Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 1/2006 ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ / РЕВМАТОЛОГИЯ

Применение нимесулида в педиатрической практике


И.П.Никишина*, С.Р.Родионовская*, В.А.Малиевский**, Г.В.Перчаткина***, И.Н.Цымбал***, А.Н.Шаповаленко*

*ГУ Институт ревматологии РАМН; **Республиканская детская клиническая больница МЗ Республики Башкортостан, Уфа; ***Детская клиническая больница №38 - Центр экологической педиатрии Федерального медико-биологического агентства России, Москва

Введение
   
В настоящее время, когда благодаря очевидным успехам современной науки синтезируется много высокоэффективных лекарственных средств и аптечный рынок интенсивно пополняется новыми продуктами отечественной и зарубежной фармацевтической промышленности, первостепенное значение при выборе препарата приобретают аспекты безопасности фармакотерапии, особенно в педиатрии. Вопросам мониторирования и предупреждения побочных эффектов лекарственных средств посвящено много серьезных научных исследований, в том числе эпидемиологических, а также публикаций, представляющих эмоциональную оценку авторов. Примером таких дискуссий в зарубежной и отечественной медицинской литературе стали публикации, посвященные применению нимесулида [1-11]. Наряду с объективной информацией и тщательным анализом отдельных наблюдений серьезных побочных реакций, развившихся преимущественно у лиц пожилого возраста [1, 2, 7, 12, 13], стали появляться высказывания, прямо противоречащие научным данным. Так, в недавно вышедшем номере отечественного педиатрического журнала [9] нимесулид был назван "самым токсичным из всех нестероидных противовоспалительных препаратов", что никак не может соответствовать принципам доказательной медицины.
   Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - большая группа лекарственных средств, широко применяемых в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. Показаниями к применению НПВП у детей являются различные состояния, сопровождающиеся болью, лихорадкой и воспалением при инфекционных заболеваниях, болезнях и травматических повреждениях, невралгиях, альгодисменорее, головной и зубной боли, а также использование в качестве компонента предоперационной и послеоперационной аналгезии. НПВП могут традиционно использоваться в педиатрической практике и вне перечисленных показаний. Так, например, ранее индометацин применяли в неонатальном периоде у детей с открытым артериальным протоком. Среди неожиданных положительных эффектов НПВП, обнаруженных сравнительно недавно, можно назвать их способность подавлять митотическую активность клеток и сдерживать развитие плоскоклеточного рака. Однако к числу основных "желательных" свойств НПВП можно отнести только три: противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое. Именно они, доказанные на стадии предрегистрационных клинических испытаний, являются основанием для регистрации этих лекарственных средств к применению в клинической практике, и исключение какого-либо из показаний должно иметь достаточно веские мотивы.
   Врачами практически всех медицинских специальностей НПВП широко используются в качестве эффективного симптоматического средства, но только ревматологи и педиатры, занимающиеся лечением ревматических заболеваний у детей, обладают уникальным опытом и исчерпывающей информацией об применении в клинической практике. Только при ревматических заболеваниях НПВП применяются в высоких дозах, длительно (в течение многих месяцев и лет), часто в условиях полипрагмазии и у больных, имеющих полиорганное поражение. Трудно представить, чтобы именно у этой категории больных переносимость НПВП была лучше, чем у изначально здоровых детей, получавших НПВП с симптоматической целью в невысоких дозах, однократно или в течение очень непродолжительного времени. В связи с этим сведения о профиле безопасности нимесулида для детей с ревматическими заболеваниями, особенно ювенильными артритами, могут дать обоснованный ответ на вопрос, действительно ли нимесулид является очень токсичным препаратом [9], либо такое утверждение не имеет достаточных оснований. Изложенное свидетельствует об актуальности проведения ретроспективного анализа эффективности и переносимости нимесулида при длительном применении у детей с ювенильными артритами, что и послужило целью настоящего исследования.   

Пациенты и методы исследования
   
Исследование было выполнено на базе трех учреждений, где осуществляется лечение больных детского возраста с ревматическими заболеваниями: детского отделения Института ревматологии РАМН (ГУ ИР), кардиоревматологического отделения Республиканской детской клинической больницы МЗ Республики Башкортостан (РДКБ РБ), отделения болезней крови и ревматических заболеваний детской клинической больницы №38 - Центра экологической педиатрии Федерального медико-биологического агентства России (ДКБ38). Исследование проводилось путем изучения медицинской документации и анкетирования врачей (всего в анкетировании приняло участие 15 врачей) и включало данные о 647 больных, получавших нимесулид (препарат "Найз"). На базе ГУ ИР в исследование были включены все больные, леченные в стационаре и впоследствии наблюдавшиеся амбулаторно, а также большинство "диспансерного" контингента (n=426). В РДКБ РБ это были пациенты, вошедшие в республиканский регистр больных ювенильными артритами (n=101), а в ДКБ38 - все больные, получавшие лечение в отделении (n=120).
   Были рассмотрены данные о возрасте больных, диагнозе ревматического заболевания, фармакологическом анамнезе (сведения о сопутствующей терапии базисными препаратами, предшествующем приеме других НПВП и спектре вызванных ими побочных реакций), диапазоне используемых доз, продолжительности приема препарата, причинах его отмены, всех неблагоприятных реакциях, развившихся на фоне приема препарата.   

Результаты исследования и их обсуждение
   
Анализ показал, что из 647 исследуемых, получавших Найз, 166 (25,7%) были в возрасте 1,5-5 лет, 237 (36,6%) - в возрасте 6-11 лет, 241 (37,7%) - 12-18 лет, при этом наблюдались некоторые различия в возрастном составе больных разных учреждений (рис. 1). Распределение больных в зависимости от конкретных нозологических форм ювенильных артритов представлено в табл. 1. В ГУ ИР и РДКБ РБ существенную долю составляли больные ювенильным ревматоидным артритом - наиболее тяжелым суставным заболеванием детского возраста, характеризующимся полиартикулярным, часто генерализованным поражением суставов и высокой частотой системных проявлений. Среди пациентов ДКБ38 наиболее многочисленной была группа больных реактивными артритами.
   Некоторые особенности фармакологического анамнеза, в частности очень высокий процент пациентов, получавших одновременно с нимесулидом базисную терапию, в том числе гепатотоксичный метотрексат, представлены в табл. 2. Довольно часто (у каждого 5-го пациента) в анамнезе регистрировались побочные эффекты других НПВП (аллергические реакции, гастропатии, гепатопатии, декомпенсация бронхиальной астмы, гематурия, цефалгии, головокружение) преимущественно на фоне приема диклофенака натрия, индометацина, ибупрофена, кетопрофена, пироксикама.
   У ряда больных отмечались серьезные коморбидные состояния, способные оказать потенциально неблагоприятное влияние на переносимость нимесулида: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, множественные эрозии гастродуоденальной зоны (n=38); антиген вирусного гепатита В или С (n=14), бронхиальная астма (n=25).
   Подавляющее большинство пациентов принимали Найз в дозах более 4 мг/кг, особенно в ГУ ИР и ДКБ38 (рис. 2). Продолжительность непрерывного приема нимесулида варьировала в диапазоне 1-65 мес (медиана 8 мес), при этом 80% больных принимали препарат более 3 мес, а 25% - более 1 года (рис. 3). Согласно оценке лечащих врачей, эффективность Найза у 81% больных была сопоставима с таковой ранее применявшихся других НПВП или выше (рис. 4). У подавляющего большинства детей терапия нимесулидом продолжается до настоящего времени или была отменена вследствие достижения стойкого положительного эффекта. Только у 20 больных (3,1%) причиной отмены препарата стала его недостаточная эффективность и у такого же числа больных - побочные эффекты. Всего побочные реакции в нашем исследовании были зарегистрированы у 25 больных, т.е. с частотой 3,8% (табл. 3).
   Спектр побочных реакций включал умеренные диспепсические явления преимущественно на прием суспензии, при этом не отмечено развития эрозий и язв слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. У двух детей зарегистрировано небольшое (в 1,5-2,5 раза) повышение трансаминаз, причем у одного ребенка с тяжелым системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита после нормализации уровня печеночных ферментов прием препарата был возобновлен с хорошей переносимостью. Не было обнаружено гиперферментемии у всех 14 детей, инфицированных вирусами гепатита В и С. Минимальный отечный синдром с тенденцией к олигурии при нормальных анализах мочи, уровне креатинина крови и клубочковой фильтрации был отмечен у 4 девочек подросткового возраста.
   В одном наблюдении отмечалась тенденция к лейкопении, анемии и выраженному палочкоядерному сдвигу без нейтрофилеза. Еще в одном наблюдении зарегистрирована умеренная анемия, связь которой с приемом Найза представлялась маловероятной. У одного пациента с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита, перенесшего в анамнезе тяжелый агранулоцитоз на фоне применения диклофенака в сочетании с однократным внутримышечным введением анальгина, длительный (более 2 лет) прием Найза не сопровождался развитием каких-либо побочных реакций.
   За исключением отечного синдрома, выявлявшегося исключительно у девочек-подростков, ассоциаций частоты побочных реакций с полом и возрастом пациентов не установлено.
   Все неблагоприятные реакции были быстрообратимыми, устранялись при необходимости отменой препарата и не требовали применения дополнительных средств.
   Ретроспективный анализ эффективности и безопасности нимесулида при длительном применении у детей с ювенильными артритами показывает очевидную необоснованность серии публикаций, посвященных применению нимесулида и определяющих этот препарат как "опасный" и "самый токсичный" из НПВП [9]. Полученные нами данные подтверждают, что даже в условиях очень длительного непрерывного приема, полипрагмазии и серьезных коморбидных состояний (язвенная болезнь, инфицированность вирусами гепатита В или С, бронхиальная астма) частота развития неблагоприятных эффектов на фоне терапии Найзом была низкой, а серьезных побочных реакций не наблюдалось.
   Определенный интерес представляет случай гематологических изменений, аналогичный наблюдавшимся нами ранее у пациентов, леченных сульфасалазином. Можно предположить, что этот феномен имеет общие патогенетические механизмы, поскольку нимесулид является производным сульфонанилида и, вероятно, имеет сходные с сульфасалазином побочные эффекты вследствие наличия генетически детерминированного биохимического дефекта и, возможно, медленного типа ацетилирования [2].
   Поскольку за последние 2 года отечественная медицинская литература изобилует предостережениями о ассоциированном с приемом нимесулида риске развития фульминантного гепатита, необходимо дать рациональное объяснение полученным нами данным. Почему у детей, получавших нимесулид в дозах 4-5 мг/кг в течение многих месяцев и лет и в сочетании с гепатотоксичным метотрексатом, в том числе инфицированных вирусом гепатита В или С, практически не наблюдалось случаев гепатотоксичности? Если исключить такие "ненаучные" объяснения, что природа мудрее нас и действительно необходимый лекарственный препарат хорошо переносится, то ответ, на наш взгляд, может быть только один. При ревматических заболеваниях боль, воспаление и лихорадка являются симптомами известного заболевания. Напротив, распространенная в педиатрической практике лихорадка неясного генеза, так же как и лихорадка при вирусных инфекциях без соответствующей верификации возбудителя, часто является следствием недиагностированного заболевания, и в случае развития серьезных осложнений проще объяснить их побочным действием лекарства, чем нераспознанным генезом заболевания.
   Ответ на следующий вопрос также принципиален для понимания сущности и происхождения беспрецедентной для нашей страны дискуссии о потенциальной токсичности лекарственного препарата - почему в фокусе этих дискуссий оказался нимесулид?
   Нимесулид был выпущен на мировой фармацевтический рынок швейцарской компанией-разработчиком "Helsinn Healthcare" в 1985 г., т.е. до начала "эры селективных ЦОГ-2 ингибиторов". Вскоре благодаря революционному научному открытию механизма действия НПВП, заключающемуся в ингибиции фермента циклооксигеназы (ЦОГ), блокирующей синтез простагландинов и соответственно их патологических (ЦОГ-2), и физиологических (ЦОГ-1) эффектов, были синтезированы принципиально новые НПВП - селективные ЦОГ-2 ингибиторы со значительно лучшим профилем переносимости, особенно гастроэнтерологической. К этому моменту оказалось, что нимесулид обладает свойствами селективности в отношение ЦОГ-2 и невольно составляет конкуренцию новым, специально синтезированным с учетом механизма избирательной ингибиции ЦОГ дорогостоящим препаратам, а обладателями лицензии на производство нимесулида стали крупнейшие мировые фармацевтические компании (в том числе практически все компании, производящие селективные ЦОГ-2 ингибиторы).
   С другой стороны, в связи с практически полным прекращением использования в мировой клинической практике препаратов, содержащих метамизол натрия (анальгина), а также появлением многочисленных сообщений о неблагоприятных побочных реакциях на фоне приема ацетаминофена (парацетамола) [14-16] все чаще для достижения обезболивающего и жаропонижающего эффекта стали применяться НПВП, в том числе нимесулид.
   Стремительно возрастающая доля нимесулидов на фармацевтическом рынке НПВП не могла не вызвать обеспокоенности конкурирующих фармацевтических компаний. Возможно, из-за этого только с 2000 г., спустя 15 лет (!) после разработки и появления нимесулида в аптечной сети, развернулась активная дискуссия среди врачей и организаторов здравоохранения по поводу целесообразности его применения из-за потенциальной гепатотоксичности. Ареной для этих дискуссий стали популярные медицинские издания, сначала зарубежные, а теперь и российские, причем анализ публикуемой информации не всегда можно признать объективным. Сторонники ограничения использования нимесулидов в педиатрической практике в качестве аргумента нередко приводят ссылки на источники литературы, в названиях которых присутствуют ключевые слова "гепатотоксичность нимесулидов", хотя содержательная часть статьи свидетельствует об обратном. В качестве примера можно привести очень масштабное исследование, выполненное в Италии G.Traversa и соавт. и опубликованное в печатном варианте и на Интернет-сайте BMJ в 2003 г. под названием "Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs" [4]. Исследование было посвящено изучению популяционной частоты гепатотоксических реакций, связанных с приемом нимесулида и других НПВП, и включало 397 537 больных, которым были назначены НПВП, а всего проанализировано 2 млн назначений за период 1997-2001 гг. Суммарная частота гепатопатий составила 29,8 на 100 тыс. пациентов -лет и ассоциировалась в большей степени с другими НПВП (диклофенаком - 39,2 на 100 тыс. пациентов-лет, кеторолаком - 66,8, ибупрофеном - 44,6), чем с нимесулидом (35,3 на 100 тыс. пациентов лет).
   Весьма примечательно, что за 15 лет коммерческого использования нимесулида (1985-2001 гг.) была получена информация только о 195 случаях неблагоприятных реакций (из них 123 серьезных) при том, что этот препарат получали около 304 млн пациентов, а частота гепатопатий, возникших на фоне лечения нимесулидом, составила 0,1 на 100 тыс. Еще более удивительно, что с 1985-1998 г. было известно только о 25 случаях гепатопатий, ассоциированных с приемом нимесулида, а в последующие 3 года это число возросло на 170 случаев [1, 6]. Подобная закономерность может объясняться либо обостренным вниманием к данной проблеме, либо какими-то иными причинами. В числе последних нелишним следует считать то обстоятельство, что последние годы ознаменовались бурным всплеском заболеваемости вирусными гепатитами, причем все более многочисленным и разнообразным становится спектр гепатотропных вирусных агентов, а их массовая диагностика далека до приемлемого уровня.
   О явном преувеличении масштабов проблемы НПВП-индуцированных гепатопатий свидетельствуют объективные данные ведущих специалистов-гепатологов [16], по мнению которых НПВП фактически находятся на последнем месте в ряду причин лекарственных поражений печени и во много раз уступают в частоте развития гепатопатий таким распространенным лекарственным средствам, как антибиотики, противотуберкулезные и противосудорожные средства. Кроме того, известно, что НПВП-индуцированные гепатопатии относятся к редким непредсказуемым идиосинкразическим побочным эффектам и в значительно большей степени зависят от других факторов (генетических, инфекционных, алиментарных, полипрагмазии, употребления алкоголя и т.д.), нежели от собственно механизма действия НПВП [1, 2, 4, 6, 16]. По сравнению с риском развития НПВП-индуцированных гастропатий, которые, как стало известно в последние годы, актуальны не только для взрослых ревматологических больных, но и для детей [17, 18], риск НПВП-ассоциированного поражения печени минимален. Из этого следует, что при выборе НПВП преимущество остается за селективными ЦОГ-2 ингибиторами, в том числе нимесулидом.
   Возможное (но не очевидное) гепатотоксическое действие нимесулидов, в частности, описанные в литературе несколько примеров острого гепатита у взрослых пациентов, получавших нимесулид, оказалось в центре внимания детских врачей благодаря серии статей, размещенных на Интернет-сайте BMJ. Отдельные материалы этой серии, касающиеся применения нимесулида у детей, представляются тенденциозными, неубедительными и излишне эмоциональными. Так, например, в публикации [10] K.Saha из Университетского медицинского центра в Огайо, США, звучит призыв прекратить применение нимесулидов у детей, хотя предлагаемый в качестве альтернативы ацетаминофен (парацетамол) вполне сопоставим с нимесулидом по частоте упоминаемых в литературе гепатологических побочных реакций. В России сторонники ограничения применения нимесулида в педиатрической практике [8,9] ссылаются на то, что нимесулид не зарегистрирован к применению у детей в США и многих странах Европы, что нельзя считать достаточно весомым аргументом. Самый распространенный в России НПВП диклофенак натрия также практически не используется у детей с ревматическими заболеваниями в большинстве стран Европы и Северной Америки [18]. Чаще всего в педиатрической практике в европейских странах используется напроксен - препарат, который не имеют возможности использовать российские педиатры, поскольку существующие на отечественном фармацевтическом рынке в настоящее время препараты напроксена ограничены в применении у детей до 16 лет и не имеют "детских" лекарственных форм. Относительно спектра применения НПВП в педиатрической практике в США уместно заметить, что в ходе дискуссии на Конгрессе педиатров России в феврале 2005 г. известнейший американский профессор педиатр и детский ревматолог из Нью-Йорка T.Lehman, отвечая на вопрос о применении нимесулида у детей, сказал, что чаще всего из НПВП использует индометацин. Кроме того, известно, что наиболее популярным из НПВП препаратом для применения у детей в США до сих пор является аспирин, гепатотоксичность которого не вызывает сомнений. Причем, если в отношении нимесулида неблагоприятные гепатологические реакции зафиксированы у взрослых, то развитие синдрома Рейе (тяжелого нарушения функции печени, сопровождающегося ацидозом и энцефалопатией на фоне приема аспирина) наблюдается практически исключительно у детей. Следует также отметить, что в этой же серии статей-откликов на сайте BMJ (BMJ.com) фигурируют и прямо противоположного содержания заметки под названиями "Defending Nimesulide Use!" ("Защитим использование нимесулида!") и "Science or Commerce?" ("Наука или коммерция?"), где приводятся данные о минимум 50 наблюдениях развития синдрома Рейе в результате применение не аспирина, а других лекарственных средств и чаще всего парацетамола. По-видимому, в патогенезе синдрома Рейе, как и других серьезных побочных реакций, немаловажную роль играют процессы, связанные с лекарственными взаимодействиями и ответом организма на активную репликацию определенных вирусов. Эти данные подтверждают очевидные факты о том, что практически любой лекарственный препарат, даже самый безопасный, может выступить в роли последнего (но не самого главного) в сложной патогенетической цепи звена, приводящего к неблагоприятным последствиям. Именно поэтому решение о выборе лекарственного препарата в конкретной клинической ситуации должен принимать только грамотный, осведомленный о всех потенциальных последствиях и рисках врач, а безрецептурный прием НПВП возможен только в течение очень ограниченного периода времени и только с использованием тех препаратов и тех невысоких доз (ацетаминофен 15 мг/кг, ибупрофен 7,5-10 мг/кг), которые признаны безопасными ВОЗ. Именно подтверждение этого положения и было сформулировано на заседании Московского городского общества терапевтов 30.11.2004, которое часто цитируется как аргумент против применения нимесулида. На том общественном мероприятии не было представлено ни одного аргумента против применения нимесулида у детей, хотя содержательная часть дискуссии и то, что такое обсуждение состоялось на заседании общества терапевтов, а не педиатров (например, кардиоревматологической секции), позволяет предположить, что была запланирована иная, более категоричная в отношении нимесулида формулировка.

Рис. 1. Возрастной состав больных ювенильными артритами, получавших терапию Найзом, в сравниваемых учреждениях.

Рис. 2. Распределение больных в зависимости от применявшейся дозы Найза.

Таблица 1. Распределение больных по нозологическим формам ювенильных артритов

Диагноз ревматического заболевания

Число больных, %

ГУ ИР РДКБ РБ ДКБ38 Всего
Ювенильный ревматоидный артрит 159 (37,3) 41 (40,6) 15 (12,5) 215 (33,3)
Ювенильный хронический артрит/ювенильные спондилоартриты 236 (55,4) 60 (59,4) 49 (40,8) 345 (53,3)
Реактивные артриты 31 (7,3) 0 56 (46,7) 87 (13,4)
Примечание. Здесь и в табл. 2: в скобках - проценты.

Таблица 2. Фармакологический анамнез больных, получавших терапию нимесулидом

Показатель

Число больных, %

ГУ ИР РДКБ РБ ДКБ38 Всего
Терапия базисными препаратами одновременно с приемом нимесулида, 256 (60,1) 92 (91,1) 46 (38,3) 394 (60,9)
в том числе метотрексатом 187 (43,9) 68 (67,3) 20 (16,7) 275 (42,5)
Предшествующий терапии нимесулидом прием других НПВП, 297 (69,7) 60 (59,4) 44 (36,7) 401 (62)
в том числе побочные эффекты других НПВП 102 (23,9) 13 (12,9) 19 (15,8) 134 (20,7)

Рис. 3. Продолжительность непрерывного приема Найза (а,б).

Рис. 4. Сравнительная эффективность нимесулида и предшествующих НПВП у 401 пациента по оценке врача.

Таблица 3. Побочные реакции на фоне терапии нимесулидом

Характер побочных реакций ГУ ИР РДКБ РБ ДКБ38 Всего
Кожные аллергические реакции 2 2 3 7
Диспепсические жалобы 5 2 3 10
Повышение трансаминаз (до 2,5 нормы) 2 0 0 2
Изменения показателей периферической крови 1 0 1 2
Отечный синдром, тенденция к олигурии 4 0 0 4
Всего... 14 4 8 25

   Нельзя согласиться с высказыванием известного профессора-педиатра о том, что "в России имеет место довольно агрессивная рекламная кампания по применению нимесулида...", поскольку нимесулид является рецептурным препаратом и его реклама в средствах массовой информации (СМИ) в отличие от безрецептурных парацетамола и ибупрофена невозможна, поскольку прямо противоречит Российскому законодательству. Надо отметить, что и в научной медицинской литературе публикаций, посвященных применению нимесулида у детей, крайне мало и назвать агрессивными можно только те из них, что призывают "срочно отозвать лицензию на лекарственные формы для детей" [9]. Автор прямо противоречит методологическому подходу, представленному им же в другой статье того же номера журнала "Педиатрическая фармакология" [19], посвященной вакцинопрофилактике детских инфекций, где сообщения о случаях развития аутоиммунных заболеваний в хронологической связи с рекомбинантной противовирусной вакциной (патогенетически вполне объяснимое, особенно для ревматологов) предлагается подвергать тщательному научному анализу, а для пропаганды вакцинации привлекать СМИ.
   С позиций доказательной медицины данные контролируемых клинических испытаний являются надежным аргументом того, что эффективность нимесулида чаще оказывается выше, чем парацетамола и ибупрофена, при сопоставимой частоте побочных реакций [15, 20-26]. Например, в электронных базах данных (Cochrane, PubMed, Toxnet) представлены сведения о 16 контролируемых клинических испытаниях нимесулида у 1254 детей в возрасте 22-140 мес, в 9 исследованиях препаратом сравнения выступал парацетамол [20]. В подавляющем большинстве контролируемых клинических испытаний показаниями к назначению являлась лихорадка, а в одном исследовании нимесулид применялся для облегчения симптомов ОРВИ у больных бронхиальной астмой, при которой применение других НПВП противопоказано.
   Признанная ВОЗ безопасность парацетамола и ибупрофена послужила основанием для безрецептурного отпуска этих препаратов во многих (но не во всех) странах, и прежде всего потому, что эти препараты должны были выступить в качестве альтернативы метамизолу натрия, производство которого было прекращено практически во всех странах (но не в России). Каждый практикующий врач должен понимать, что достоинства лекарственных препаратов почти всегда являются продолжением недостатков, и наоборот. Так, ацетаминофен и ибупрофен являются самыми короткодействующими из жаропонижающих и противовоспалительных средств, что обусловливает, с одной стороны, их относительную безопасность, а с другой стороны в ряде ситуаций - недостаточную эффективность в плане продолжительности действия.
   В амбулаторных условиях при обеспечении адекватного врачебного контроля и в стационаре нет никаких оснований ограничивать врача в праве выбора эффективного лекарственного средства, если препарат зарегистрирован к применению у детей и в качестве показания зарегистрировано его жаропонижающее свойство.
   Следует подчеркнуть, что список разрешенных к применению у детей НПВП ограничен и включает лекарственные средства, скомпрометировавшие себя высокой частотой неблагоприятных побочных реакций, особенно НПВП-индуцированных гастропатий. Длительное время считалось, что тяжелые эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ не характерны для детей, и только по мере активного внедрения эндоскопического метода исследования ЖКТ в повседневную ревматологическую практику стало очевидным, что НПВП-гастропатии развиваются в детском возрасте практически с той же частотой (20-30%) [17,18], что у взрослых. Рациональный подход к выбору НПВП для длительного приема у детей с ревматическими заболеваниями предусматривает предпочтение препаратов с меньшей ульцерогенностью, и в этом смысле преимущества селективных ЦОГ-2 ингибиторов неоспоримы.
   В перечень НПВП, регистрация которых допускает использование у детей с незначительными возрастными ограничениями, входят ибупрофен, индометацин и только 2 препарата нимесулида (Найз и Нимулид), разрешенных к применению с 2-летнего возраста. Отдельные лекарственные формы диклофенака натрия в зависимости от конкретного торгового названия разрешены к применению у детей старше 6, 12, 15 или 18 лет. Селективный ЦОГ-2 ингибитор мелоксикам разрешен к применению у детей старше 15 лет, многие новые НПВП - только после 18 лет. В связи с этим уместно отметить, что препарат "Найз" в 2004 г. успешно прошел процедуру перерегистрации, а за предшествующие 5 лет его использования на отечественном фармацевтическом рынке не было зарегистрировано серьезных неблагоприятных побочных реакций, индуцированных этим препаратом.   

Заключение
   
Анализ данных литературы и успешный опыт длительного применения у детей с ювенильными артритами позволяет рассматривать Найз как одну из предпочтительных альтернатив в ряду НПВП, объективно оценивая все свидетельства "за" и "против" его применения у детей.
   Среди аргументов в пользу использования Найза у детей:
   • основания, регламентирующие возможность применения у детей, начиная с 2-летнего возраста;
   • существование лекарственных форм, предназначенных для детей и обеспечивающих возможность оптимального дозирования;
   • достаточная эффективность в качестве противовоспалительного средства у детей с ревматическими заболеваниями;
   • преимущественная ингибиция ЦОГ-2, обеспечивающая меньшую по сравнению с "традиционными" НПВП гастро- и нефротоксичность;
   • установленное для нимесулидов антигистаминное и антибрадикининовое действие, позволяющее рассматривать его как препарат выбора у детей с аллергической предрасположенностью и бронхиальной астмой;
   • доказанный на экспериментальных моделях хондропротективный эффект нимесулида, актуальный для детского возраста с учетом повышенной уязвимости хрящевой ткани ребенка в условиях незавершенности костеообразования.
   Это ни в коей мере не противоречит необходимости взвешенного и осторожного подхода к назначению нимесулидов в педиатрической практике с учетом потенциальных рисков медикаментозной терапии, особенно в условиях полипрагмазии и коморбидных состояний, обеспечения надлежащей процедуры врачебного мониторирования безопасности лечения и тщательный анализ всех случаев неблагоприятных побочных реакций. Можно утверждать, что за применение нимесулида у детей выступают ревматологи, т.е. те, кто наиболее в этом вопросе компетентен, поскольку среди всех представителей педиатрических специальностей обладают наиболее серьезным опытом использования НПВП в повседневной практике.

Литература
1. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулидов. Науч.-практ. ревматол. 2003; 4: 87-91.
2. Boelsterli UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxity. Focus on nimesulide. Drug Safety 2002; 25: 633-48.
3. Fusetti G, Magni E, Armandola M. Tolerability of nimesulide. Epidemiological data. Drugs 1993; 46 (suppl. 1): 277-80.
4. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003, 327: 18-22.
5. Conforti A, Leone R, Moretti U et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001; 24: 1081-90.
6. Rainsford KD. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics; assessment of adverse reactions. Rheumatology 1999; 38 (Suppl. 1): 4-10.
7. Merlani G, Fox M, Oehen HP et al. Fatal hepatotoxicity secondary tо nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 321-6.
8. Таточенко В.К. Ребенок с лихорадкой. Лечащий врач. 2005; 1: 16-20.
9. Таточенко В.К. Опасный жаропонижающий препарат для детей. Педиатрическая фармакология. 2006; 1: 71-71.
10. Saha K. Use of nimesulide in Indian children must be stopped. BMJ 2003; 326: 713.
11. Kumar S. Drug linked to child deaths is still available in India. BMJ 2003; 326: 70.
12. Van Steenbergen W, Peeters P, De Bondt J et al. Nimesulide- induced acute hepatitis; evidence from six cases. J Hepatol 1998; 29: 135-41.
13. Weiis P, Mouallem M, Bruck R et al. Nimesulide induced hepatitis and acute liver failure. Isr Med Assoc J 1999; 1: 89-91.
14. Clarc WG. Antipyretic therapy: clinical trials 1990 through 1995. In: Mackowiak PA (ed.) Fever; basic mechanisms and management, 2nd ed. Philadelphia. Lippincolt raven, 1997; p. 295-302
15. Ulukol B, Koksal Y, Cin S. Assessment of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen and nimesulide in children with upper respiratory tract infections. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 615-8.
16. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени. Лечащий врач. 2005; 3: 8-13.
17. Комелягина Е.Г. Структура гастродуоденальной патологии у детей с ювенильными артритами: клинико-эндоскопическая и морфологическая характеристика. Автореф. дис... канд. мед. наук. М., 2004.
18. Cassidy JT, Petty RE. Textbook of pediatric rheumatology. Churchill Livingstone, New York etc. 2001; 90-101.
19. Семенов Б.Ф., Таточенко В.К. Иммунопрофилактика детских инфекций: итоги и перспективы. Педиатр. фармакол. 2006; 1: 41-4.
20. Gupta P, Sachdev HPS. Safety of oral use of nimesulide in children: systematic review of randomized controlled trials. Indian Pediatrics 2003; 40 (17): 518-31.
21. Catti A, Monti T. Treatment of infants with acute upper respiratory tract inflammation. A double-blind comparison between nimesulide and paracetamol suppositories. Clinical Trials Journal 1990; 27: 327-35.
22. Gianiorio P, Zappa R, Sacco O et al. Antipyretic and anti- Inflammatory Efficacy of Nimesulide vs Paracetamol in the Symptomatic treatment of Acute respiratory Infections in Children. Drugs 1993; 46 (Suppl. 1): 204-7.
23. Kapoor SK, Scharma J, Batra B et al. Comparison of antipyretic effect of nimesulide and paracetamol in children attending a secondary level hospital. Indian Pediatr 2002; 39: 473-7.
24. Lecomte J, Monti T, Pochodradsky MG. Antipyretic effects of nimesulide in paediatric practice: a double-blind sudy. Current Medical research and opinion; 1991; 12: 296-300.
25. Polidori G, Titti G, Pieragostini P et al. A Comparison of Nimesulide and paracetamol in the treatment of fever due to inflammatory diseases of the upper respiratory tract in children. Drugs 1993;46 (Suppl. 1): 231-3.
26. Ugazio AG, Guarnaccia S, Berardi M, Renzetti I. Clinical and pharmacokinetic study of nimesulide in children. Drugs 1993; 46 (suppl.): 215-8.



В начало
/media/pediatr/06_01/97.shtml :: Sunday, 22-Oct-2006 20:12:57 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster