Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 09/N 1/2007 ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ

Коэнзим Q10 в лечении нарушений клеточной энергетики при кардиомиопатиях


И.В.Леонтьева

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава

Кардиомиопатии (КМП) у детей относятся к тяжелым заболеваниям миокарда с непрерывно прогрессирующим течением и тяжелым прогнозом с высокой смертностью [1-3]. КМП являются одной из наиболее частых причин развития сердечной недостаточности в детском возрасте. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что сердечная декомпенсация тесно сопряжена с выраженностью деструктивных изменений в митохондриях, что приводит к нарушению их функции обеспечения энергетических процессов в миокарде [2]. Механизм возникновения КМП и по сей день остается недостаточно ясным. В связи с этим отсутствует и эффективная терапия заболевания. В настоящее время продолжаются попытки выявления новых звеньев патогенеза развития КМП и разработки патогенетических подходов к лечению этой тяжелой патологии.
   Достижения медицинской науки последних десятилетий в области медицинской генетики, биохимии и клинической морфологии способствовали идентификации среди ранее не дифференцированных патологических состояний нового класса заболеваний, обусловленных глубокими дефектами структуры и функции митохондрий [4-7], получивших название "митохондриальная патология". Установлено, что КМП могут наблюдаться на фоне типичных митохондриальных заболеваний, таких как синдром MELAS (митохондриальная миопатия - энцефалопатия - лактат-ацидоз - инсультоподобные эпизоды) [6], синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия и наличие "рваных красных волокон" - ragged red fibers, RRF - в скелетных мышцах) [5], синдром Кернса-Сейра [7], возникающих на фоне мутации митохондриальной ДНК.
   Развитие представлений о митохондриальной патологии позволило значительно расширить современные воззрения на патогенез заболеваний миокарда. Выдвинуто предположение, что митохондриальная дисфункция может быть причиной развития не только полиорганной патологии, но и проявляться преимущественным поражением миокарда. Был предложен новый термин - митохондриальные кардиомиопатии [4]. К ним были отнесены заболевания миокарда, сопровождающиеся структурными, количественными и функциональными нарушениями митохондрий либо комбинацией этих нарушений, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК. Было установлено, что при КМП существуют нарушения окислительного фосфорилирования, связанные со снижением активности митохондриальной электронно-транспортной системы. Ферментные комплексы дыхательной цепи, осуществляющие перенос электронов к молекуле кислорода, являются важнейшей специфической составляющей внутренней мембраны митохондрий. Выделяют 5 основных ферментных комплексов: I комплекс - НАДФ-коэнзим Q-редуктаза; II комплекс - сукцинат коэнзим Q-редуктаза; III комплекс - коэнзим Q-цитохром С1-редуктаза; IV комплекс - цитохром-оксидаза; V комплекс - АТФ-синтетаза. Патология этих комплексов возникает вследствие мутации митохондриальной или ядерной ДНК [8, 9]. В отечественной детской кардиологической практике митохондриальные КМП при жизни диагностируются недостаточно достоверно или остаются нераспознанными, что диктует необходимость разработки критериев дифференцированного подхода к обследованию больных с КМП для выявления митохондриальной недостаточности, определения путей метаболической коррекции нарушений клеточной энергетики [10].
   Цель исследования: выявить клинико-патогенетическую значимость нарушения клеточной энергетики при кардиомиопатиях у детей; предложить пути фармакологической коррекции нарушений энергетического обмена.   

Материалы и методы
   
Обследованы 75 детей с КМП (40 девочек и 35 мальчиков) в возрасте от 2 до 14 лет (средний возраст 7±2,1 года). Из них 30 больных с дилатационной КМП, 26 с гипертрофической КМП и 19 с митохондриальными синдромами Кернса-Сейра (n=7), Барта (n=1), MELAS (n=2), MERRF (n=1), гистиоцитарной кардиомиопатией (n=1), карнитиновой КМП (n=3), с органическими ацидемиями, сопровождаемыми кардиомиопатией (n=4). Программа исследования включала электрокардиографию, рентгенографию грудной клетки, суточное холтеровское мониторирование, электрокардиографию, допплер-эхокардиографию, электромиографию, электроэнцефалографию (по показаниям). Уровень лактата определяли по методу Баркера и Саммерсона, пирувата - методом Мюллера в модификации Л.Ф.Марченко на фоне стандартного глюкозотолерантного теста. Морфологический анализ биоптатов скелетной мышцы проводили с применением световой гистохимии для выявления гликогена, кальция, липидов, определяли активность митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы), также использовали электронную микроскопию скелетной мышцы.   

Результаты и их обсуждение
   
Проанализированы клинические варианты и степень выраженности изменений со стороны сердечно-сосудистой системы при митохондриальных заболеваниях. При синдроме Кернса-Сейра выявлен широкий клинический полиморфизм нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Во всех случаях изменения затрагивали проводящую систему сердца. Выраженность изменений в проводящей системе сердца широко варьировала от дистального нарушения проведения по правой или левой ножке пучка Гиса до полной атриовентрикулярной (АВ) блокады. Поражения проводящей системы сердца носили непрерывно прогрессирующий характер, начиная с дистальной блокады ножек пучка Гиса, распространяясь на АВ-узел с развитием полной АВ-блокады. Возникновение полной АВ-блокады приводило к резкой брадикардии, длительным паузам сердечного ритма с развитием синкопальных состояний - приступов Морганьи-Адамса-Стокса. Эти изменения требовали немедленной имплантации электрокардиостимулятора для профилактики жизнеугрожающих состояний. Нарушения проводящей системы сердца при синдроме Кернса-Сейра в 5 из 8 случаев сочетались изменениями в миокарде по типу как дилатационной (3 из 8 наблюдений), так и гипертрофической симметричной необструктивной КМП (2 из 8 наблюдений). Развитие выраженной систолической левожелудочковой дисфункции в виде резкого снижения контрактильной способности миокарда (диффузный гипокинез стенок левого желудочка, уменьшение фракции укорочения левого желудочка и скорости циркулярного сокращения волокон), наличие обширных ишемических изменений резко ухудшало прогноз течения заболевания.
   Под нашим наблюдением находились два пациента с синдромом MELAS. Экстракардиальными проявлениями заболевания являлись частые мигренеподобные головные боли, сопровождающиеся тошнотой и рвотой. Изменения неврологического статуса характеризовались мышечной слабостью, повышенной утомляемостью при физической нагрузке, координационными нарушениями (пошатыванием при ходьбе, неуверенностью при выполнении координационных проб), нарушениями речи (дизартрия, моторная дислалия), слуха (двусторонняя нейросенсорная тугоухость) и зрения (частичная атрофия зрительного нерва, расходящееся косоглазие, птоз левого века). У одного пациента в возрасте 12 лет возник инсульт с развитием стойкого левостороннего гемипареза. Изменения со стороны сердца характеризовались в одном случае симметричной гипертрофической КМП (толщина межжелудочковой перегородки и толщина задней стенки левого желудочка составили 11 мм, при норме 7 мм) в сочетании с нарушением сердечного ритма (эктопический предсердный ритм, суправентрикулярная экстрасистолия). В другом случае наблюдалась дилатационная КМП (конечно-диастолический диаметр левого желудочка составил 56 мм при норме 40 мм) со снижением контрактильной способности миокарда (фракция выброса составила 0,34 при норме 0,60). По данным биопсии скелетной мышцы, в 35 % мышечных волокон определялся выраженный феномен RRF, накопление микроконгломератов солей кальция.
   Под нашим наблюдением находился 1 ребенок с синдромом MERRF. В основе этого синдрома лежит точковая мутация в позиции 8344 в гене лизиновой tРНК. Экстракардиальными симптомами, доминирующими в клинической картине, являлись миоклонус-эпилепсия, атаксия, деменция, потеря слуха и мышечная слабость. Изменения со стороны сердца характеризовались симметричной гипертрофической КМП (толщина межжелудочковой перегородки и толщина задней стенки левого желудочка составили 12 мм, при норме 7 мм). Отмечен синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, что создавало предпосылки для возникновения жизнеугрожающих состояний.
   Мы наблюдали 1 пациента с синдромом Барта с симметричной необструктивной гипертрофической КМП (толщина межжелудочковой перегородки и толщина задней стенки левого желудочка составили 11 мм, при норме 7 мм). К экстракардиальным симптомам относились задержка физического развития (рост ниже 3-го центиля, масса менее 10-го центиля), миопатический синдром, верифицируемый данными миографии, нейтропения. Отмечена гипогликемия (2-3,12 ммоль/л, при норме 3,3-5,7 ммоль/л), повышение уровней молочной (4,16 ммоль/л, при норме 1-1,7 ммоль/л) и пировиноградной кислот (0,17-0,23 ммоль/л, при норме 0,05-0,09 ммоль/л), повышенная экскреция 3-метилглутаконовой, 3-метилглутаровой, 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислот. Содержание общего карнитина в сыворотке было снижено (7,6, при норме 47,4 мкмоль/л).
   Таким образом, для генетических синдромов, возникающих на фоне первичной митохондриальной патологии, характерен клинический полиморфизм поражения сократительного миокарда по типу дилатационной или симметричной гипертрофической КМП в сочетании с нарушениями в проводящей системе сердца с развитием жизнеугрожающих тахи- или брадиаритмий.
   Митохондриальная дисфункция может быть причиной развития неполиорганной патологии, а проявляться преимущественным поражением миокарда. В связи с этим нами проведена оценка выраженности нарушений клеточной энергетики при изолированных КМП. Группа обследованных больных с дилатационной КМП в зависимости от указаний в анамнезе на перенесенный миокардит подразделена на две подгруппы: с постмиокардитической и идиопатической формами заболевания. На основании результатов клинического наблюдения и инструментального обследования мы разработали критерии компенсации и
   декомпенсации функции миокарда у больных с дилатационными КМП. Критериями миокардиальной недостаточности являлись недостаточность кровообращения IIБ-III степени, комбинированная перегрузка желудочков и предсердий, II-III степень митральной недостаточности, легочная гипертензия, выраженная дилатация левого желудочка (увеличение конечно, диастолического диаметра левого желудочка более 60 мм), резкое снижение сократительной способности миокарда (фракция выброса менее 0,4), выраженные ишемические изменения в миокарде, явления кардиосклероза, нарушения ритма высоких градаций (по классификации B.Lown).
   Сравнительный анализ частоты встречаемости экстракардиальных симптомов митохондриальной дисфункции в подгруппах с идиопатической и постмиокардитической дилатационной КМП показал, что отставание в физическом развитии (ниже 5-го перцентиля), не связанное с развитием недостаточности кровообращения, достоверно чаще встречалось при идиопатической дилатационной КМП (89 против 23 % случаев в подгруппе с
   постмиокардитической формой). Миопатический синдром также доминировал при идиопатической дилатационной КМП (88 случаев против 14 % соответственно).
   Средние показатели уровня лактата и пирувата при дилатационной КМП были сравнимы с таковыми у детей с первичными митохондриальными нарушениями и максимально выражены при идиопатической дилатационной КМП и постмиокардитической форме в стадии декомпенсации. Исходная гипогликемия и транзиторная гипергликемия достоверно чаще встречались при идиопатической дилатационной КМП.
   В группу больных с гипертрофической КМП вошли 14 пациентов с асимметричной обструктивной и 12 - с симметричной необструктивной формами. Анализ течения заболевания и степени выраженности клинических симптомов в каждой группе позволил выделить две стадии развития болезни: компенсации и декомпенсации. Критериями стадии декомпенсации являлись жалобы на одышку, стенокардические боли в сердце, синкопальные состояния, признаки недостаточности кровообращения II степени, комбинированная перегрузка желудочков и предсердий, гипертрофия межжелудочковой перегородки более 20 мм, градиент внутрижелудочкового давления более 40 мм рт. ст., выраженные ишемические изменения, нарушения ритма высоких градаций (по классификации B.Lown) и нарушение сердечной проводимости. При асимметричной обструктивной гипертрофической КМП преобладала стадия декомпенсации (78 % случаев).
   При симметричной гипертрофической КМП заболевание длительно протекало бессимптомно, степень гипертрофии миокарда не превышала 15 мм, отсутствовал градиент обструкции, выраженность миокардиальной недостаточности соответствовала стадии компенсации. В то же время эти больные имели выраженные экстракардиальные симптомы митохондриальной патологии, такие как инфантильный соматотип (показатели физического развития ниже 5-го перцентиля), умеренный миопатический синдром, лактат-ацидоз, транзиторная гипогликемия, материнское наследование. При гипертрофической КМП показатели уровней лактата и пирувата были сравнимы с группой больных с первичной митохондриальной патологией и максимально выражены при симметричной форме гипертрофической КМП.
   При анализе морфологических маркеров митохондриальной дисфункции, по данным гистохимического анализа биопсии скелетной мышцы, у всех обследованных с дилатационной КМП и 82% больных с гипертрофической КМП выявлены признаки митохондриальной патологии. Количество RRF у пациентов с дилатационной КМП (25±4,1%) и гипертрофической КМП (21,7±3,4%) было сопоставимо с количеством RRF при первичных митохондриальных нарушениях. Согласно современным представлениям наличие RRF является общепринятым маркером полисистемной митохондриальной недостаточности. В норме их количество не превышает 5%. Появление этих волокон может быть непосредственным следствием мутации митохондриальной ДНК или своеобразным компенсаторным эффектом в ответ на функциональную слабость митохондрий. Значения интегрального параметра митохондриальной недостаточности - митохондриального индекса, включающего как характеристику RRF, так и оценку степени активности митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы) в скелетных мышцах, у детей с кардиомиопатиями в целом были сходны с таковыми у больных с митохондриальными синдромами. Митохондриальный индекс составил при дилатационной КМП 2,05±0,09, при гипертрофической КМП - 1,92±0,11, при первичных митохондриальных нарушениях - 2,25±0,1 (норма - до 1). Кроме феномена RRF при световой микроскопии отмечены субсарколеммальные скопления гликогена, кальция и липидов, что является важным косвенным признаком митохондриальной недостаточности [11, 12]. Вместе с тем выраженность морфологических маркеров митохондриальной патологии у обследованных больных была неоднородна, выделены три степени выраженности митохондриальной дисфункции (см. таблицу). Выраженные митохондриальные нарушения (митохондриальная дисфункция III степени) были выявлены при идиопатической дилатационной КМП и симметричной необструктивной гипертрофической КМП. При этом морфологические признаки митохондриальной дисфункции сочетались с экстракардиальными симптомами митохондриальной недостаточности. При электронной микроскопии определялись аномальные полиморфные митохондрии. Аномалии касались количества, величины, формы и внутренней структуры митохондрий.
   Результаты позитронно-эмиссионной томографии позволяют неинвазивно диагностировать митохондриальную дисфункцию у детей с КМП. При идиопатической
   дилатационной КМП и симметричной необструктивной гипертрофической КМП нами выявлено снижение активности цикла Кребса и нарушение гликолиза, не связанное с нарушением кровоснабжения миокарда, что свидетельствовало о наличии митохондриальной недостаточности первичного генеза [13].
   Выявление сходства проявлений митохондриальной недостаточности при первичных митохондриальных синдромах, идиопатических дилатационных КМП и симметричной необструктивной форме гипертрофической КМП позволяет предположить, что метаболические нарушения, связанные с митохондриальной дисфункцией, являются важным патогенетическим аспектом развития КМП.
   В группах с постмиокардитической дилатационной и гипертрофической асимметричной КМП степень митохондриальной дисфункции зависела от стадии процесса и выраженности ишемических изменений. Стадия компенсации не сопровождалась митохондриальными нарушениями, либо они были слабовыраженными (I степени). Миокардиальная функция в стадии декомпенсации, характеризующаяся ишемическими изменениями в миокарде, IIБ степенью недостаточности кровообращения, сочеталась с митохондриальной дисфункцией II степени. В данном случае мы трактовали генез митохондриальной дисфункции как вторичный - гипоксического характера.
   По нашим данным, результаты позитронно-эмиссионной томографии у детей постмиокардитической дилатационной и обструктивной асимметричной гипертрофической КМП в стадии декомпенсации выявили изменения энергетического метаболизма миокарда (снижение скорости окисления в цикле Кребса и нарушения гликолиза), связанные с нарушением перфузии, что свидетельствует о вторичном характере нарушений клеточной энергетики, ишемического генеза [13].

Степень выраженности митохондриальной дисфункции по данным патоморфологических параметров биопсии скелетной мышцы

Признак I степень, слабо выраженная II степень, умеренно выраженная III степень, выраженная
Количество RRF, % от 10 до 15 % от 15 до 25 % >25 %
Митохондриальный индекс* от 1,25 до 1,5 от 1,5 до 2,25 >2,25
Липиды нет от 1 до 1,5 балла >1,5 баллов
Кальций нет от 1 до 2 баллов >2 баллов
Гликоген нет от 1 до 1,5 балла >1,5 баллов
Ультраструктурные изменения митохондрий не выражены частично выражены сильно выражены


   Особенности обмена веществ в кардиомиоцитах объясняют большую чувствительность сердца к гипоксии. Так, кардиомиоциты относятся к числу клеток с преимущественным аэробным метаболизмом. В условиях ишемического повреждения клеток при хронической недостаточности кровообращения происходит нарушение энергетического обеспечения клетки, на уровне как продукции АТФ, так и транспорта и утилизации энергии. Нарушение синтеза АТФ связано с подавлением окислительных процессов, обусловленное дефицитом кислорода и развивающимся вторично повреждением структуры и ферментов митохондрий. При этом подавляется активность ферментов, участвующих в синтезе АТФ. Снижается активность основных аэробных энергопродуцирующих процессов: окислительного образования ацетил-КОА из жирных кислот пирувата и аминокислот, метаболизма ацетильных групп в цикле трикарбоновых кислот, транспорта электронов к кислороду, сопряженного с фосфорилированием. При этом клетка реагирует мобилизацией энергии из внутриклеточных запасов и уменьшением потребления энергии. Мобилизация внутриклеточных запасов энергии осуществляется путем использования богатых энергией веществ: в первую очередь, креатинфосфата, мобилизацией гликогена, глюкозы, триглицеридов, активацией гликолиза. Активацию гликолиза можно рассматривать как один из механизмов компенсации. Однако этот механизм несовершенен. Так, если при полном окислении одной молекулы глюкозы в цикле Кребса образуется 38 молекул АТФ, то при гликолизе - всего лишь 2 молекулы. Процесс гликолиза сопровождается активацией фермента глицеральальдегид-3-фосфатдегидрогеназы, что приводит к гиперпродукции восстановленных форм никотинамидадениннуклеотида и никотинамидадениннуклеотид-фосфата, при увеличении их концентрации до критического уровня подавляется активность глицеральальдегид-3-фосфатдегидрогеназы, что и приводит в конечном итоге к угнетению гликолиза. Нарушение транспорта энергии АТФ от места ее продукции к эффекторным структурам является результатом повреждения 25 ферментных механизмов транспорта энергии макроэргических фосфатов, главным образом адениннуклеотидтранслоказы и изомеров креатинфосфокиназы. Нарушение утилизации АТФ в условиях гипоксии связано со снижением активность АТФазы миозина - фермента, участвующего в сократимости миофибрилл [14].
   Нарушения энергетических процессов в миокарде, возникающих на фоне ишемического синдрома и недостаточного поступления субстратов энергетических процессов и/или нарушения действия кофакторов энергетического окисления, являются одним из важных патогенетических аспектов прогрессирования нарушения функции миокарда и прогрессирования сердечной недостаточности.
   Уровень коэнзима Q10 играет ключевую роль в функционировании дыхательной цепи митохондрий, оказывая существенное влияние на синтез АТФ. Коэнзим Q10 (убихинон 10) является небелковой жировой растворимой субстанцией, относится к витаминоподобным субстанциям. Коэнзим Q содержится во многих растительных и животных клетках, является естественным антиоксидантом и играет ключевую роль в процессе оксидативного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий. Впервые коэнзим Q (2,3-dimethoxy-5 methyl-6-decaprenyl-1,4-benzoquinone) был выделен из сердечной мышцы быка в 1957 г. [15]. Высокие концентрации витаминоподобного вещества (убихинона) обнаружены в митохондриях сердца, печени, почек [16 ]. Коэнзим Q10 обнаруживается в клетках сердечной мышцы в связи с высокой потребностью этого типа клеток в энергии. Коэнзим Q обеспечивает взаимосвязь между дегидрогеназами и цитохромами, обеспечивая перенос электронов от дыхательных комплексов I и II к III и процесс окислительного фосфорилирования [17], обладает антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами [18, 19], способствует синтезу ATФ, предупреждая клеточное повреждение при ишемии. Благоприятный клинический эффект применения коэнзима связан с активизацией энергетических процессов, антиоксидантной способностью [20]. Было установлено, что снижение уровня коэнзима Q10 ассоциируется с увеличением показателей смертности у пациентов с сердечной недостаточностью [21]. Данные биопсии сердечной мышцы пациентов с сердечной недостаточностью убедительно продемонстрировали снижение концентрации коэнзима Q10 [22, 23].
   На основании этих фактов было выдвинуто предположение о возможном использовании коэнзима Q10 в лечении больных с недостаточностью кровообращения. Вместе с тем, до настоящего времени дискутабельным остается вопрос о влиянии убихинона на клиническое состояние и смертность больных с сердечной недостаточностью. Большой интерес представляет исследование S.Mortensen и соавт. (1993 г.), в ходе которого оценивали содержания коэнзима Q10 в ткани миокарда (по данным высокочувствительной хроматографии). Было установлено, что у пациентов с патологией миокарда (дилатационная или рестриктивная кардиомиопатия) уровень коэнзима Q10 был достоверно снижен по сравнению с контролем. Степень снижения уровня ассоциировалась с выраженностью проявлений сердечной недостаточности. Включение в терапию больных с сердечной недостаточностью III и IV классов (по классификации Нью-Йоркской сердечной ассоциации) коэнзима Q10 в суточной дозе 100 мг было эффективно в 69% случаев, способствовало уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности, повышению толерантности к физической нагрузке и субъективному улучшению самочувствия пациентов [24].
   Безопасность и эффективность применения коэнзима Q10 в терапии сердечной недостаточности оценивали в ходе многоцентрового итальянского открытого постмаркетингового исследования. В исследование были включены 2664 больных со II и III классом сердечной недостаточности (по классификации Нью-Йоркской сердечной ассоциации), коэнзим Q10 назначали в суточной дозе 100 мг в качестве дополнительного средства в стандартной терапии сердечной недостаточности. У большинства пациентов улучшилась сократительная способность миокарда и повысилась фракция выброса, уменьшилась выраженность признаков сердечной недостаточности. Показана высокая эффективность и безопасность использования препарата, установлено достоверное улучшение самочувствия пациентов, уменьшились утомляемость, одышка, частота возникновения болевого синдрома в груди, сердцебиений, улучшились показатели качества жизни [25 ]. Клиническая эффективность и безопасность применения коэнзима Q10 в лечении сердечной недостаточности были подтверждены и в некоторых плацебо-контролируемых исследованиях [26, 27].
   Вместе с тем, в других плацебо-контролируемых исследованиях не получено данных, свидетельствующих о позитивном влиянии коэнзима Q10 [28, 29 ]. Так, в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по применению коэнзима в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью систолическая функция миокарда и выраженность тяжести сердечной недостаточности не изменились [28].
   Трудности разработки эффективного лечения дилатационной КМП связаны с ограниченными возможностями объективной прижизненной оценки морфологических изменений и мониторирования этих нарушений на фоне проводимой терапии. Экспериментальные исследования миокарда позволяют выявить динамику морфологических изменений в миокарде на фоне применения кардиотрофической терапии. На модели (хомяки-hamsters) изучена сократительная способность миокарда при дилатационной КМП и ее динамика на фоне использования кардиотрофической терапии: пропионил-L-carnitine, коэнзим Q (10) и омега-3-жирные кислоты. Установлено, что метаболическая терапия препятствует прогрессированию дилатационной КМП, улучшает морфологические характеристики миокарда (восстанавливается механизм Франка Старлинга, улучшается сила сокращения сердечной мышцы) [30]. Данные эндомиокардиальной биопсии у пациентов с дилатационной КМП выявили дефицит содержания коэнзима Q10 по сравнению с нормой [23, 31]. В настоящее время накоплен опыт применения этого вещества в лечении дилатационной КМП [23, 32]. Установлено, что на фоне его длительного приема (до 6 мес) в суточной дозе от 100 до 150 мг уменьшается степень сердечной недостаточности, повышается фракция выброса и сократительная способность миокарда, а также существенно улучшается качество жизни пациентов. Следует подчеркнуть, что лучший эффект применения коэнзима Q10 получен при меньшей длительности заболевания, что, по-видимому, обусловлено повреждением и фиброзированием кардиомиоцитов в случае длительного течения заболевания [32].
   Описано успешное применение коэнзима Q10 для терапевтической коррекции митохондриальных нарушений при синдроме MELAS. Синдром MELAS относится к классическим митохондриальным заболеваниям, возникающим на фоне делеции или точковой мутации митохондриальной ДНК [33], что приводит к дефициту первого комплекса дыхательной цепи митохондрий [34]. У 24-летнего пациента с этим синдромом выявлен дефицит I комплекса дыхательной цепи митохондрий (NADH coenzyme-Q-reductase). Установлена возможность терапевтической коррекции митохондриальных нарушений, связанных с дефицитом этого комплекса на фоне использования убихинона (коэнзима Q), что сопровождалось улучшением клинического состояния больного [35].
   Мы имеем успешный опыт лечения симметричной гипертрофической КМП у мальчика с синдромом Барта и резко увеличенной экскрецией 3-метилглутаконовой, 3-метилглутаровой и 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислот. На фоне комплексной энерготропной терапии, включавшей L-карнитин 500 мг в сутки, цитомак (30 мг, 5 внутривенных инъекций), коэнзим Q10 60 мг в сутки, была достигнута нормализация толщины межжелудочковой перегородки (с 11 до 7,5 мм) и задней стенки левого желудочка (с 11 до 7 мм). Улучшилось клиническое состояние мальчика (повысился мышечный тонус, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам), нормализовались показатели физического развития, отмечено снижение экскреции 3-метилглутаконовой, 3-метилглутаровой и 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислот.
   По нашим представлениям, современная стратегия лечения КМП, помимо традиционной терапии, включающей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b-блокаторы, мочегонные препараты, должна быть направлена на коррекцию митохондриальных нарушений. Целью энерготропной терапии является повышение эффективности биологических процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования по высвобождению энергии органических соединений и продукции АТФ в организме. Эффективность лечения повышается при назначении препаратов, влияющих на разные уровни энергетического метаболизма:
   - активизирующих перенос электронов в цепи дыхательных ферментов митохондрий, улучшающих энергетический метаболизм миокарда (коэзим Q10, цитомак);
   - способствующих b-окислению жирных кислот в митохондриях, используя их как основной метаболический источник энергии (L-карнитин);
   - стимулирующих энзимные реакции - кофакторы энергетического обмена (никотинамид, рибофлавин, тиамин, липоевая кислота, биотин).
   По нашему опыту, применение коэнзима Q10 оказывает положительное влияние на течение КМП. Доза коэнзима Q10 составляла 30-90 мг/сут, продолжительность - 3 мес. Клинический эффект препарата характеризуется улучшением проводимости и сократительной способности миокарда, уменьшением степени недостаточности кровообращения. Отмечается положительная динамика и со стороны экстракардиальных симптомов: улучшаются показатели физического развития, уменьшается степень выраженности миопатического синдрома, происходит снижение уровня молочной и пировиноградной кислот.   

Выводы
   
1. Нарушение клеточной энергетики является клинико-патогенетической основой КМП у детей. Митохондриальная дисфункция при идиопатической дилатационной и симметричной гипертрофической КМП сходна по своим проявлениям с первичными митохондриальными синдромами (Кернса-Сейра, MELAS, Барта, карнитиновые КМП) и проявляется сочетанием кардиальных симптомов (кардиомегалия, не связанная с перенесенным миокардитом, симметричный характер гипертрофии миокарда) с экстракардиальными симптомами митохондриальной патологии (инфантильный соматотип, миопатический синдром, гиперлактат- и гиперпируватемия).
   2. Стадия декомпенсации при КМП, сопровождаемая выраженными ишемическими изменениями в миокарде, недостаточностью кровоснабжения IIБ степени, сопровождается вторичной митохондриальной недостаточностью гипоксического генеза.
   3. Раннее выявление митохондриальной дисфункции при КМП необходимо для своевременного назначения комплексной энерготропной терапии, улучшающей состояние клеточной энергетики.
   4. Глубокие метаболические изменения в миокарде служат основой для применения у больных с КМП препаратов, улучшающих метаболизм пораженного миокарда. Коэнзим Q10 является эффективным средством энерготропной терапии, позволяет улучшить функциональное состояние миокарда, способствует уменьшению сердечной недостаточности.   

Литература
1. Braundwald Heart Disease A textbook of Cardiovascular Medcine 6th ed. 2001; 1751-92.
2. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность, идиопатические кардиомиопатии. C-Пб.: Фолиант, 1998; 318.
3. Леонтьева И.В. Лекции по кардиологии детского возраста М.: Медпрактика, 2005; 138-275.
4. Garsia Marin J. Goldenth M. Cardiomyopathies and anomal mitochondrial function. Cardiovascular Res 1994; 28 (4): 456-63.
5. Ozava T. Mitochondrial cardiomyopathy. Herz 1994; 19 (2): 105-18.
6. Sato W, Tanaka M, Sugyama S et al. Cardiomyopathy and angiopatthy in patients with mithochondrial myopathy encephalopathy lactic acidosis and stroce like episodes. Am Heart J 1994; 128 (4): 733-41.
7. Molnar M, Neudecker S, Schroder JM. Increase of mitochondria in vasa nervorum of cases with mitochondrial myopathy, Kearns-Sayre syndrome, progressive external ophthalmoplegia and MELAS. Neuropathol Appl Neurobiol 1995; 21: 432-7.
8. Zeviani M, Mariotti C, Antozzi C et al. Oxphos defects and mitochondrial DNA mutations in cardiomyopathy. Muscle Nerve 1995; 18 (SUPPL.) 3: 170-4.
9. Sidi D, Le Bidois J, Pechaud J. Enzymatic activities of mitochondrial respiratory chain child with cardiomyopathies 34 case prospectively studies by endomyocardial biopsy. Arch Moll Cocur Vais 1992; 85: 5.
10. Леонтьева И.В., Сухоруков В.С. Диагностика и лечение митохондриальной дисфункции при кардиомиопатиях у детей. Пособие для врачей. М., 2001.
11. Сухоруков В.С., Клембовский А.И., Невструева В.В., Леонтьева И.В. Митохондриальная природа кардиомиопатий у детей (анализ биоптатов скелетных мышц) Арх. патол. 1997; 5: 12-8.
12. Себелева И.А. Митохондриальная дисфункция при кардиомиопатиях у детей и обоснование путей ее коррекции. Автореферат дисс. ... канд. мед. наук. М., 2000; 27.
13. Леонтьева И.В., Литвинова И.С., Литвинов М.М., Себелева И.А. Неинвазивная диагностика митохондриальной дисфункции и оценка компенсаторных возможностей миокарда с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Кардиология. 2002; 1: 80-6.
14. Порядин Г.В. Молекулярные механизмы повреждения клеток. Методические разработки. М., 1997; 49.
15. Crane FL, Hatefi Y, Lester RL, Widmer G. Isolation of a quinone from beef heart mitochondria. Biochem Biophys Acta 1957; 25: 220-1.
16. King TE. Ubiquinone proteins and cardiac mitochondria. Trumpower BL. Function of Quinones in Energy Conserving Systems. New York: Academic Press; 1982; 3-25.
17. Crane FL. Physiological coenzyme Q function and pharmacological reactions. Folkers K, Yamamura Y. Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Amsterdam: Elsevier, 1986.
18. Beyer RE, Emster L. The antioxidant role of coenzyme Q. Lenaz G, Barnabeli O, Rabbi A, Battino A. Highlights in Ubiquinone Research. London: Taylor and Francis, 1990; 191-213.
19. Lenta G, Degli Espositi M. Physical properties of ubiquinones in model systems and membranes. Lenaz G. Coenzyme Q. Chichester, U.K: Wiley, 1985; p. 83-105.
20. Singh RB, Niaz MA, Rastogi V, Rastogi SS. Coenzyme Q in cardiovascular disease. J Assoc Physicians India 1998; 46 (3): 299-306.
21. Jameson S. Statistical data support prediction of death within six months on low levels of coenzyme Q10 and other entities. Clin Invest 1993; 71: S137-9.
22. Kitamura N, Yamaguchi A, Otaki M et al. Myocardial tissue level of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure. Folkers K, Yamamura Y. Biomedical and Physical Aspects of Coenzyme Q. Amsterdam: Elsevier, 1984; p. 243-57.
23. Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82: 901-4.
24. Mortensen SA. Perspectives on therapy of cardiovascular diseases with coenzyme Q10 (ubiquinone). Clin Investig 1993; 71 (8 Suppl.): S116-23.
25. Baggio E, Gandini R, Plancher AC et al. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. Co Q10 Drug Surveillance Investigators. Mol Aspects Med 1994; 15 (Suppl.): s155-63.
26. Hofman-Bang C, Rehnqvist N, Swedberg K et al. The Q10 Study Group. Coenzyme Q10 as an adjunctive in the treatment of chronic congestive heart failure. J Card Fail 1995; l: 101-7.
27. Morisco C, Nappi A, Argenziano L et al. Noninvasive evaluation of cardiac hemodynamics during exercise in patients with chronic heart failure: effects of short-term coenzyme Q10 treatment. Mol Aspects Med 1994; 15: S155-63.
28. Watson PS, Scalia GM, Galbraith A et al. Lack of effect of coenzyme Q10 on left ventricular function in patients with congestive cardiac failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1549-52.
29. Khatta M, Alexander BS, Krichten CM et al. The effect of co-enzyme Q10 in patients with congestive heart failure. Ann Intern Med 2000; 132: 636-40.
30. Mancinelli R, Vargiu R, Cappai A et al. A metabolic approach to the treatment of dilated cardiomyopathy in BIO T0-2 cardiomyopathic Syrian hamsters. Biofactors 2005; 25 (1-4): 127-35.
31. Permanetter B, Rossy W, Klein G et al. Ubiquinone (co-enzyme Q10) in the long-term treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 1992; 13: 1528-33.
32. Greenberg S, Frishman WH. Co-enzyme Q10: a new drug for cardiovascular disease. J Clin Pharmacol 1990; 30: 596-608.
33. Ito T, Hattori K, Obayashi T et al. Mitochondrial DNA mutations in cardiomyopathies. Japn Circ J 1992; 56 (10): 1045-53.
34. Merquez C, Bautista J, Arenas J et al. Complex I (NADH coenzyme-Q-reductase) deficiency, MELAS syndrome and hypertrophic cardiomyopathy. Neurologia 1991; 6 (5): 185-7.
35. Cristofari M, Bertocchi P. The MELAS syndrome and dilated-hypertrophic cardiomyopathy: a case report. G Ital Cardiol 1995; 25 (1): 69-76.



В начало
/media/pediatr/07_01/84.shtml :: Wednesday, 18-Jul-2007 16:57:41 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster