Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

Эффективность и безопасность лечения биопароксом острых респираторных заболеваний с бактериальными осложнениями


О.В.Кладова, Ф.С.Харламова, Л.И.Фельдфикс, Н.А.Гриненко, В.Ф.Учайкин

Кафедра детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, Москва

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) являются самыми распространенными в детском возрасте, на их долю приходится до 90% всей регистрируемой патологии [1]. Особенно часто ОРЗ возникают у детей в организованных детских коллективах. Многие дети болеют практически ежемесячно. В большинстве случаев эти заболевания имеют вирусную природу (грипп, парагрипп, аденовирусная инфекция, риновирусная инфекция, RS-инфекция и др.) и не требуют назначения антибактериальной терапии, но нередко при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) в патологический процесс вовлекается сапрофитнаяя микробная флора и возникают бактериальные осложнения со стороны как верхних (отит, лимфаденит, тонзиллит, фарингит и др.), так и нижних отделов (бронхит, пневмония, трахеобронхит и др.) дыхательных путей. Очевидно, что появление признаков бактериального осложнения является абсолютным показанием к назначению противомикробной терапии. В этом смысле широкое использование антибактериальных препаратов с целью предупреждения присоединения микробной инфекции вполне понятно, тем более, что ранние признаки активации сапрофитной микрофлоры часто не имеют манифестного клинического значения и врачу хочется "подстраховаться", особенно у детей раннего возраста. С другой стороны, такая терапия нередко приводит к нежелательным последствиям - дисбиотическим нарушениям, аллергизации организма и пр., а также влечет за собой проблему развития антибиотикорезистентности [2]. Поскольку с практической точки зрения избежать применения антибактериальных средств при ОРВИ не представляется возможным, остро встает вопрос о минимизации нежелательных последствий системных антибактериальных средств. С этой точки зрения особый интерес привлекают антибиотики местного применения. Очевидно, что при таком способе введения больше оснований рассчитывать на высокую эффективность, поскольку создается нужная концентрация антибактериальных средств непосредственно в зоне поражения и одновременно удается избежать системного их действия. На основании имеющейся по данному вопросу литературы наиболее полно этим требованиям отвечает аэрозольный препарат "Биопарокс", представляющий собой антибиотик фюзафунжин для местного применения [3]. Показано, что после ингаляционного применения препарата "Биопарокс", фюзафунжин не определяется в плазме крови, а остается на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей [4].
   Целью настоящего исследования явилось изучение терапевтической эффективности и безопасности препарата "Биопарокс" при ОРВИ, протекающих с бактериальными осложнениями.   

Материал и методы
   
Под наблюдением находились 40 больных со среднетяжелыми формами ОРВИ с клиническими проявлениями бактериальной инфекции по типу стенозирующего ларинготрахеобронхита (28 больных), фаринготонзиллита (9 детей), отита (7 детей), гнойного ринита (32 ребенка), эпиглоттита (3 ребенка) в возрасте от 6 мес до 5 лет. О развитии бактериальной инфекции свидетельствовало наличие серозно-гнойного отделяемого из носа с неприятным запахом, возникновение отита, явлений гранулезного фарингита с наложениями слизисто-гнойного секрета на задней стенке глотки.
   Для выявления ведущего патогена в развитии осложнения ОРВИ был исследован биоценоз ротоглотки. Определялся не только качественный микробиологический пейзаж, но и количественное содержание отдельных микроорганизмов на слизистой оболочке ротоглотки с учетом существующих норм, рассчитанных в КОЕ/тампон по методике, изложенной в приказе №535 от 22.04.1985 г. В соответствии с методическими рекомендациями были приняты следующие нормативы:
   Staphylococcus aureus - 101-102;
   Streptococcus haemolyticus - 103-104;
   Enterococcus - 101-102;
   Escherichia coli - 101-102;
   Candida albicans - 101-102;
   Bacillus - 102;
   Klebsiella - 101-102;
   Streptococcus - 103-104;
   Staphylococcus saprophyticus - 101;
   Candida spp. - 101.
   Все больные поступили в стационар в первые 1-2 дня от начала заболевания и получали общепринятую базисную терапию: щелочные ингаляции, муколитические, десенсибилизирующие препараты, сосудосуживающие капли в нос. Из них 25 больных в качестве единственного средства этиотропной терапии получали биопарокс (основная группа) и 15 больных - системный антибиотик ампициллин (группа сравнения). Исследуемые группы больных подбирались по случайному алфавитному признаку и были сопоставимы для статистической обработки по возрасту, этиологии и тяжести заболевания.   

Таблица 1. Частота обнаружения микроорганизмов в посевах слизи из ротоглотки у больных ОРВИ с бактериальными осложнениями до начала антибактериальной терапии

Обнаруженный патоген

Основная группа (n=25)

Группа контроля (n=15)

Всего

Staph. aureus

13

6

19

Staph. saprophyticus

1

3

4

L(-) E. om слабоферментирующий

1

1

2

Enterococcus

2

-

2

E. coli

3

5

8

Klebsiella

-

3

3

Bacillus

1

-

1

Streptococcus

4

-

4

Str. haemolyticus

3

2

5

Branhamela catarrhalis

1

1

2

Candida spp.

1

-

1

C. abicans

3

-

3

Всего...

33

21

54

Рис. 1. Этиологическая структура бактериальных осложнений ОРВИ.

Рис. 2. Общее количество микроорганизмов до и через  5 дней после лечения биопароксом и ампициллином.

 

Рис. 3. Микрофлора ротоглотки до и через 5 дней после  лечения биопароксом.

Рис. 4. Микрофлора ротоглотки до и через 5 дней после лечения ампициллином.

Таблица 2. Динамика показателей микрофлоры ротоглотки у больных ОРВИ с бактериальными осложнениями на фоне терапии биопароксом и в группе контроля (число больных)

Микроорганизм

Биопарокс

Ампициллин

до лечения

через 5 дней после лечения

до лечения

через 5 дней после лечения

Staph. aureus

13

9

5

5

Staph. saprophyticus

1

0

3

0

Enterococcus

2

1

0

0

E. coli

3

3

5

7

Candida albicans

3

3

0

7

Ps. aeruginosa

0

2

0

0

Bacillus

1

0

0

0

Klebsiella

0

1

3

4

Streptococcus

4

1

0

1

Str. haemolyticus

3

1

2

1

Branhamela catarhalis

1

0

1

0

Candida spp.

1

0

0

0

L(-) E. coli слабоферментирующая

1

0

1

0

Всего...

33

21 у 12 больных

21

25

Показатель эрадикации

 

36,4%

 

Эрадикации не произошло

Таблица 3. Количественные изменения

Выделенные микроорганизмы

Биопарокс

Ампициллин

абсолютное значение в lg КОЕ/тампон

частота выделений в %

абсолютное значение в lg КОЕ/тампон

частота выделений в %

до

после

до

после

до

после

до

после

Staph. aureus

3,6±0,3

3,6±0,3

24

16,7

2,3±0,8

2,6±0,7

11,1

9,3

Staph. saprophyticus

2±0,8

0

1,8

0

2±0,6

0

5,6

0

L(-) E. om слабоферментирующий

0

0

0

0

3±0,2

0

1,8

0

Enterococcus

5±0,7

6±0,9

3,7

1,8

0

0

0

0

E. coli

2,3±0,8

2±0,6

5,6

5,6

4,2±0,9

3,1±0,3

9,3

13

Klebsiella

0

2±0,6

0

1,8

3,7±0,3

2,8±0,6

5,6

7,4

Bacillus

4±0,9

0

1,8

0

0

0

0

0

Streptococcus

3,8±0,2

4±0,3

7,4

1,8

0

6±0,8

0

1,8

Str.haemolyticus

7,3±0,6

4±0,8

5,6

1,8

6±0,4

7,2±0,6

3,7

1,8

Branhamela catarrhalis

3±0,2

0

1,8

0

3±0,2

0

1,8

0

Candida spp.

2±0,7

0

1,8

0

0

0

0

0

C. albicans

3,3±0,3

2,7±0,7

5,6

5,6

0

2,1±0,6

0

13

Ps. aeroginosa

0

2±0,6

0

3,7

0

0

0

0

Таблица 4. Изменения количественного состава микрофлоры ротоглотки при ОРВИ с признаками бактериальных осложнений на фоне лечения биопароксом и ампициллином

Микроорганизм

Число больных и динамика количественного содержания микроорганизмов от исходной

Биопарокс

Ампициллин

без изменений

увеличение

уменьшение

без изменений

увеличение

уменьшение

Staph. aureus

1

1

7

1

1

3

Staph. Saprophyticus

0

0

0

0

0

0

Enterococcus

0

0

1

0

0

0

E. coli

0

0

3

0

5

2

C. albicans

0

0

3

2

4

1

Ps. aeroginosa

0

2

0

0

0

0

Bacillus

0

0

0

0

0

0

Klebsiella

0

1

0

0

3

1

Streptococcus

1

0

0

0

1

0

Str.haemolyticus

0

0

1

0

0

1

Branhamela catarrhalis

0

0

0

0

0

0

Candida spp.

0

0

0

0

0

0

L(-) E.om слабоферментирующий

0

0

0

0

0

0

Всего Общее число больных

2

4

15

3

14

8

Таблица 5. Клинические симптомы ОРВИ с бактериальными осложнениями у детей, леченных биопароксом, и группы контроля

Продолжительность клинических симптомов и синдромов, дни

Биопарокс (n=25), M±m

Ампициллин (n=15), M±m

Повышение температуры тела

1,5±0,2*

2,7±0,3

Затрудненное носовое дыхание

2,1±0,1*

3,7±0,2

Серозно-гнойный ринит

1,4±0,1**

3,2±0,3

Отечность слизистой оболочки носа

1,7±0,4**

3,9±0,2

Гиперемия зева

2,7±0,1*

4,2±0,3

Явления фарингита

4,5±0,2*

6,3±0,3

Осиплость голоса

1,8±0,3*

2,4±0,2

Сухой кашель

1,8±0,2*

2,6±0,4

Влажный кашель

2,4±0,4

3,8±0,4

Стеноз гортани

1,1±0,3**

2,3±0,2

Снижение аппетита

1,8±0,4*

2,6±0,3

Слабость

1,7±0,4*

2,7±0,3

Достоверность различий: *p(0,05); **p(0,001).

Рис. 5. Количество койкодней у больных ОРВИ с бактериальными осложнениями, леченных биопароксом и ампициллином.

Режим дозирования препаратов
   
Биопарокс назначали по 4 ингаляции через рот и по 4 ингаляции в каждый носовой ход 4 раза в день. Ампициллин назначали из расчета 100 мг на 1 кг массы тела в 3 приема. Курс лечения продолжали до уменьшения или полного купирования катаральных симптомов и симптомов интоксикации - в среднем 5 дней.
   В соответствии с требованиями протокола до назначения терапии и спустя 5 дней от начала лечения биопароксом в испытуемой группе и группе сравнения (получавших ампициллин) оценивали состав микрофлоры ротоглотки (исследования проводили в бактериологической лаборатории НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, зав. лабораторией - проф. А.Ф.Мороз).   

Методика исследования
   
Стерильным тампоном собирали материал со слизистой оболочки ротоглотки и помещали в пробирку, содержащую 1 мл тиогликолевого бульона, где содержимое тщательно суспендировали в течение нескольких секунд. Далее из этой пробирки с разведением 101 методом десятикратных серийных разведений получали разведения от 102 до 107.
   Затем последовательно из разведениий 107, 105, 103, 101 делали посевы (в объеме 0,1 мл) на желточно-солевой агар, кровяной агар, Эндо и Сабуро-агар.
   Посевы инкубировали в термостате при 37°С в течение 18-24 ч и исследовали выросшие колонии: учитывали их количество на чашках с максимальными разведениями исходного материала, что выражалось в колониеобразующих единицах на тампон (КОЕ/тампон). Для дополнительной идентификации делали посевы еще на 5 селективных сред: эктон-энтерик-агар, конго-агар, клебсиеллезный агар, цетилперединий хлорид-агар (ЦПХ-агар) и висмутовый агар.
   Чашки с Сабуро-агаром, желточно-солевым и ЦПХ-агаром продолжали инкубировать в том же температурном режиме еще 24 ч.
   На среде Эндо выделяли и идентифицировали бактерии кишечной группы - лактозонегативные и позитивные; кроме того, для установления видовой принадлежности лактозонегативных штаммов культуру со среды Эндо рассевали и с помощью ряда биохимических тестов проводили дальнейшую идентификацию. На клебсиеллезной среде идентифицировали клебсиеллы, на ЦПХ-агаре - синегнойную палочку. На твердой среде Сабуро - дрожжеподобные грибы рода Candida, на желточно-солевом агаре - стафилококки, с последующей идентификацией золотистого, эпидермального и сапрофитного. Для определения патогенности золотистого стафилококка использовали тест плазмокоагуляции. На эктон-агаре идентифицировали протей и неферментирующие бактерии.
   Штаммы стрептококков определяли по типу a- и b-гемолиза, гидролизу эскулина, разжижению желатина и гидролизу гиппурата. По виду гемолиза на кровяном агаре стрептококки делили на мукоидные, гемолитические и шероховатые. Зеленящие стрептококки дифференцировали по образующемуся на кровяном агаре a-гемолизу в виде полупрозрачной зоны зеленоватого оттенка, которая обусловливает превращение гемоглобина в метгемоглобин. На эктон-энтерик-агаре, Эндо-агаре, клебсиеллезном агаре и ЦПХ-агаре идентифицировали энтеробактерии.
   У всех идентифицированных культур методом дисков исследовали чувствительность к антибиотикам.   

Результаты
   
Результаты бактериологических исследований представлены в табл. 1 и на рис. 1.
   Как видно, наиболее часто у детей обнаруживались стафилококки (42,6%) и стрептококки (16,7%), значительно реже - другие патогены. По совокупности клинико-лабораторных данных можно было считать, что у 42,6% больных осложнение ОРЗ было обусловлено стафилококком, у 16,7% - стрептококком, у 7,4% - грибами, у 5,5% - клебсиеллой, у 32% - смешанной флорой (см. рис. 1).
   После окончания лечения биопароксом существенно уменьшилось общее количество выделяемых микроорганизмов (рис. 2). Как видно, общее количество микроорганизмов после лечения биопароксом снизилось в 1,6 раза, а при лечении ампициллином, наоборот, увеличилось в 1,2 раза.
   Позитивные изменения в биоценозе ротоглотки у больных, получавших биопарокс, произошли за счет уменьшения частоты обнаружения стафилококков, стрептококков, кроме того, у них не обнаруживались В. сatarrhalis, Bacillus, эшерихии и не происходило роста грибковой флоры, тогда как у получавших ампициллин детей положительные сдвиги в биоценозе ротоглотки были не столь существенными, и кроме того, у них значимо увеличилась частота обнаружения грибковой флоры и стрептококков (табл. 2; рис. 3, 4).
   Как видно из представленных данных, у 36,4% больных, получавших биопарокс, наблюдали полную эрадикацию выделенных микроорганизмов. В группе контроля эрадикации не произошло в эти же сроки наблюдения.
   При изучении количественных изменений КОЕ/тампон у больных, получавших биопарокс, не только значимо снижался рост стафилококков (в 1,5 раза), стрептококков (в 1,4 раза), грибов (в 2 раза), но и уменьшалась частота их обнаружения (в 1,6; 3,6; 1,3 раза соответственно), тогда как при лечении ампициллином снижались рост и частота обнаружения только стафилококков (в 2,6 и 1,8 раза соответственно), при этом рост стрептококков и грибов увеличивался в 2,2 и 2,1 раза соответственно, а частота обнаружения грибов - в 13 раз (табл. 3).
   Для более детального изучения изменений количественного содержания микроорганизмов оценивали их уровень в зависимости от увеличения или уменьшения показателя КОЕ/тампон в результате проведенного лечения (табл. 4).
   Как видно, при повышенном исходном уровне микроорганизмов в ротоглотке в 9,6% случаев их уровень не изменялся; в 19% - увеличивался; в 71,4% - уменьшался, тогда как в группе сравнения эти показатели составили 12, 56, 32% соответственно. Таким образом, при лечении биопароксом больных ОРВИ с проявлениями бактериальных осложнений в отличие от применения системного антибиотика в динамике заболевания дисбиотические изменения микрофлоры ротоглотки имели тенденцию к нормализации качественного и количественного состава, что значительно повлияло на продолжительность основных клинических симптомов заболевания и длительность пребывания больных в стационаре (табл. 5).
   Как видно из представленных данных, у больных, леченных биопароксом, продолжительность лихорадки сокращалась в 1,8 раза, проявления интоксикационного синдрома (недомогание, снижение аппетита, слабость, снижение физической активности) - в 1,5 раза, явления ларингита - в 1,3 раза, ринита - в 2,3 раза, на фоне лечения биопароксом продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся с 3-го дня, а в группе контроля - после 4-го. Максимальный клинический эффект отмечен у 52% детей уже на 2-е сутки приема препарата. В эти же сроки у 48% детей отмечено разжижение мокроты, в то время как в группе сравнения эти изменения регистрировали только у 36% детей. Исчезновение грубого сухого кашля на 2-3-й день терапии биопароксом регистрировали у 75% детей, независимо от степени стеноза, а в группе контроля только у 41%.
   При экспертной балльной оценке у больных, получавших биопарокс, в большинстве случаев (88%) клинический эффект был отличным, в 12% - хорошим, в то время как при лечении ампициллином - лишь в 60 и 26,7% соответственно, кроме того, в 13,3% случаев клинический эффект был слабо выражен. Таким образом, лечение биопароксом при среднетяжелых формах ОРВИ с бактериальными осложнениями было эффективным у 100%, в то время как при лечении ампициллином - у 86,7% больных. Эффективным мы считали лечение в тех случаях, когда клиническое выздоровление или выраженное улучшение с нормализацией температуры, купированием явлений стеноза гортани и исчезновением симптомов интоксикации наступали до 5-го дня от начала лечения. Клинический эффект оценивали как "отличный" в тех случаях, когда уже на 2-й день лечения наступало существенное изменение в состоянии больного. Обращает на себя внимание то, что у 2 (13,3%) больных, получавших ампициллин, в первые 2 дня лечения положительная динамика клинических симптомов практически отсутствовала, что послужило основанием для усиления терапии этим больным препаратами иммунокорригирующего действия. Лечение ампициллином продолжалось до нормализации температуры тела и купирования явлений стеноза гортани. Динамика купирования основных клинических симптомов заболевания отражалась на сроках пребывания больных в стационаре.
   Так, среднее количество койкодней в основной группе больных достоверно сокращалось относительно таковых в группе контроля, что среди больных, леченных биопароксом, составило 4,3±0,6 дня, в то время как у получавших ампициллин - в среднем 6,9±0,6 дня, p<0,01 (рис. 5).
   Побочных эффектов терапии биопарокса мы не выявили, тогда как в группе сравнения у 5 детей отмечена аллергическая сыпь, у 6 - явления диспепсии и, что немаловажно, развитие стрессовых ситуаций во время проведения инъекций.
   Полученные результаты позволяют высказаться о преимуществе топического применения антибиотика перед традиционной терапией системным антибактериальным препаратом. Ингаляция биопарокса непосредственно в зону поражения способствует созданию высокой терапевтической концентрации антибиотика в очаге инфекции в максимально короткие сроки, в самом начале развития инфекции, что, во-первых, способствует сокращению продолжительности симптомов болезни и сроков пребывания в стационаре, а во-вторых, - более эффективной эрадикации возбудителей в очаге воспаления.   

Выводы
   
1. Клиническая эффективность этиотропной терапии биопароксом у больных ОРВИ с бактериальными осложнениями выше, чем системным антибиотиком. Лечение биопароксом при среднетяжелой форме заболевания было эффективным в 100% случаев, а ампициллином - в 86,7%.
   2. При лечении биопароксом ОРВИ с бактериальными осложнениями нормализация температуры тела, купирование интоксикационного синдрома и явлений стеноза гортани наступали быстрее, чем при лечении ампициллином. Максимальный клинический эффект отмечен у 52% детей уже на 2-е сутки приема препарата, тогда как в группе сравнения - лишь у 36%.
   3. После завершения 5-дневного курса лечения биопароксом эрадикация возбудителей наступила в 36,4%, в группе контроля в эти же сроки наблюдения - ни в одном случае.
   4. Терапия биопароксом не способствует развитию кандидоза, тогда как после лечения ампициллином уровень обсемененности Candida albicans увеличился на 13%.
   5. При лечении биопароксом больных ОРВИ с бактериальными осложнениями в отличие от применения системного антибиотика в динамике заболевания отмечается санирующий эффект в виде нормализации количественного и качественного состава флоры ротоглотки, снижения количества грибковой флоры (Str. haemolyticus).
   6. Биопарокс высокоэффективен и безопасен в качестве стартового антибиотика, действующего непосредственно в очаге поражения, что позволяет сократить длительность пребывания больного ребенка в стационаре.   

Литература
1. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням. М.: Геотар Медицина, 1998.
2. Таточенко В.К. (ред.). Практическая пульмонология детского возраста. М., 2001.
3. Adam D. Eroffnug der Arbeitstagund der Sektion Antimikrobielbe Chemotherapie der Paul-Ehrlich_gesellschaft 7985, Munchen in: FAC Fortschr. Antimikr. Antineoplast. Chemother., Band 6-1, 1987, IX.
4. Newman SP, Steed KP, Hooper G, Brickwell J. Scintigraphic assessment of the oropharyngeal and nasal deposition of fusafungifle from a pressurized inhaler and from a novel pump spray device J Pharm Harmocol 1995; 47: 818-21.



В начало
/media/pediatr/06_02/14.shtml :: Wednesday, 28-Mar-2007 21:12:42 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster