Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 08/N 2/2006 БОЛЕЗНИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Опыт применения гепатопротекторов в терапии заболеваний билиарного тракта у детей


Л.А.Харитонова

РГМУ, Москва

Статья посвящена патогенетическому обоснованию необходимости применения гепатопротекторов при заболеваниях билиарного тракта. Представлен личный опыт применения гепатопротекторов в педиатрической практике с учетом механизма их действия. Показаны преимущества применения гепатопротекторов растительного происхождения, оказывающих комбинированное действие.

Введение
   
В последние годы у взрослых и детей отмечается устойчивая тенденция к росту заболеваний билиарного тракта, включая желчно-каменную болезнь (ЖКБ). Так, у детей частота функциональных нарушений сфинктера Одди, желчных путей и желчного пузыря варьирует, по данным разных авторов, от 18 до 53%, ЖКБ - от 0,1 до 1%, аномалии развития составляют 38-41% и т.д. Согласно современным прогнозам, в ближайшие годы будет сохраняться рост заболеваний билиарной системы, обусловленных дисфункциональными расстройствами желчных путей и метаболическими нарушениями печени.
   Лечение детей в этих условиях представляет определенные трудности. Они обусловлены возрастными особенностями детей, сложностью дозирования препаратов в связи с отсутствием детских форм. С патогенетических позиций наиболее обоснованными для коррекции обменных нарушений печени, нивелирования холестатических процессов и рефлюксных нарушений являются препараты желчных кислот. Однако кроме лекарственных средств, влияющих на литогенные свойства, для успешного лечения заболеваний билиарного тракта (ЗБТ) необходимы лекарственные средства, так называемые гепатопротекторы, стабилизирующие клеточные мембраны гепатоцитов, нивелирующие воспалительные процессы, регулирующие процессы эвакуации желчи по протоковой системе. Сведений, позволяющих врачу-педиатру правильно выбрать гепатопротектор в зависимости от заболевания билиарного тракта и возраста ребенка, в литературе немного.   

Современные представления о ЗБТ
   
Единой общепринятой классификации ЗБТ нет. В настоящее время выделяют:
   • Аномалии и пороки развития БТ
   • Дисфункциональные нарушения:

   - желчного пузыря;
   - сфинктера Одди.
   • Обменно-воспалительные заболевания:
   - холециститы;
   - холецистохолангиты;
   - ЖКБ;
   - холестероз желчного пузыря.
   • Паразитарные болезни билиарного тракта
   Этиология и патогенез этих заболеваний сложны и недостаточно изучены. Среди причин, приводящих к развитию заболевания, следует выделить наследственную детерминированность по системе HLA, нарушения питания, гиподинамию, экологические и другие факторы. Однако независимо от причины в генезе функциональных нарушений и заболеваний билиарного тракта ведущая роль принадлежит 2 факторам: нарушению буферной функции желчного пузыря и моторно-эвакуаторной способности желчных протоков.
   Дискоординация сфинктерного аппарата, нарушение миогенного тонуса желчного пузыря и желчных протоков приводят к застою желчи, что сопровождается холестазом во внутри- и внепеченочных желчных путях. Нарушаются важнейшие химико-биологические процессы, сопровождающиеся изменением биохимизма желчи с последующим развитием воспалительного процесса в желчных путях и желчном пузыре (холангит, холецистит, холецистохолангит) и образованием желчных конкрементов (холедохолитиаз, холелитиаз). Все это делает патогенетически обоснованным назначение при этих состояниях гепатопротекторов.   

Характеристика лекарственных средств, обладающих гепатопротективным действием
   
Гепатопротективное действие в той или иной степени могут оказывать фармакологические средства, улучшающие метаболические процессы и обладающие антигипоксической активностью препараты эссенциале, дипромония и адеметиозина (см. таблицу). Применение этих лекарственных средств на разных этапах образования желчи должно быть дифференцированным. Различают несколько этапов формирования желчи:
   • печеночно-клеточный - захват из крови компонентов желчи, синтез, конъюгация и внутриклеточный транспорт;
   • каналикулярный - транспорт солей желчных кислот и анионов (формирование первичной желчи);
   • дуктулярный - секреция воды и бикарбонатов эпителием желчных протоков при стимулирующем действии секретина.
   Нарушение формирования желчи на первом этапе, как правило, обусловлено некрозом гепатоцитов при вирусном и токсическом поражении печени и/или блокадой внутриклеточных белков-переносчиков. Наиболее эффективными лекарственными средствами в этих случаях являются легалон, силибор, катерген, лив-52.
   Формирование первичной желчи на каналикулярном этапе может быть нарушено из-за целостности билиарного полюса гепатоцита и изменения состава желчных кислот, а также блокадой белков-переносчиков.
   Внутриканаликулярное перемещение вновь синтезированных и поглощенных гепатоцитами желчных кислот осуществляется с помощью белка устойчивости ко многим лекарствам - muitidrug resistance protein (MRP) - и обеспечивает перенос двухвалентных, сульфатированных или глюкуронизированных конъюгатов желчных кислот. Препаратом выбора в этих случаях является адеметионин.
   Насос выведения желчных кислот переносит одновалентные желчные кислоты, например таурохолевую. Вслед за желчными кислотами выделяются вода и электролиты. Ток желчи в этих случаях может нарушаться за счет уменьшения диффузии воды. Поскольку количество диффундируемой воды прямо пропорционально концентрации желчных кислот, то увеличивая их концентрацию можно увеличить объем каналикулярной желчи путем назначения препаратов желчных кислот (урсодеоксихолевая кислота) или желчегонных средств.
   Повреждение желчных протоков, обусловленное повышенным всасыванием токсичных желчных кислот (первичная и вторичная желчные соли), на этапе их энтерогепатической циркуляции или повышенного синтеза приводят к нарушению формирования дуктулярной желчи. Качественный состав дуктулярной желчи влияет не только на процессы пищеварения, но и определяет в известной степени формирование внепеченочной (пузырной) фракции желчи. При нарушениях на дуктулярном этапе применяются препараты, содержащие растительные стиролы и алкалоиды (гебабене).
   На следующем пузырном этапе причиной патологических состояний и нарушений биохимизма желчи являются изменения моторно-эвакуаторной функции различных отделов билиарного тракта. Так, дисфункциональные расстройства сфинктера Одди и желчного пузыря сопровождаются нарушением буферной функции последнего. Концентрированная желчь длительное время задерживается в желчном пузыре, создаются условия для кристаллизации холестерина и образования конкрементов. Назначаются гепатопротекторы комбинированного действия, повышающие устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливающие ее детоксикационную функцию путем активации ферментных систем, включая цитохром Р-450 и другие микросомальные энзимы. Препаратами выбора у детей являются флавониды - препараты расторопши пятнистой, где основным действующим веществом является силибинин. Последний взаимодействует со свободными радикалами, переводя их в менее токсичные соединения, прерывает процесс перекисного окисления липидов, предотвращает разрушение клеточных структур, а также стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию гепатоцитов, замедляет проникновение в клетку некоторых токсичных веществ. Такая комбинация позволяет получить одномоментно с гепатопротективным анальгетический, холекинетический, противовоспалительный и спазмолитический эффект. Наше внимание привлек гепатопротектор растительного происхождения гепабене фирмы "Ratiofarm", Германия.
   Гепабене - гепатопротектор, комбинированный препарат растительного происхождения, содержит экстракт дымянки лекарственной и сухой экстракт расторопши пятнистой.
   Экстракт дымянки лекарственной, содержащий алкалоид фумарин, нормализует количество секретируемой желчи (увеличивает количество при понижении его выделения и уменьшает при повышенном выделении секрета, каналикулярный этап и, понижая тонус сфинктера Одди (внепеченочный этап), вызывает холеспазмолитический эффект, облегчая поступление желчи в кишечник.
   Экстракт плодов расторопши пятнистой содержит силимарин - группу флавоноидных соединений, включающую изомеры: силибинин, силиданин и силикристин. Силимарин проявляет гепатопротекторное действие при острых и хронических интоксикациях, антиоксидантное - за счет связывания свободных радикалов в ткани печени, обладает мембраностабилизирующей активностью, стимулирует синтез белка, способствует регенерации гепатоцитов. Препарат нормализует функцию печени у больных с острыми и хроническими поражениями печени. Неблагоприятного влияния препарата на плод и новорожденных не описано. Назначается во время еды, 3 раза в день. При болях ночью рекомендуется дополнительный прием в ночное время.   

Материал и методы
   
Под наблюдением находилось 273 ребенка 5-15 лет с заболеваниями билиарного тракта (94 мальчика, 179 девочек). Из них 80 детей имели осадок в желчном пузыре, 98 детей - ЖКБ; 95 - дисфункциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди. Аномалии развития билиарного тракта имели 145 детей.
   Наряду с тщательным и целенаправленным сбором анамнеза все дети прошли общеклиническое комплексное лабораторно-инструментальное и специальные интраскопические исследования, включая ультрасонографию, магнитно-резонансную томографию, динамическую гепатобилсцинтиграфию, по показаниям выполнялась ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ). Всем детям на фоне базисной терапии, включающей в себя диету, пищевые волокна, энтеросорбенты, урсофальк, назначался гепабене по 1/2-1 капсуле 3 раза в сутки перед едой. Для контроля эффективности лечения и выявления возможных побочных эффектов 1 раз в 4 нед проводили биохимические исследования крови и ультрасонографию.
   Дети с ЖКБ получали гепабене в течение нескольких месяцев прерывистыми курсами. У 22 детей диаметр конкрементов не превышал 1 см, была сохранена сократительная функция желчного пузыря, у 20 отмечалось повышение тонуса сфинктера Одди, в остальных случаях желчные камни выявлялись на фоне снижения его сократительной функции. При этом 12 детей 1-й группы страдали алиментарно-конституциональным ожирением I-II степени.
   Во всех случаях применения гепабене при ЖКБ и билиарном сладже улучшалось самочувствие детей, на 3-4-й день исчезало чувство тяжести и боли в правом подреберье, нормализовался стул, нивелировались холестатические нарушения (показатели щелочной фосфатазы, g-глутамилтранспептидазы номализовались к концу 2-й недели, холестерина и липидного комплекса - 4-й недели.

Препараты, обладающие гепатопротективным действием

Препарат

Действие

Область применения

Побочные эффекты, противопоказания

Легалон (корсил, дурикол, соматрон и др.) - группа флавоноидов (силимарин)

Антиоксидантное (тормозит перекисное окисление липидов), стимулирует синтез белка, нормализует обмен фосфолипидов

Токсические поражения печени

Послабляющее действие

Силибор - группа флавоноидов расторопши пятнистой

Антитоксическое

Гепатит, цирроз с нарушением печеночно-клеточных функций, обусловленных некрозом гепатоцитов

Кожные аллергические реакции

Катерген (цианиданол, гепанорм и др.) - группа флавоноидов, по химической структуре близкая к силибинину

Связывает токсические свободные радикалы при вирусных поражениях печени. Стабилизирует клеточные мембраны и лизосомы гепатоцитов

Компенсированный цирроз печени вирусной этиологии, хронический гепатит

Тяжесть в области желудка, изжога, позывы на рвоту

Зиксорин (флусецинол)

Избирательно индуцирует оксидазную ферментативную активность микросом печени, усиливает образование глюкуронидов, способствует выведению из организма эндогенных и экзогенных метаболитов; увеличивает выделение желчи

Синдром Жильбера и другие доброкачественные гипербилирубинемии, хронические диффузные заболевания печени, ферментативные желтухи, внутрипеченочный холестаз, энзимопатии

 

Билигнин (содержит лигнин)

Связывает желчные кислоты в кишечнике, уменьшает их обратное всасывание и способствует выведению с калом

Холестатические гепатиты, цирроз, внутрипеченочный холестаз; заболевания, сопровождающиеся повышенным содержанием желчных кислот

Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов А и D

Лив-52 (соки и отвары
тысячелистника,
цикория, сенны
восточной, черного
паслена и др.)

Стабилизация мембран
печеночных клеток

Ифекционные и токсические гепатиты,
нарушения печеночно-клеточных
функций, обусловленных некрозом
гепатоцитов

Диспепсические явления,
эпидермальный некроз
у больных с острым
алкогольным гепатитом

Розанол
(розовое масло)

Спазмолитическое и антибактериальное

Желчно- и мочекаменная болезни,
дисфункциональные нарушения
желчного пузыря

Противопоказан при острых
воспалительных заболеваниях
моче- и желчевыводящих путей

Гептрал (адеметионин)

Холеретическое, холекинетическое
и антидепрессивное, детоксикационное регенерирующее, антиоксидантное

Хронический бескаменный
холецистит, холангит,
внутрипеченочный холестаз,
токсические поражения печени,
включая алкогольные и вирусные

Противопоказан детям
до 18 лет

Гепабене (экстракт
дымянки
расторопши)

Связывает свободные радикалы
в ткани печени, обладает антиоксидантной,
мембраностабилизирующей активностью,
стимулирует токсические поражения
печени, выработку белка, способствует
регенерации гепатоцитов, нормализует
количество секретируемой желчи,
расслабляет гладкую мускулатуру
желчных протоков и сфинктера Одди

Дисфункциональные расстройства
сфинктера Одди,
состояние после холецистэктомии,
холециститы

Противопоказан при острых
воспалительных заболеваниях
печени и желчных путей


   Функция желчного пузыря нормализовалась у всех детей с гипертонусом сфинктера Одди и более чем у половины (68%) с гипотонией желчного пузыря. У остальных детей с гипофункцией желчного пузыря удалось добиться терапевтического эффекта после повторных приемов гепабене. При этом у детей с гипотонией желчного пузыря на фоне сифонопатии достаточно было проведения одного повторного курса, у детей с аномалиями формы желчного пузыря эффект наступал после 3-го и даже 4-го курсов терапии. Ни в одном случае не было зарегистрировано побочных эффектов.
   Наиболее перспективным направлением, с нашей точки зрения, следует считать использование гепабене у детей с осадком в желчном пузыре. На этой стадии развития ЖКБ нормализация синтеза и транспорта желчных кислот, регуляция белково-синтетической функции печени наиболее обратимы в сочетании с базисной терапией, включающей назначение урсодеоксихолевой кислоты, являются перспективными и дают шанс на предотвращение формирования конкрементов. Под наблюдением находились 80 детей от 5 до 15 лет, из них 52 мальчика и 28 девочек. Консервативная терапия и контроль за лечением проводили по схеме лечения ЖКБ. Добиться исчезновения осадка удалось только 27 детей. Однако следует отметить, что у 65 отмечалось восстановление сократительной функции желчного пузыря, во всех случаях исчезали явления холестаза. Наблюдение за детьми в катамнезе на протяжении 3-5 лет показало, что отсутствие положительного эффекта лечения было обусловлено несколькими факторами: наличием аномалий развития в вышележащих отделах желчевыводящих путей в виде стенозов проксимального (n=15) и дистального (n=22) отдела общего желчного протока, аномальным впадением пузырного протока в общий желчный проток (n=38) и др. Немаловажную роль играла генетическая предрасположенность: 50% детей являлись носителем В18- и 27% - В12-антигена гистосовместимости по системе HLA. Очевидно, сочетание этих факторов и обусловило у 30% детей этой группы формирование желчных камней на протяжении 5 лет наблюдения. В группе детей с положительным терапевтическим эффектом рецидивов образования осадка не наблюдалось. Очевидно сочетание приема базисного литолитического препарата (урсодеоксихолевой кислоты) и гепабене приводит к нормализации процессов образования желчи, начиная с каналикулярного этапа, чем и обусловлено длительное отсутствие рецидивов камнеобразования.
   Очевидно, у детей с ЖКБ и билиарным сладжем эффект лечения связан со взаимообусловливающими действиями гепабене и урсодеоксихолевой кислоты на разных этапах формирования и транспорта желчи. Когда пул желчи представлен нетоксичной желчной кислотой, происходит нормализация дуктулярного этапа формирования желчи, в то же время одновременное назначение гепабене способствует нормализации образования желчи на каналикулярном и пузырном этапах, что и определяет в последующем эффективность такой комбинации лекарственных средств. В связи с этим применение гепабене у детей с ЖКБ и осадком в желчном пузыре является патогенетически обоснованным.
   При лечении детей с дисфункциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди эффективность терапии зависела от степени и локализации дисфункций. Лечение получали 95 детей, из них у 33 была гипертония сфинктера Одди, у 12 - недостаточность, у 50 - гипотония желчного пузыря. После применения гепабене в течение 1 мес работа сфинктера Одди при его гипертонии нормализовалась, функция желчного пузыря восстановилась через 2 мес, улучшилось самочувствие, исчезли явления холестаза. У детей с недостаточностью сфинктера Одди, напротив, появлялся дискомфорт в животе в виде метеоризма, кишечных колик, симптома проскальзывания и появления жидкого стула, и на 2-й неделе приема препарата терапия была прекращена. Следовательно, при назначении гепабене необходимо учитывать функциональное состояние желчевыводящих путей. В случаях когда имеет место гипертоническая дискинезия желчных путей, необходимо назначение гепабене, обладающего наряду с гепатопротективным спазмолитическим воздействием на гладкую мускулатуру желчного пузыря и сфинктера Одди. При гипотонии желчного пузыря для достижения эффекта необходимы повторные курсы приема препарата, возможен непрерывный прием гепабене на протяжении 2-3 мес без побочных эффектов.
   Таким образом, гепабене наиболее эффективен в случаях гипермоторной дисфункции сфинктера Одди и желчного пузыря и не показан при недостаточности сфинктера Одди. Прием гепабене при этих состояниях исключает необходимость подключения спазмолитиков.
   Эффект терапии у наблюдаемой группы детей был, очевидно, связан со способностью гепабене оказывать спазмолитическое действие на сфинктер Одди, в то же время необходимость длительного применения препарата при гипотониях желчного пузыря указывает на его незначительный холекинетический эффект, позволяющий применять гепабене не только при дисфункциональных расстройствах и воспалительных заболеваниях билиарного тракта, но и при ЖКБ, безопасности провокации обструкции желчных путей конкрементом.
   Интересные результаты были получены при анализе эффективности гепабене у детей с аномалиями развития билиарного тракта. Всего было 145 детей: с гипоплазией желчного пузыря - 5, с кистой общего желчного протока - 2, с атрезией внутрипеченочных желчных ходов - 1, со стенозом общего желчного протока - 3, аномалиями развития желчного пузыря - 134 (в виде перегибов - 36, перетяжек - 18, мембран - 5 и др).
   У больных с пороками развития желчных путей (гипоплазии, кисты, атрезии, стенозы) прием гепабене приводил к усилению желтухи, нарушению самочувствия, увеличению маркеров холестаза. У детей с аномалиями формы желчного пузыря, сифонопатиями результат лечения зависел от характера дисфункциональных расстройств сфинктера Одди и желчного пузыря и был идентичен вышеизложенным результатам. Очевидно, усиление внутрипеченочного транспорта и синтеза желчи на фоне выраженного препятствия ее оттоку на внепеченочном и пузырном этапах приводит к усилению внутрипеченочного холестаза, чем усугубляет развитие патологического процесса. У таких детей наиболее эффективным будет назначение легалона, зиксорина, нормализующих ферментативную функцию и состояние липосом.   

Заключение
   
Таким образом, наши наблюдения показали, что использование гепатопротекторов при ЗБТ патогенетически обосновано. Однако наиболее эффективными являются препараты растительного происхождения с комбинированным действием. Одним из представителей препаратов этой группы является гепабене. Препарат хорошо переносится больными и ограничением для его использования являются грубые пороки развития билиарного тракта, нарушающие отток желчи и недостаточность сфинктера Одди.   

Литература
1. Бельмера С.В., Хавкина А.И. (ред.) Детская гастроэнтерология. Руководство на компакт-диске. М., 2001; 692 МВ.
2. Гринбергер Н., Иссельбахер К. Болезни желчного пузыря и желчных путей. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. Книга вторая. М.: Практика, 2002; 2073-5.
3. Жуков Н.А., Ахмедов В.А., Турилова Н.С. Сфинктер Одди, причины и механизмы нарушения его функции. Рос. гастроэнтерол. журн. 2000; 2: 55-8.
4. Канн В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза. Рус. мед. журн. 1998; 6 (7): 460-72.
5. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Холепатии у подростков. Руководство для врачей. М., 2003; 68.
6. Шерлок Ш., Джулии Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: Геотар Медицина, 199; 250.
7. Ивашкин В.Т. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения у детей. Руководство для практикующих врачей. 2003; 2007.
8. Smith DJ, Oshio, Miyairi M et al. Coordination of the contractile activity of bile canaliculi. Evidence from spontaneo us contractions in vitro. Lab invest 1985; 53: 270.
9. Kirchhoff R, Beckers CH et al. Eghancement of choleresis by extractof artichoke. Phyroterapy 1994; 1: 107-15.
10. Запруднов А.М., Харитонова Л.А., Современные достижения в изучении холелитиаза. В кн.: А.А.Баранов, Е.В.Климанская, Г.В.Римарчук. Детская гастроэнтерология. 352-90.



В начало
/media/pediatr/06_02/78.shtml :: Wednesday, 28-Mar-2007 21:12:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster