действия для облегчения симптомов [2, 4, 5, 8].   

Характеристика b2-агонистов длительного действия
   
В клинической практике применяются два b2-агониста длительного действия: сальметерол, выпускаемый в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) в дозе 25 и 50 мкг, и формотерол (оксис и форадил), выпускаемый в виде порошковых ингаляторов: турбухалера в дозе 4,5 и 9 мкг и аэролайзера в дозе 12 и 24 мкг. Сальметерол является частичным, а формотерол – полным агонистом b2-рецепторов [2].
   Добавление длительно действующего (ДД) b2-агониста или модификатора лейкотриенов считается наиболее перспективным решением для достижения целей лечения БА, особенно у тех пациентов, которые не могут быть контролированы даже высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) [4]. Такой план длительной комбинированной терапии позволяет значительно улучшить легочную функцию по сравнению с увеличением дозы ИГКС в качестве монотерапии [2, 4, 5].
   В исследовании C.Byrnes и соавт. был оценен эффект добавления сальметерола у детей с БА, которые имели симптомы, несмотря на регулярную терапию ИГКС в дозе 400 мгк в день и более в течение 1 мес. Авторы пришли к заключению, что при среднетяжелой и тяжелой БА у детей, получающих терапию ИГКС, сальметерол достоверно более эффективно приводит к увеличению утренней ПСВ в течение 1 мес, чем сальбутамол [9].
   Как известно, в последнее время комбинации длительно действующих b2-агонистов с ИГКС, формотерола с будесонидом (симбикорт) и сальметерола с флутиказоном (серетид) доступны для врачей. В зарубежных и российских исследованиях показана эффективность и безопасность комбинации сальметерола и флутиказона, и будесонида/формотерола у больших групп детей с БА, получающих данную терапию в течение 12 нед и более.
   Таким образом, комбинированную ингаляционную терапию b2-агонист ДД + ИГКС можно применять как в фиксированной комбинации в одном ингаляторе, что повышает комплаенс, так и в отдельных ингаляторах, что практично при титровании дозы ИГКС и вариабельном режиме применения b2-агониста ДД: 1 или 2 раза в день, утром и/или на ночь [10–12].
   В связи с этим особенно важно то, что формотерол обладает свойственными только этому препарату характеристиками: быстрое начало действия, с одной стороны, и пролонгированный бронхолитический эффект – с другой. Так, увеличение просвета дыхательных путей, измеренное методом бодиплетизмографии (показатель удельной проходимости дыхательных путей) сопоставимо по выраженности и времени развития (1–3 мин) у формотерола и у КД b2-агониста (сальбутамол), в то время как продолжительность действия формотерола (12 ч) сходна с таковой сальметерола. Это позволяет применять на практике схему так называемого гибкого дозирования этого препарата в ответ на изменения в состоянии больного. Главным преимуществом гибкого дозирования является возможность достижения адекватного клинического эффекта при использовании существенно меньших доз препарата, что способствует более высокой безопасности проводимой терапии [8, 10–12].
   Формотерол обладает длительным протективным эффектом при бронхоспазме физической нагрузки (БФН). В исследовании A.Boner и соавт., проведенном у детей с БА, показано, что однократная доза формотерола 12 мкг приводит к почти полному ингибированию БФН в течение 3 ч и более [13]. Несмотря на вариации в продолжительности протективного эффекта в различных исследованиях, можно уверенно заключить, что формотерол, примененный утром, обеспечивает профилактику симптомов, в том числе спровоцированных физической нагрузкой, в течение дня [3, 17].
   Профилактический эффект формотерола, применяемого с помощью аэролайзера, был показан в проведенном нами исследовании у детей с легкой персистирующей и среднетяжелой БА. После рандомизации (n=77) детям 1-й группы назначен формотерол по 12 мкг 1–2 раза в день (утром и/или вечером). Детям 2-й группы назначен сальбутамол, который использовался по потребности для купирования приступов затрудненного дыхания или их эквивалентов, в разовой дозе 100–200 мкг. Обе группы детей регулярно получали кромогликат натрия в суточной дозе 40 мг (на 2 ингаляции 4 раза в день). Детям из 3-й группы был назначен только формотерол, по 12 мкг 1–2 раза в день. Согласно полученным результатам назначение кромогликата одновременно с формотеролом характеризовалось аддитивным эффектом препаратов и приводило к эффективному и длительно сохраняющемуся улучшению клинических и функциональных показателей, улучшало физическую активность детей, снижало потребность в бронхолитике короткого действия в течение суток. Кроме того, комбинация формотерола с противовоспалительной терапией кромогликатом натрия приводила к достоверному улучшению отдаленных исходов терапии (уменьшение числа пропусков детского учреждения, пропусков работы родителями из-за болезни ребенка, посещений врача, вызовов врача на дом, дней госпитализации, вызовов скорой помощи у детей с легкой персистирующей и среднетяжелой БА, получавших формотерол в комбинации с кромогликатом натрия).
   В международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном W.Berger и соавт., показано, что у детей 5–12 лет с персистирующей среднетяжелой и тяжелой БА, имеющих неполный (субоптимальный) контроль заболевания на фоне применения ингаляционных кортикостероидов, добавление формотерола в дозе 12 или 24 мкг с помощью аэролайзера достоверно улучшает контроль заболевания: снижает частоту симптомов и использование бронхолитиков КД по требованию, улучшает функцию легких по сравнению с плацебо. Авторы отмечают дозозависимое увеличение бронхолитического эффекта формотерола в течение 12 ч после применения [5].
   В исследовании EFORA, проведенном группой французских ученых в 2001 г. (n=6155) в течение 4 нед, показано, что профилактическая терапия, проводимая с применением формотерола, достоверно увеличивала процент дней и ночей без симптомов БА по сравнению с применением только короткодействующего b2-агониста сальбутамола по требованию либо комбинации сальметерола и сальбутамола по требованию. Профилактическое применение формотерола позволяло также повысить процент дней без использования бронхолитика КД как днем, так и ночью. Прирост функциональных показателей (утренней и вечерней ПСВ) был достоверно выше в группе детей, получавших формотерол.
   Безопасность формотерола и сальметерола подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [10, 13, 14]. В то же время длительное применение b2-агонистов ДД в постоянной дозе может сопровождаться снижением продолжительности ингибирования БФН. Так, в исследовании, проведенном F.Simons и соавт. в группе подростков с БА в возрасте 12–16 лет, b2-агонист ДД сальметерол назначался регулярно, в постоянной дозе, в течение 28 дней. В этом исследовании в первый день лечения наблюдались эффективное ингибирование БФН с помощью сальметерола, эффект развивался в течение 1 ч и сохранялся в течение 9 ч после применения. Но после 28 дней регулярного применения, оставаясь неизменным в течение 1 ч после применения, эффект ингибирования БФН уже не достигал 9-часовой продолжительности. Все пациенты получали бекламетазон в течение исследования, и, несмотря на это сопутствующее лечение, ИГКС не предотвратили развитие толерантности или потери чувствительности b2-рецепторов ("down-regulation b2-receptors" – в англоязычной литературе) [15].
   Между тем определенные фармакодинамические различия между сальметеролом и формотеролом и их корректное использование в клинической практике позволяют практически исключить возможное развитие феномена толерантности при применении формотерола.
   Преимуществом формотерола является возможность нивелирования феномена толерантности с помощью графика гибкого дозирования, предусматривающего переход на дискретный режим применения или прием по требованию с сохранением прежней длительности бронхолитического эффекта и безопасности проводимой терапии.   

Различия в средствах доставки и их практическое значение
   
Как указывалось, b2-агонисты ДД выпускаются в трех различных ингаляционных устройствах: ДАИ, турбухалер и аэролайзер. Сравнение различных способов доставки для ингаляторов, проведенное M.Molimard, показало, что наибольшая частота ошибок возникала при использовании ДАИ. По крайней мере 1 критическая ошибка возникала при использовании мультидискового ингалятора и турбухалера. Причем для турбухалера ошибки, как правило, были связаны с низким исходным инспираторным потоком пациента. Наибольшая четкость в получении дозы препарата была характерна для аэролайзера [16].

Рис. 1. Частота симптомов у детей со среднетяжелой и тяжелой БА, получающих противовоспалительное лечение.

Рис. 2. Ограничение физической активности у пациентов с БА.

Рис.3. Как часто бронхолитик “по требованию” применяется в течение дня пациентами с БА.

Рис.4. Пролонгированные b2-агонисты.

Рис.5. Формотерол: бронходилатация столь же быстрая, как у сальбутамола, столь же длительная, как у сальметерола.

Рис.6. 12-часовой профилактический эффект.

Рис.7. Открытое перспективное сравнительное изучение эффективности и безопасности использования комбинации кромогликата натрия и формотерола (форадила) у детей с легкой персистирующей и среднетяжелой БА в возрсте 6–12 лет.

Рис.8. Оценка эффективности терапии по ее отдаленным исходам, в зависимости от разных схем лечения, в течение 12 нед.

Рис.9. Исследование EFORA.

Рис. 10. Исследование EFORA.

Рис. 11. EFORA: пиковая скорость выдоха.

Рис. 12. Сравнение различных способов доставки.

Рис.14. Сравнительная оценка применения формотерола с помощью аэролайзера и турбухалера родителями и детьми по простоте и удобству применения.

Рис. 13. Трахеобронхиальное распределение формотерола с помощью различных ингаляционных устройств.


   Трахеобронхиальное распределение формотерола до бронхов малого диаметра, доставленного с помощью аэролайзера, по данным G.Scheuch и соавт., заметно больше, чем при применении того же препарата с помощью турбухалера [17].
   Особенностью аэролайзера является то, что он требует меньшего усилия вдоха при использовании, так как является ингалятором низкого сопротивления и требует минимального оптимального инспираторного потока (optimal inspiratory flow). Так, по нарастанию оптимального инспираторного потока, необходимого для успешного применения ингаляционного устройства, последние можно распределить следующим образом: аэролайзер – дискхалер – турбухалер [11]. Низким сопротивлением аэролайзера на вдохе обусловлен и высокий процент попадания препарата в легкие, а также отсутствие необходимости в синхронизации дыхательных движений, как при применении ДАИ, что позволяет применять аэролайзер у детей и пожилых больных. И наконец, аэролайзер обеспечивает точность дозирования и не выделяет фреон.
   Что касается аспекта пациента, то особенно важным является ощущение уверенности при применении препарата. В аэролайзере принцип "Слышу! Чувствую! Вижу!" позволяет контролировать применение формотерола, так как ребенок слышит, как вращается капсула при вдохе, он чувствует вкус препарата и, наконец, видит, насколько опорожнилась капсула после вдоха, и, при необходимости, может повторить вдох.
   Результаты опроса родителей и детей, проведенного нами на школе астмы в специализированном пульмонологическом санатории, показали, что 100% опрошенных детей и родителей характеризовали аэролайзер как простой и 98% – как удобный в использовании ингалятор.
   Таким образом, результаты отечественных и зарубежных клинических исследований показывают, что сочетание формотерола-аэролайзера с ингаляционной противовоспалительной терапией эффективно для достижения целей лечения БА (минимизация симптомов и потребности в бронхолитике КД, исключение или минимизация обострений и внеплановых визитов к врачу, нормализация физической активности и функциональных показателей) на фоне хорошей безопасности проводимой терапии. При этом особенностью формотерола-аэролайзера является возможность использования его как в качестве бронхолитика длительного действия так и, одновременно, в качестве бронхолитика “по требованию” (при необходимости усиления бронхолитической терапии), что дает ответ на краеугольный вопрос о соблюдении необходимого баланса между длительной профилактикой симптомов и их быстрым купированием у детей с БА.   

Заключение
   
• У детей, не достигающих оптимального контроля БА с помощью ингаляционной противовоспалительной терапии кромонами или ИГКС, добавление формотерола к четкому индивидуальному плану лечения приводит к оптимизации клинико-функциональных показателей и физической активности, и этот эффект сохраняется длительно.
   • Формотерол обеспечивает длительную и эффективную защиту при БФН, что позволяет рекомендовать включение препарата в клинические инструкции для родителей ребенка, страдающего БА, или пациента-подростка при необходимости усиления бронхолитической терапии перед предстоящей физической нагрузкой.
   • Использование формотерола с помощью аэролайзера обеспечивает гарантию ожидаемой эффективности препарата при минимальной зависимости от техники ингаляции.
   • Примененный в утренние часы формотерол обеспечивает профилактику симптомов БА у детей в течение дня. Преимуществом формотерола является возможность нивелирования феномена толерантности с помощью графика гибкого дозирования, предусматривающего переход на дискретный режим применения или прием по требованию с последующим сохранением прежней длительности бронхолитического эффекта и безопасности проводимой терапии.   

Литература
1. Kanceljak-Macan B. [Current views on allergic diseases]. Arh Hig Rada Toksikol 2004 Jun; 55 (2–3): 123–34.
2. Научно-практическая программа "Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика". М., 2004.
3. Petronella SA, Conboy-Ellis K. Asthma epidemiology: risk factors, case finding, and the role of asthma coalitions. Nurs Clin North Am 2003 Dec; 38 (4): 725–35.
4. Asthma. Edited by F. Chung, L.M. Fabbri. Vol. 8. European Respiratory Monograph 23. Jan. 2003.
5. Berger W, Bensch G, Blokhin BM et al. Addition or formoterol (Foradil) improves Lung Function and symptoms in children with persistent asthma not controlled by inhaled corticosteroids. Abstracts of ATS Congress. 2001; p. 846.
6. Price JF. Allergy 2001; 56 (Suppl. 66): 12–17.
7. Neville et al. Eur Respir J 1999.
8. Княжеская Н.П. Consilium Medicum 2001; 3 (12): 575–9.
9. Byrnes C, Shrewsbury S, Barnes PJ, Bush A. Thorax 2000; 55: 780–4.
10. Van den Berg NJ, Ossip MS, Hederos CA et al. Pediatr Pulmonol 2000; 30: 97–105.
11. Hill LS, Slater Al. Resp Med 1998; 92: 105–10.
12. Rossi A, Kristufek P, Levine B et al. Comparison of efficacy, tolerability and safety of formoterol dry powder and oral, slow release theophilline in the treatment of COPD. Chest 2002; 121: 1058–69.
13. Boner AL, Vallone G, Chiesa M et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 935–9.
14. Green CP, Price JF. Arch Dis Child 1992; 67: 1014–7.
15. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Pediatrics 1997; 99: 655–9.
16. Molimard M. Cur Vtd Res 2005.
17. Scheuch G et al. Am J Respir Crit Care Med 2001.
18. GINA. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report issued 1995. Adapted from National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Publication 1995; 02: 3659.
19. GINA. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report revised 2002. Adapted from National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Publication 2002; 02: 3659.



В начало
/media/pediatr/06_01/79.shtml :: Sunday, 22-Oct-2006 20:12:10 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster