Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИИ

Комбинированная терапия среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей


Н.А.Геппе, А.Р.Денисова, Н.Г.Колосова

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Врачи всех стран озабочены стремительным ростом распространенности аллергических заболеваний. В настоящее время каждый пятый житель планеты страдает какой-либо формой аллергии. Особое беспокойство вызывает увеличение распространенности такого грозного аллергического заболевания, как бронхиальная астма (БА).
   По данным современных эпидемиологических исследований, проведенных в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества, среди взрослого населения астма регистрируется более чем в 5% случаев; дети болеют чаще - до 10%. Общее число больных астмой в России приближается к 2,8 млн человек, из которых около 250 тыс. имеют тяжелую форму заболевания. Нельзя не учитывать, что в России больные с легким течением БА часто исчезают из поля зрения врачей. В медицинскую официальную статистику поступают данные о тяжелых больных, которые часто нуждаются в скорой неотложной помощи, неоднократно находятся на длительном стационарном лечении и обследовании.
   В программном документе по диагностике, морфологии, классификации, лечению и профилактике БА "Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы" (2005, 2006 гг.) дано определение БА как хронического воспалительного заболевания бронхиального дерева, в формировании которого принимают участие тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты и др. Исходя из воспалительной концепции БА, основой терапии являются препараты, влияющие на воспалительный процесс. Задача врача - добиться максимального клинического эффекта, используя минимальное количество лекарственных препаратов.
   В настоящее время доказано, что наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). ИГКС в рекомендуемых дозах хорошо переносятся и считаются безопасными препаратами. Аргументами для раннего назначения ИГКС при БА являются: 1) наличие воспаления слизистой оболочки дыхательных путей даже на самых ранних стадиях БА; 2) наибольшая эффективность ИГКС как противовоспалительных препаратов при лечении БА по сравнению с другими известными средствами; 3) способность ИГКС предотвращать прогрессирующее снижение функциональных легочных показателей, которое происходит у больных БА с течением времени [1, 7].
   Часто, если течение БА остается нестабильным и не контролируется назначенными дозами ИГКС, перед врачом возникает вопрос: повышать дозу ИГКС или использовать комбинацию ИГКС с другими препаратами. Для обеспечения безопасного профиля применяемой терапии, согласно современным данным, наиболее обоснованным является подбор минимально возможных эффективных доз ИГКС в комбинации с другим препаратом.
   Из всех ИГКС будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике [3]. Будесонид - единственный ИГКС с доказанной возможностью применения один раз в день, так как после ингаляции эфиры будесонида сохраняются в тканях дыхательных путей и действуют как "депо" препарата. Когда концентрация активного будесонида снижается, он медленно высвобождается из "депо" под действием внутриклеточных липаз, и затем этот свободный будесонид способен связываться с глюкокортикоидным рецептором. Подобный уникальный механизм способствует пролонгированному противовоспалительному действию. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору [3, 5].
   Будесонид обладает быстрым началом действия. Это было продемонстрировано на примере значимого улучшения функции легких по сравнению с плацебо при использовании однократных доз в 200, 800 и 1600 мкг будесонида [6]. Максимальное действие этих однократных доз на маркеры воспаления наступало через 3-5 ч после ингаляции, а максимальное действие на функцию легких - через 5-6 ч.
   В одном из исследований у детей с обострениями БА улучшение бронхиальной проходимости наступало быстрее у получавших ингаляционный будесонид, чем у получавших преднизолон внутрь (1,7±0,6 по сравнению с 2,5±1,2 ч соответственно; p<0,01).
   В более позднем исследовании, с использованием высоких доз ингаляционного будесонида (1600 мкг/день), также было показано, что первая доза увеличивает значения утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 35 л/мин (p<0,0001) по сравнению со средней ПСВ за предшествующую неделю [10].
   Даже низкие дозы (100 мкг 2 раза в день) будесонида вызывают значимое улучшение функции легких больных БА, что отражает мощную противовоспалительную активность будесонида. Более того, показано дозозависимое снижение частоты тяжелых обострений астмы при использовании будесонида от 100 до 800 мкг 2 раза в день в течение 12 нед (p<0,001). Увеличение дозы приводило к дополнительному увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), снижало риск развития тяжелых обострений БА.
   В ряде исследований показано, что увеличение доз ИГКС в периоды ухудшения течения астмы имеет клинические преимущества, так как при этом снижается продолжительность обострений и потребность в пероральных стероидах. В 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах временное (на 7 дней) увеличение поддерживающей дозы будесонида с 100 мкг 2 раза в день до 200 мкг 4 раза в день в начале периода ухудшения БА было намного эффективнее, чем добавление плацебо к поддерживающей дозе. Критериями эффективности были уменьшение числа дней, в которые требовалось применение оральных стероидов (p<0,001), уменьшение числа обострений БА (p<0,025), уменьшение продолжительности обострений (p<0,025).
   Многочисленные исследования подтвердили высокий профиль безопасности ингаляционного будесонида. В проспективном исследовании проводилось мониторирование 142 детей с БА, получающих терапию будесонидом [1]. Средняя продолжительность терапии будесонидом составила 9,2 года (разброс - 3-13 лет), а средняя дневная доза - 412 мкг (разброс - 110-877 мкг). Дети, получавшие будесонид, достигли нормального для взрослых роста, и не было выявлено различий между этими детьми и детьми в двух контрольных группах.
   Эти данные показывают, что длительное лечение ингаляционным будесонидом не отражается на окончательном росте детей.
   Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:
   • эффективностью (обеспечивает контроль симптомов астмы у большинства пациентов);
   • хорошо переносится, что важно для достижения комплайенса;
   • быстрым началом действия, увеличение дозы в начале обострения существенно снижает необходимость в системых кортикостероидах для купирования обострения;
   • имеет хороший профиль безопасности, отсутствие системных эффектов в терапевтических дозах. Не оказывает клинически значимого воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Имеет установленный профиль безопасности при беременности. Не оказывает долгосрочных эффектов в отношении минеральной плотности кости у детей. Не влияет на окончательный рост детей после длительного применения;
   • возможно однократное применение; при назначении стандартных доз возможно использование препарата 1 раз в день (принципиальное отличие от всех других глюкокортикостероидов) [7].
   Комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию легких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в b2-агонистах короткого действия и число обострений.
   Более того, использование комбинированных препаратов обладает рядом дополнительных преимуществ:
   • при назначении глюкокортикостероидов и b2-агонистов длительного действия (b2ДД) в виде одной ингаляции препараты обладают большей эффективностью, чем при назначении по отдельности;
   • назначение двух лекарственных средств в виде одной ингаляции создает лучшие условия для их одинакового отложения в дыхательных путях больного: оба препарата попадают на одни и те же участки слизистой оболочки (при назначении глюкокортикостероидов и b2ДД по отдельности области, в которых происходит абсорбция препаратов, не всегда совпадают);
   • комбинированные препараты обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение каждого из двух препаратов отдельно.
   Формотерол является полным агонистом b2-рецепторов и имеет высокую внутреннюю активность (Оксис, Форадил). Бронходилатационное действие 4,5 мкг формотерола начинается быстро в течение 2-4 мин [5]. Такое быстрое наступление эффекта формотерола сопоставимо с таковым b2-агониста короткого действия сальбутамола. Формотерол обладает уникальным механизмом действия, липофильностью (жирорастворимостью), быстро диффундирует к рецептору (быстрое начало действия), также диффундирует в липидный слой клеточной мембраны, откуда выделяется в течение длительного времени, активируя b2-рецептор (большая продолжительность действия). Таким образом, у формотерола быстрое начало и длительное действие.
   Формотерол имеет отличный профиль безопасности:
   • благоприятный терапевтический индекс (соотношение бронходилатационного и системного эффекта);
   • системные эффекты высоких доз формотерола непродолжительны, аналогичны таковым у тербуталина, что минимализирует системную нагрузку;
   • высокие дозы формотерола хорошо переносятся;
   • не маскирует обострения, позволяя пациентам увеличивать объем терапии (ступень вверх) при ухудшении симптоматики;
   • не маскирует воспаление в дыхательных путях, лежащее в основе симптоматики, что позволяет назначить соответствующую терапию глюкокортикостероидами.
   При недостаточном контроле симптомов БА терапевтически более выгодным является назначение комбинации невысоких доз ИГКС и пролонгированных b2-агонистов, чем удвоение дозы стероидов.
   Таким образом, формотерола фуморат - это мощный b2-агонист длительного действия с уникальным сочетанием фармакологических свойств [4, 9]:
   • высокая эффективность в сочетании с высокой b2-селективностью, что обеспечивает уникальный профиль безопасности препарата;
   • быстрое начало действия (в течение 1-3 мин) позволяет использовать по потребности;
   • продолжительность эффекта в течение 12 ч;
   • отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим b2-агонистам существенно не влияет на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно- и короткодействующих адреномиметиков;
   • отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.
   Сочетание таких препаратов, как будесонид (ИГКС) и формотерол (b2ДД), - не простая их комбинация, так как эти два лекарственных вещества действуют синергично, потенцируя действие друг друга. Глюкокортикоидные рецепторы могут непосредственно активироваться b2-агонистами. Описана способность формотерола увеличивать ядерную локализацию глюкокортикоидных рецепторов. Кроме того, b2-агонисты могут влиять на процессы воспаления, на которые не влияют ингаляционные глюкокортикоиды. Имеет место также взаимодействие b2-агонистов и стероидов на молекулярном уровне. Ингаляционные кортикостероиды также влияют на b2-рецепторы, повышая их чувствительность к b2-агонистам.
   Оценивая эффект добавления формотерола к низким дозам будесонида в сравнении с монотерапией высокими дозами будесонида на маркеры воспаления в течение первого года лечения, существенных изменений маркеров воспаления как между группами, так и внутри групп отмечено не было. Это свидетельствует о том, что улучшение контроля над астмой на фоне терапии формотеролом и будесонидом в низкой дозировке не маскирует воспалительного процесса в дыхательных путях [6].
   Изучение эффективности комбинации будесонид+формотерол (Симбикорт) один раз в день и будесонида один раз в день в течение 3 мес показало, что использование препарата с фиксированной комбинацией более эффективно, чем монотерапия ингаляционным стероидом один раз в день [8].
   Важной особенностью Симбикорта является его способность быть базисным препаратом для контроля воспалительного процесса, а также возможность использовать его для немедленного облегчения симптомов астмы. Пациент не только применяет бронхорасширяющее средство, но и получает противовоспалительный препарат будесонид. Использование Симбикорта для быстрого облегчения симптомов обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия), возможность однократного применения - способностью будесонида активно воздействовать в течение 24 ч на слизистую оболочку бронхиального дерева.
   Симбикорт улучшает утренние значения ПСВ у детей в значимо большей степени, чем это наблюдалось при монотерапии ингаляционным будесонидом. Лечение Симбикортом также приводит к значимо большему улучшению других показателей функции легких, включая такие, как вечерняя ПСВ (20,0 против 8,3 л/мин; p<0,005) и ОФВ1 (2,01 против 1,91 л; p<0,005), по сравнению с монотерапией будесонидом.
   Для того чтобы определить, насколько безопасным для больных является временное повышение суточной дозы Симбикорта, было проведено исследование, которое показало, что по сравнению с назначением Симбикорта в обычной дозе (по 2 ингаляции 160/4,5 мкг 2 раза в день) назначение этого препарата по 10 доз в день (всего 1600/45 мкг) статически значимо не влияет на уровень калия в крови, число сердечных сокращений, артериальное давление, продолжительность интервала Q-T на электрокардиограмме, уровни глюкозы и лактата в крови.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов с БА до начала терапии Симбикортом

Показатель Дети 6-14 лет Подростки старше 14 до 18 лет
Число больных 42 18
Средний возраст, годы 8,8±2,7 16,0±1,6
Мальчики/девочки, % 38/62 72/28
Средняя продолжительность заболевания, годы 2,7±1,5 5,7±2,1
Течение БА,% от числа больных
среднетяжелое 64,3 55,6
тяжелое 36,7 44,4

Схема исследования гибкого дозирования

Таблица 2. Критерии гибкого дозирования при терапии БА

Коррекция дозы Критерии
"Ступень вниз": снижение объема терапии до одной ингаляции один раз в день (возможно только через 1 мес от начала терапии после консультации с врачом и при стабильном течении БА) В течение последних 3 нед наблюдения - не более 1 ингаляции b2-агонистов короткого действия в неделю не более двух последовательных дней, отсутствие ночных пробуждений из-за БА
"Ступень вверх": увеличение объема терапии до 2-х ингаляций 2 раза в день в течение 7-14 дней при ухудшенииe і 3 ингаляции b2-агониста короткого действия в день, или наличие двух и более баллов*, или снижение ПСВ на 20% и более в течение двух последовательных дней
Примечание. * Симптомы оценивались по шкале 0-5, где 0 - отсутствие симптомов, каждый из перечисленных симптомов оценивался в 1 балл (одышка, кашель, ночные пробуждения, хрипы, потребность в b2-агонистах короткого действия Ј 2 раз в день).

Таблица 3. Динамика показателей состояния БА через 4 и 12 нед терапии будесонидом/формотеролом (М±m)

Параметр

Исходно

Через 4 нед

Через 12 нед

1-я группа ФД 2-я группа ГДПТ 1-я группа ФД 2-я группа ГДПТ 1-я группа ФД 2-я группа ГДПТ
ПСВ, % от должного значения 69,3±8,8 78,2±9,1 84,9±9,5 90,6±7,3 92,7±7,5 95,6±5,3
p<0,038 p<0,02 p<0,029 p<0,015 p<0,025 p<0,01
ОФВ1, % от должного 74±5,3 82±6,9 85±2,3 91±9,2 89±7,3 95±4,9
p<0,042 p<0,021 p<0,031 p<0,019 p<0,029 p<0,01
Потребность в b2-агонистах короткого действия в неделю 2,75±0,48 2,5±0,4 1,85±0,00 1,54±0,48 1,37±0,73 0,5±0,24
p<0,037 p<0,019 p<0,027 p<0,017 p<0,02 p<0,012
Частота приступов, мес 3,5±0,38 2,5±0,42 1,75±0,48 1,25±0,42 1,27±0,38 0,25±0,44
p<0,05 p<0,036 p<0,042 p<0,029 p<0,017 p<0,015
Примечание. ФД - фиксированные дозы, ГДПТ - гибкое дозирование поддерживающей терапии.

  Известно, что многие пациенты достаточно часто одновременно с препаратами для базисной терапии БА применяют сальбутамол, особенно в утренние часы. Прием Симбикорта (в сравнении с будесонидом) позволяет в среднем сократить прием b2-агонистов короткого действия. Таким образом, быстрое начало действия Симбикорта играет дополнительную положительную роль в обеспечении долгосрочного контроля за симптомами БА. Уникальное преимущество Симбикорта - возможность гибкого дозирования, позволяющее приспосабливать противоастматическую терапию к вариабельному течению заболевания, характеризующемуся колебаниями выраженности симптомов и частоты приступов (GINA, 2006). Международные руководства подчеркивают важность изменений дозы ингаляционных стероидов для лечения БА в зависимости от симптоматики.
   Концепция гибкого дозирования комбинированных препаратов основана на представлении о БА как о заболевании с вариабельностью симптомов, выраженность которых может значительно изменяться в течение короткого промежутка времени. Практика назначения фиксированных доз лекарственных средств не учитывает вариабельности заболевания: больной может получать заведомо более высокие дозы препаратов, чем требуется для контроля БА в стабильный период, и более низкие дозы - во время обострения заболевания и ухудшения контроля.
   В случае гибкого дозирования комбинированных препаратов ИГКС/b2-агонистов длительного действия (b2ДД) доза адаптируется в зависимости от выраженности симптомов и течения БА с временным увеличением дозы лекарственных средств во время периодов обострения и снижением во время периодов благополучия (сохраняя при этом оптимальный контроль БА) [2, 4].
   Современные согласительные документы по БА рекомендуют больным использование индивидуальных планов наблюдения, которые позволяют пациентам самостоятельно адаптировать собственную терапию в соответствии с выраженностью симптомов заболевания.
   Целью настоящего исследования являлось изучение сравнительной эффективности разных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии будесонида/формотерола (фиксированные дозы и гибкое дозирование) при среднетяжелой и тяжелой БА у детей.
   В исследование были включены 60 детей от 6 до 18 лет, страдающих среднетяжелой и тяжелой БА (длительность заболевания - не менее 6 мес), получавших ИГКС (любым препаратом) не менее чем в течение 3 мес до начала исследования в дозе не более 800 мкг по бекламетазону. У всех детей течение БА было не стабильным, с симптомами БА не реже 1 раза в неделю на фоне проводимой базисной терапии (табл. 1).
   ОФВ1 составлял 65-85% от должного (табл. 1), ПСВ на момент начала исследования - в среднем 60-80% от должной, частота приема b2-агонистов короткого действия - в среднем 2,65±0,45 ингаляции в неделю.
   Критерии включения:
   • дети 6-18 лет со среднетяжелой и тяжелой БА, длительность заболевания - не менее 6 мес;
   • симптомы БА - чаще 2 раз в неделю;
   • больные, получавшие базисную терапию ИГКС (любым препаратом) не менее чем в течение 3 мес до начала исследования в дозе не более 800 мкг/сут по бекламетазону;
   • прирост ОФВ1 более 12% после ингаляции сальбутамола (200 мкг), по данным спирографии, и/или вариабельность ПСВ более 20%, по данным мониторинга, за неделю.
   Критерии исключения:
   • возраст моложе 6 лет;
   • гиперчувствительность и/или наличие противопоказаний к компонентам препаратов, неспособность следовать врачебным рекомендациям;
   • наличие декомпенсированных сердечно-сосудистых, эндокринных, почечных, системных заболеваний.
   Эффективность оценивалась по данным медицинских карт и дневников наблюдения пациентов. Вводный период, в течение которого пациенты продолжали получать терапию, использовавшуюся до скринингового визита, составлял 4 нед. Пациенты 5 раз посещали врача (исходно, в день назначения лечения, через 4, 8, 12 нед после начала лечения Симбикортом). Во время второго визита с учетом критериев включения и исключения детям назначался Симбикорт. При визите к врачу всем больным в карту наблюдения заносились клинические данные, данные функции внешнего дыхания (спирограмма) и бронходилатационный тест исходно, при назначении Симбикорта и через 4, 8, 12 нед. В дневниках пациентом или родителями ежедневно регистрировалась частота и выраженность симптомов БА в баллах (табл. 2), показатели ПСВ, используемая терапия. Схема гибкого дозирования использовалась у пациентов 2-й группы (табл. 3).
   План-схема исследования. В 1-й месяц нашего наблюдения все пациенты получали будесонид/формотерол 160/4,5 или 80/4,5 мкг (в зависимости от возраста и тяжести течения БА) по 1 ингаляции 2 раза в день, а в последующие 2 мес терапии дети были разделены (методом случайного отнесения - random alloation) на 2 группы. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, средней продолжительности заболевания и клиническим проявлениям БА. Средние баллы дневных и ночных симптомов БА, показатели пикфлоуметрии, в также потребность в бронхолитиках короткого действия в обеих группах не различались (см. табл. 3). В 1-й группе получали фиксированные дозы препарата (схема та же), а во 2-й - по 1 ингаляции 1 раз в день, при ухудшении разрешалось повышать дозу до 4 ингаляций в день на 7-14 дней, с последующим возвратом к 1 ингаляции в день (гибкое дозирование поддерживающей терапии; см. табл. 2). Все пациенты применяли b2-агонисты короткого действия по потребности весь период. Схема гибкого дозирования для пациентов группы будесонида/формотерола основана на материалах ряда исследований [2, 4].
   Через месяц после начала лечения будесонидом/формотеролом у большинства пациентов отмечалась стабилизация течения БА.
   Через 1 мес наблюдения у пациентов обеих групп отмечалось снижение частоты приступов (1-я группа с 3,5±0,38 до 1,75±0,48; p<0,05; 2-я - с 2,5±0,42 до 1,25±0,42; p<0,05), в последующие 2 мес частота приступов БА у пациентов 1-й группы оставалась практически без изменений, во 2-й группе достоверно продолжала снижаться. Более выраженным являлось снижение всех проявлений БА у пациентов 2-й группы (ГДПТ): в большей степени снизилась частота использования b2-агонистов короткого действия во 2-й группе.
   На фоне применения будесонида/формотерола в течение 12 нед средняя величина ПСВ возросла с 70,5±9,3 до 90,6±7,3% (p<0,01), при этом прирост ПСВ наблюдался уже через 1 мес после начала исследования (до 84,9±9,5%, p<0,01). Суммарное количество примененных доз Симбикорта было разным в обеих группах. За 12 нед наблюдения пациенты 1-й группы использовали 168 доз на ребенка (262,8 мкг/сут на ребенка), а пациенты 2-й группы - 114 доз на ребенка (185,65 мкг/сут на ребенка).
   Таким образом, появление новой эффективной стратегии гибкого дозирования комбинированным препаратом, включающим ИГКС и b2-агонист длительного действия, позволяет адаптировать дозу препарата у детей с БА в соответствии с симптомами. Доза препарата временно увеличивается в период ухудшения клинических и функциональных показателей и снижается во время периодов благополучия (концепция "нужная доза в нужное время"), и тем самым обеспечивается оптимальный контроль БА.
   Схема гибкого дозирования с использованием будесонида/формотерола у детей со среднетяжелой и тяжелой астмой позволяет обеспечить высокий уровень контроля за течением заболевания при использовании меньшего числа ингаляционных доз препарата, что является очень актуальным.   

Литература
1. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994; 88: 373-81.
2. Aalbers R et al Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004; 20: 225-40.
3. Baker JW, Mellon M, Wald J et al. A multiple-dosing, placebo-controlled study of budesonide inhalation suspension given once or twice daily for treatment of persistent asthma in young children and infants. Pediatrics 1999; 103 (2): 414-21.
4. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 (2): 129-36.
5. Kemp JP, Skoner DP, Szefler SJ et al. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of Persistent asthma in infants and young children. Ann Allergy, Asthma, Immunol 1999; 83 (3): 231-9.
6. Kips JC, O'Connor BJ, Inman MD et al. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (3 Pt 1): 996-1001.
7. Pauwels R, Busse W, O'Byrne P et al. The inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in early asthma (START) study: rationale and design. Control Clin Trials 2001; 22: 405-19.
8. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest 2006; 129 (2): 246-56.
9. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004; 20 (9): 1403-18.
10. Shapiro GG, Mendelson LM, Pearlman DS. Once-daily budesonide inhalation powder (Pulmicort Turbuhaler) maintains pulmonary function and symptoms of asthmatic children previously receiving inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 633.



В начало
/media/pediatr/07_01/18.shtml :: Wednesday, 18-Jul-2007 16:57:22 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster