Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Психические расстройства в общей медицине  
Том 01/N 1/2006 ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Терапия пограничных психических расстройств (исследование эффективности и переносимости афобазола)


А.Б.Смулевич, А.В.Андрющенко, Д.В.Романов, О.А.Сиранчиева

ГУ НЦПЗ РАМН, Москва

Введение
   
Актуальность изучения пограничных психических расстройств, квалифицируемых в МКБ-10 и DSM-IV-TR как расстройства адаптации, определяется значимым вкладом последних в структуру заболеваемости. По данным N.Andreasen и D.Black [1], распространенность расстройств адаптации в психиатрической клинике составляет 5–10%, а в общемедицинской сети их частота возрастает. При кардиологической патологии значение этого показателя достигает 51%, при сахарном диабете – 36%, при онкологических заболеваниях – 32%. Разноплановые психотравмирующие и ситуационные факторы, связанные с социально-экономическими, профессиональными, медицинскими, бытовыми и другими проблемами, как правило, играют триггерную роль и составляют в этих случаях содержание психогении [2]. Вместе с тем формат расстройства и механизмы формирования клинических синдромов зависят в первую очередь от структуры расстройства акцентуаций и расстройств личности [3]. В современной литературе представлен широкий спектр реакций и психогенно провоцированных фаз с тревожной, неврастенической, аффективной, соматоформной, ипохондрической симптоматикой. В качестве особого варианта выделяются ипохондрические и нозогенные реакции (тревожно-фобического спектра, а также по типу “невроза ожидания” или “невротического отрицания”), в структуре которых ведущую роль играют взаимосвязи личностно опосредованных реактивных образований со значимыми параметрами соматического заболевания [5–9]. Психофармакотерапия таких расстройств, определяемых в рамках расстройств адаптации, представляется трудной и вместе с тем актуальной задачей.
   В течение последних десятилетий при лечении пограничных психических расстройств приоритет отводится транквилизаторам бензодиазепинового ряда; с помощью эпидемиологических данных установлен постоянный рост их потребления [10–12]. Многолетнее использование транквилизаторов показало их широкие терапевтические возможности при тревожно-фобических, невротических соматоформных – органоневротических расстройствах (включающих нарушения сердечного ритма, проявления гипервентиляции, приступы дискинезии желудочно-кишечного тракта, головные боли напряжения и т.д.) [10, 13, 14]. К отрицательным проявлениям клинического действия бензодиазепинов относятся побочные эффекты и среди них гипноседативные и миорелаксирующие, а также амнезия и атаксия (преимущественно у лиц пожилого возраста). Нежелательные явления этого круга сопровождаются угнетением когнитивных функций и снижением повседневной активности. Необходимо отметить также негативное влияние производных бензодиазепина при тяжелых соматических и неврологических заболеваниях, а также изменение толерантности при длительном применении и наличии предрасположенности к аддиктивным психическим расстройствам.
   Приведенные данные свидетельствуют о целесообразности введения в клиническую практику новых селективных анксиолитиков с хорошей переносимостью, низкой токсичностью, простотой титрации дозы, благоприятным профилем взаимодействия с другими лекарственными средствами, применение которых не сопровождается явлениями лекарственной зависимости и синдромом отмены.
   В начале 80-х годов в ведущих лабораториях мира был поставлен вопрос о создании препарата, соответствующего по своим противотревожным свойствам бензодиазепиновым транквилизаторам, но свободного от гипноседативного, миорелаксирующего и “амнестического” эффектов. Многолетние исследования в этой области, проведенные под руководством академика РАМН С.Б.Середенина, позволили сформулировать фармакогенетическую концепцию анксиоселективности [15], развивающую теорию генетической зависимости эмоционально-стрессовых реакций (ЭСР) [16, 17].
   Исходя из гомологии нейрохимических систем, обеспечивающих формирование ЭСР у человека и животных [18], была показана зависимость седативного либо анксиолитического эффекта бензодиазепинов от генетически контролируемого фенотипа ЭСР как у животных, так и у человека [19]. Нейрохимическое сравнение “активных” и “пассивных” в стрессе инбредных животных позволило выявить нейрохимическую мишень анксиоселективного действия – вызванное стрессом падение бензодиазепиновой рецепции у стрессонеустойчивых (пассивных) животных [15, 20]. Впоследствии наличие данного эффекта стресса было подтверждено в экспериментах на беспородных животных и в клинике [21]. Далее ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН был осуществлен поиск регулятора бензодиазепинового связывания и в результате 15-летних исследований получен оригинальный анксиолитик афобазол с оптимальным соотношением безопасности и эффективности [19].
   Афобазол – 2 [-2-(морфолино)-этил]-тио-5-этоксибензилимидазола дигидрохлорид – относится к производным 2-меркаптобензимидазола. Препарат препятствует развитию мембранно-зависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе, наблюдаемых при формировании ЭСР и приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка для лиганда. Препарат относится к “короткоживущим” лекарственным средствам (период полувыведения – 0,82±0,54 ч) с высоким клиренсом, обеспечивающим быстрое перераспределение из плазмы крови в хорошо васкуляризированные ткани и органы. Результаты доклинического испытания афобазола в широком диапазоне доз показали анксиолитическое действие у экспериментальных стрессонеустойчивых животных, но в отличие от бензодиазепинов препарат не вызывал седативного эффекта у стрессоустойчивых особей. Клинические (I и II фаза) исследования афобазола, проведенные в соответствии с требованиями Фармакологического комитета МЗ РФ и Этического комитета, свидетельствуют о принципиальном отличии этого анксиолитика от классических бензодиазепиновых транквилизаторов по спектру и механизму действия. У больных с тревожными и тревожно-астеническими расстройствами и преморбидными личностными особенностями, соответствующими “пассивному”, “слабому” фенотипу ЭСР, препарат проявляет свойства селективного анксиолитика, отличается высокой эффективностью [22, 23]. Показано наличие активирующего компонента в действии афобазола, позитивное влияние на некоторые психофизиологические показатели (сенсомоторное реагирование, координация, внимание, кратковременная зрительная память), хотя препарат не обладает свойствами психомоторного стимулятора [24].
   У афобазола отсутствуют эффекты, присущие производным бензодиазепина: седативный, миорелаксантный и противосудорожный, не было отмечено негативного влияния на когнитивные функции [25]. В серии работ показана незначительность местно-раздражающего, аллергизирующего, мутагенного, тератогенного, иммунотоксического действий и репродуктивной токсичности у препарата [26]. Исследование хронической (6 мес) и специфической токсичности препарата на доклиническом этапе не выявило изменений внутренних органов и тканей, а также заметных поведенческих нарушений.
   Предметом особого внимания предшествующих исследований было изучение толерантности и вероятности возникновения синдрома отмены при длительном применении афобазола. Данные, полученные в результате сравнительного исследования афобазола с диазепамом, свидетельствуют в пользу стойкости противотревожного эффекта в экспериментальной ситуации (“методика конфликтной ситуации”). Кроме того, не было установлено достоверного различия поведения животных после отмены в группе получавших афобазол, в то время как отмена диазепама приводила к достоверному повышению агрессивности.
   Таким образом, данные клинических исследований позволили подтвердить наличие селективного анксиолитического эффекта с мягким активизирующим действием при отсутствии седативных побочных влияний, а также быстрое начало действия препарата (достоверный терапевтический эффект регистрируется с 3–7-го дня лечения) и высокую степень безопасности [27, 28]. Изучение оптимальных терапевтических схем подтвердило предположение о необходимости использования адекватной терапевтической дозы афобазола с 1-го дня лечения, при этом отмечено увеличение числа респондеров среди пациентов, принимавших 30 мг/сут по сравнению с теми лицами, суточная доза у которых была в 2 раза меньше – 15 мг.
   Цель настоящего исследования – определение эффективности и безопасности афобазола в качестве анксиолитического средства при терапии пограничных психических расстройств, отнесенных в МКБ-10 к категории расстройств адаптации (тревожно-фобические, соматоформные и патохарактерологические, включающие кататимные комплексы, расстройства), при курсовом лечении в оптимальной терапевтической дозе 30 мг/сут. Изучение психотропной активности афобазола проводилось в сопоставлении с клиническим эффектом диазепама. С целью достижения достоверных результатов исключался прием других, обладающих психотропной активностью, средств. Клиническое исследование проведено в соответствии с протоколом, одобренным Фармакологическим комитетом МЗ РФ и Этическим комитетом. Больных включали в исследование после подписания информированного согласия.   

Дизайн исследования и характеристика материала
   
Отбор пациентов проводили с учетом базы данных отдела пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ГУ НЦПЗ РАМН (дир. – акад. РАМН А.С.Тиганов), кабинета неврозов поликлиники №171 ЦО г. Москвы (главный врач Э.С.Попова), неврологического и соматопсихиатрического отделений ГКБ №67 г. Москвы, медицинских центров с профилем нетрадиционных методов лечения, а также путем скрининга через Интернет-опрос.
   Выборку, сформированную путем рандомизации, составили 34 амбулаторных больных с неглубокими психогенно провоцированными психическими нарушениями, не выходящими за рамки расстройств адаптации по формализованным критериям DSM-IV и МКБ-10. Психометрическая оценка уровня тревоги по шкале тревоги Гамильтона (HARS) должна была исходно составлять не менее 18 баллов. Исключали больных с признаками манифестной шизофрении, эпилепсии, аффективной патологии, органического поражения ЦНС, зависимости от психоактивных вещества, а также личностными расстройствами возбудимого круга, динамика которых определяется брутальными реакциями с агрессией. В ходе исследования выбыли 4 пациента на стадии плацебо-терапии (до начала активной терапии) из-за отсутствия лечебного эффекта.
   Согласно протоколу завершили исследование 30 пациентов (доля к числу больных на этапе скрининга составила 88,2%), из них в основную группу получавших афобазол включены 20, а группу сравнения – 10 пациентов, получавших диазепам. Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел.
   Средний возраст пациентов – 41,9±3,2 года; преобладали женщины – 22 (73%). В обеих группах (афобазол, диазепам) длительность расстройств варьировала от 2 мес до 1,5 года. Следует отметить достаточно высокие показатели образовательного уровня и социального статуса (среди завершивших исследование 14 пациентов имели высшее образование, 5 – незаконченное высшее, 7 – среднее специальное, 4 – среднее и в большинстве учились или работали по специальности). По семейному положению пациенты распределялись следующим образом: женаты – 14, холосты – 6, разведены – 7, вдовцы – 3.
   Оценка патогенных факторов в изученной выборке свидетельствует о непосредственной связи болезненных состояний, составивших предмет исследования, с психотравмирующими ситуациями. Превалировали эмоционально неблагоприятные воздействия в сфере профессиональной деятельности либо затруднения в учебном процессе – 18 наблюдений (изменения условий труда в результате конфликта с начальством; невозможность завершить в срок принципиально важную работу; понижение должностного статуса; расширение круга обязанностей с необходимостью решения нестандартных задач и пр.). В другой части случаев (10 наблюдений) психотравмирующая ситуация была связана с такими семейными неурядицами, как нестабильность супружеских отношений или затянувшийся бракоразводный процесс с ущербом при размене жилья, а также вынужденный переезд к престарелому родственнику, требующему ухода. В 4 наблюдениях психогении были связаны с финансовыми проблемами (необходимость срочного погашения долга, банкротство). Коморбидность с соматическими заболеваниями была выявлена у 17 (50%) пациентов, но лишь у 2 из них психические нарушения возникали на фоне субкомпенсированной соматической патологии (постинфарктный кардиосклероз, атопический дерматит).
   Свойственный пациентам модус реагирования дезадаптивными копинг-стратегиями с неадекватной оценкой и прогнозом препятствовал своевременному разрешению психотравмирующей ситуации. Последняя либо затягивалась на неопределенный срок, либо разворачивалась каскадом по типу “цепной реакции”.
   Аномалии личности в изученной выборке оценены как истерические – по типу блазированной истерии (14 наблюдений), шизоидные – сенситивного типа (9 наблюдений), ананкастные – с психастеническими чертами (7 наблюдений). В качестве общих для всех больных конституциональных свойств выделена акцентуация тревожно-сенситивных черт с признаками гиперсоциальности, зависимости и явлениями реактивной лабильности.
   По типам реакций больные распределялись следующим образом: реакции, протекающие с реализацией кататимных комплексов (сенситивные, со сверхценными привязанностями, шизоидно-истерические реакции), – 7 наблюдений; тревожные (тревожно-фобические и тревожно-истерические реакции, реакции отказа) – 13; соматоформные (с конверсионными, органо-невротическими проявлениями) и неврастенические – 10 наблюдений. Хотя реакций депрессивного типа не отмечали, у ряда больных в структуре реакций выявлены признаки субдепрессии с аффективной лабильностью или эпизодической дисфорией.
   В анамнезе у половины больных отмечены болезненные состояния, также формирующиеся по механизмам реактивной лабильности. В группе получавших афобазол такие реакции выявлены у 11 из 20 пациентов (с преобладанием тревожных и соматоформных расстройств – 7 наблюдений; “с расстройствами эмоций и поведения” по МКБ-10 – 6 наблюдений). В группе больных, принимавших диазепам, ранее перенесенные стертые психогении (6 наблюдений) распределялись следующим образом: тревожные реакции – 3, соматоформные – 2, депрессивные – 1 наблюдение.
   Сравнительная оценка демографических показателей, особенностей преморбида, длительности нарушений и коморбидных расстройств, дифференцированных в соответствии с проводимой терапией – пациенты, получавшие афобазол (опытная группа) и диазепам (группа сравнения), не выявила статистически значимых различий между группами (табл. 1).
   Не выявлено также достоверных различий между опытной группой и группой сравнения по клиническим параметрам и психометрическим показателям актуального на момент включения в исследование расстройства. Исключение составляет значение показателя “страхи”, в группе сравнения достоверно превышающее таковое для опытной группы.
   Настоящее открытое сравнительное исследование проводили на протяжении 8 нед. После этапа скрининга все больные в течение 1 нед получали плацебо-терапию, а затем в течение 4 нед – терапию одним из сравниваемых препаратов. На этом этапе исследования (I – активная фаза) визиты проводились на 3-й день терапии (визит 4), к концу 1-й (визит 5), 2-й (визит 6), 3-й (визит 7) и 4-й (визит 8) недели. Афобазол с 1-го дня терапии назначали по 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут), диазепам – в зависимости от индивидуальной чувствительности – по 5 мг 3 раза в день (15 мг/сут) или 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут). Затем (II – заключительная фаза исследования) после 30-дневной активной терапии одномоментно без предварительного понижения дозы каждый из препаратов отменяли и в течение 10 дней изучали эффект отмены. В этот период больные обеих групп получали плацебо (визит 9).
   При формализованной оценке результатов исследования использовали батарею психометрических шкал: шкала тревоги Гамильтона (HARS), шкала самооценки улучшения Шихана (ШСУШ), шкала общего клинического впечатления (CGI), позволяющая измерить выраженность расстройства и его редукцию в динамике (CGI-S и CGI-I), шкала UKU для оценки побочных эффектов, врачебный тест по синдрому отмены (PWC), позволяющий по 20 пунктам учесть спектр и тяжесть (1–5 баллов) соответствующих симптомов. В качестве дополнительного инструмента в начале и в конце исследования использовали шкалу оценки выраженности симптоматики НИИ фармакологии РАМН (ШОВС), позволяющую оценить динамику следующих показателей социально-трудовой адаптации: 1 – продуктивность в работе/учебе (инициативность, самостоятельность, способность к регулярному труду и самообслуживанию), 2 – досуговая активность (заинтересованность в общении, участие в культурных мероприятиях, обсуждении произведений искусства и пр.).
   Программа исследования включала регистрацию соматических показателей (пульс, артериальное давление, ЭКГ, лабораторные анализы).
   Положительный ответ оценивали по числу случаев, в которых зарегистрирована полная редукции симптоматики, и общей доле респондеров (более чем 50% редукция симптоматики). За основной параметр оценки наряду с клинической регистрацией стабильности улучшения состояния и восстановления функционирования принята динамика баллов по каждой из подшкал CGI. Важность оценки этого параметра по сравнению с количественной характеристикой тревоги по HARS обусловлена особенностями выборки – преобладанием затяжных форм реакций, имеющих более высокий потенциальный риск ухудшения состояния больного после прекращения курса терапии в отсутствие признаков выздоровления или стабильного улучшения.
   Статистическая обработка результатов проведена с использованием точного критерия Фишера, критерия Уилкоксона. Сравнительную эффективность афобазола и диазепама по шкале тревоги Гамильтона оценивали по критерию Крускала–Уоллиса (обобщенный вариант критерия Манна–Уитни – непараметрический аналог однофакторного дисперсионного анализа). Статистическое сравнение эффективности афобазола и диазепама на базе данных, полученных по шкалам самооценки Шихана и общего клинического впечатления, проведено с помощью доверительного интервала для разницы долей. Сравнительную оценку частоты нежелательных побочных явлений, а также частоты и степени выраженности синдрома отмены осуществляли с помощью доверительного интервала долей и разницы долей. В связи с наличием множественных сравнений использованы возможности компьютерной программы ПРИНН, относящейся к системам поддержки принятия решений. Это позволило определить сочетанное влияние переменных на суммарный эффект с учетом их информативности и важности, а также дать более объективную сравнительную оценку (интегративный показатель полезности и преимуществ) рассматриваемых альтернатив.   

Результаты
   
Обращаясь к обсуждению данных, полученных в ходе проведенного исследования, рассмотрим вначале формализованные характеристики, отражающие эффективность афобазола.
   В основной группе у пациентов, получавших терапию этим препаратом, исходную выраженность психопатологических проявлений по CGI-S оценивали как “легкая” и “средняя” степень (8 и 12 наблюдений соответственно). На момент окончания курса лечения состояние полностью нормализовалось (оценивалось по CGI-S как “выздоровление” – 11 наблюдений) или значительно улучшилось (“пограничное” или “легкое” расстройство – 5 и 4 наблюдения соответственно).
   Оценка динамики по CGI-I к окончанию курса терапии афобазолом в большинстве случаев показала значительное улучшение состояния (“выраженное” – 12 наблюдений, “существенное” – 6 наблюдений) и лишь у 2 пациентов зарегистрировано незначительное (“небольшое”) улучшение.
   Следует подчеркнуть, что в субъективной оценке к 30-му дню терапии все пациенты также отметили значительное улучшение своего состояния, о чем свидетельствуют не только клинические данные, но и динамика формализованных показателей шкалы ШСУШ.
   Оценки по всем параметрам обсуждавшихся выше психометрических шкал, полученные в заключительной фазе исследования, а именно после завершения активной терапии и 10-дневного курса плацебо (54-й день исследования), продемонстрировали стабильность улучшения состояния пациентов.
   Исходная оценка показателей по ШОВС позволила выявить снижение уровня социальной адаптации у всех 20 больных (вплоть до временной нетрудоспособности – 2 наблюдения). Уже после первых 2 нед терапии афобазолом по данной шкале зарегистрированы улучшение социального функционирования и положительная динамика по параметрам когнитивно-поведенческого дисбаланса. Большинство пациентов отметили, что несмотря на наличие определенных проявлений тревоги (опасения неблагоприятных последствий, сомнения в собственной дееспособности, боязнь перемен, ситуационно обусловленные страхи и неустойчивость состояния), восстанавливалось желание заниматься привычной деятельностью в рабочем ритме, улучшалась способность сосредоточения и “рабочая память” при выполнении профессиональных и бытовых обязанностей. Заключительная оценка по ШОВС показала восстановление привычной активности и устойчивости к нагрузкам, опережавшее редукцию повышенной тревожности. В соответствии с общей итоговой оценкой по шкале ШОВС 18 (90%) пациентов, из числа получавших афобазол, отнесены к респондерам.
   Переходя к сравнительным характеристикам, сразу же подчеркнем, что наиболее существенные различия между основной группой (терапия афобазолом) и группой сравнения (терапия диазепамом) по обсуждавшимся выше шкалам распространяются на такие параметры, как стабильность улучшения (ШСУШ) и восстановление социально-трудовой адаптации (ШОВС).
   Хотя к 30-му дню терапии в субъективной оценке по ШСУШ 9 из 10 пациентов, получавших диазепам, отмечали умеренное и значительное улучшение самочувствия, положительный эффект реализовался в этих случаях лишь к концу 3-й недели терапии, т.е. значимо позже, чем при терапии афобазолом. При этом одновременная оценка динамики показателей по CGI-S и CGI-I, проведенная в заключительной фазе терапии, демонстрирует относительно большую, чем в основной группе, нестабильность состояния пациентов обсуждаемой группы: у 3 из 10 пациентов отмечены признаки рецидивирования симптоматики.
   Исходная оценка показателей по ШОВС выявила более выраженное снижение уровня социально-трудовой адаптации у пациентов группы сравнения. В отличие от опережающей анксиолитический эффект динамики соответствующих показателей адаптации в основной группе здесь восстановление функционирования происходило вслед за редукцией проявлений тревоги. Более того, несмотря на тот факт, что уже в первые 2 нед терапии диазепамом снижались показатели выраженности тревоги (особенно ее соматовегетативных компонентов) и проявлений инсомнии, сохранялись такие регистрируемые в определениях ШОВС нарушения субъективного самочувствия, как инертность”, “трудность включения в работу”, “неспособность длительное время заниматься одним делом”, “отказ от решения вопросов, вызывающих напряжение”, “размытость мотивации” и т.д. Притом что в оценке по ШОВС зарегистрировано существенное улучшение социально-трудовой адаптации и уменьшение уязвимости к психотравмирующим ситуациям даже при их неполном разрешении, общая итоговая оценка по этой шкале выявляет меньшую долю респондеров (8 из 10–80% пациентов группы сравнения против 90% респондеров в основной группе).
   Формализованная оценка динамики исходного балла по HARS показывает сходную эффективность афобазола и диазепама (см. рисунок). При этом в оценке по CGI-S уже на 3-й и 7-й дни терапии афобазолом значимо чаще, чем в группе сравнения (p<0,05), регистрировали снижение выраженности расстройства до уровня легкой степени тяжести. При повизитной оценке скорости наступления клинического эффекта афобазола следует отметить, что достоверный положительный ответ на лечение наблюдали уже на 7-й день применения препарата. Статистический анализ показателей HARS в динамике подтверждает этот вывод (табл. 2).
   Доверительный интервал эффективности афобазола при 95% достоверности проявляется редукцией следующих признаков (в пределах от первоначального ответа до достижения конечной точки ответа): тревожное настроение (30–80%); бессонница (23–67%); соматические (мышечные) симптомы (45–91%); сердечно-сосудистые (47–89%); желудочно-кишечные (19–81%); вегетативные (19–61%); поведенческие нарушения во время беседы (75–100%).
   Отчетливая положительная динамика других параметров тревоги по HARS регистрируется позже – с 7–14-го дня терапии: напряженность (6–44%); страхи (4–70%); когнитивные симптомы (3–43%), сенсорные (2–49%), дыхательные (0–40%), урогенитальные (2–58%). При этом достоверность такого эффекта закономерно повышается и остается высокой не только в процессе активной терапии, но и по ее завершении (10 дней последующей плацебо-терапии – II фаза исследования).
   В группе сравнения (пациенты, получавшие диазепам) достоверная положительная динамика в процессе лечения отмечена по следующим параметрам: тревожное настроение, напряженность, бессонница, соматические (мышечные) симптомы, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, вегетативные, поведенческие нарушения во время беседы (табл. 3). Стойкость терапевтического эффекта, измеренная в последующей плацебо-фазе в целом сопоставима с аналогичными показателями в основной группе, хотя отмечены признаки рецидивирования отдельных симптомов.

Таблица 1. Распределение больных, получавших афобазол и диазепам

Показатель(усредненные значения)

Терапевтическая группа

афобазол диазепам достоверность различий*
Возраст (полных лет) 43,8 40,1 Нет
Пол, абс., % M – 3 (15) M – 5 (50) Нет
Ж – 17 (85) Ж – 5 (50)  
Продолжительность заболевания, мес 6,5 6,2 Нет
Коморбидные психопатологические расстройства на момент обследования 0 0 Нет
Психопатологические расстройства в анамнезе, абс. (%) 11 (55) 6 (60) Недостоверно
Аллергические реакции в анамнезе, абс. (%) 5 (25) 3 (30) Недостоверно
Терапия до включения в исследоване, абс. (%) 0 (0) 4 (40) Недостоверно
Соматические заболевания, абс. (%) 11 (55) 6 (60) Недостоверно
*Рассчитано по точному критерию Фишера (двусторонний вариант).

Таблица 2. Эффективность афобазола при расстройствах адаптации по шкале Гамильтона, критерий Уилкоксона

Показатель

Сравниваемые визиты

3–4

3–5

3–6

3–7

3–8

3–9

W p< W p< W p< W p< W p< W p<
Тревожное настроение 45 0,02 91 0,01 143 0,001 210 0,001 210 0,001 202 0,001
Напряженность 55 0,02 105 0,001 136 0,001 198 0,001 210 0,001 210 0,001
Страхи 1 нет 10 нет 6 нет 15 нет 9 нет 14 нет
Бессонница 10 нет 21 0,032 105 0,001 78 0,001 136 0,001 153 0,001
Когнитивные нарушения 6 нет 15 нет 36 0,024 120 0,001 105 0,001 120 0,001
Депрессивное настроение 6 нет 15 нет 21 0,032 28 0,016 55 0,01 55 0,01
Мышечные симптомы 28 0,016 45 0,02 105 0,001 120 0,001 136 0,001 153 0,001
Сенсорные симптомы 6 нет 10 нет 55 0,02 55 0,02 66 0,01 78 0,01
Сердечно-сосудистые симптомы 14 нет 45 0,02 46 0,02 105 0,001 190 0,001 158 0,01
Дыхательные симптомы 0 нет 20 нет 20 нет 10 нет 28 0,016 55 0,02
Желудочно-кишечные симптомы 10 нет 27 нет 55 0,02 69 0,02 153 0,001 141 0,001
Урогенитальные симптомы 1 нет 2 нет 3 нет 3 нет 13 нет 16 нет
Вегетативные симптомы 2 нет 14 нет 78 0,01 91 0,01 136 0,001 136 0,001
Поведение во время беседы 27 нет 57 0,02 95 0,01 129 0,001 149 0,001 126 0,001
Примечание. Здесь и в табл. 3: W – критические значения критерия Уилкоксона; р – достоверность различий.

Таблица 3. Эффективность диазепама при расстройствах адаптации по шкале Гамильтона, критерий Уилкоксона

Показатель

Сравниваемые визиты

3–4

3–5

3–6

3–7

3–8

3–9

W p< W p< W p< W p< W p< W p<
Тревожное настроение 2 нет 15 нет 21 0,032 36 0,026 45 0,01 45 0,01
Напряженность 20 нет 21 0,032 36 0,02 27 0,05 45 0,02 34 0,05
Страхи 1 нет 2 нет 10 нет 15 нет 15 нет 15 нет
Бессонница 6 нет 28 0,016 36 0,024 45 0,02 45 0,02 28 0,016
Когнитивные нарушения -1 нет -1 нет -1 нет -3 нет -3 нет -3 нет
Депрессивное настроение 5 нет 5 нет 5 нет 5 нет 6 нет 6 нет
Мышечные симптомы 21 0,032 36 0,024 28 0,016 36 0,024 36 0,024 36 0,024
Сенсорные симптомы 2 нет 3 нет 10 нет 10 нет 15 нет 21 0,032
Сердечно-сосудистые симптомы 3 нет 10 нет 28 0,016 55 0,01 55 0,01 55 0,01
Дыхательные симптомы 2 нет 3 нет 3 нет 10 нет 10 нет 10 нет
Желудочно-кишечные симптомы 1 нет 6 нет 10 нет 15 нет 36 0,024 36 0,024
Урогенитальные симптомы 0 нет -3 нет -2 нет -2 нет 0 нет 5 нет
Вегетативные симптомы 0 нет 1 нет 1 нет 15 нет 45 0,02 28 0,016
Поведение во время беседы 10 нет 15 нет 36 0,024 45 0,02 45 0,02 45 0,02

Редукция суммы баллов по шкале тревоги Гамильтона на терапии афобазолом и диазепамом в активной и заключительной фазах лечения.

Таблица 4. Интегральная оценка сравниваемых альтернатив с использованием метода ПРИНН

Признак Важность признака Направление оптимизации Афобазол Диазепам
Признаки по шкале HARS (частота, доля достигших “конечной точки” – отсутствие признаков)
Психические Очень важный Максимальное 0,4 0,4
Соматовегетативные Важный Максимальное 0,22 0,6
Когнитивно-поведенческие Очень важный Максимальное 0,58 0,35
Шкала ШСУШ
Улучшилось (8-й визит) Важный Максимальное 1 1
Шкала CGI
Не болен Очень важный Максимальное 0,6 0,2
Пограничное состояние Важный Максимальное 0,15 0,25
Легко болен Важный Минимальное 0,25 0,4
Оценка побочных эффектов
Наличие побочных эффектов Очень важный Минимальное 0,6 1
Синдром отмены
Наличие синдрома отмены Очень важный Минимальное 0 0,6
Интегральный показатель
рассматриваемых альтернатив     68 29

   Клинический анализ динамики изученных психопатологических расстройств в процессе терапии сравниваемыми препаратами позволил выделить следующие характеристики спектра клинической активности афобазола.
   В группе пациентов, получавших этот препарат, отмечен гармоничный тип редукции психопатологических расстройств, выражавшийся в последовательном снижении интенсивности признаков тревоги, патохарактерологических (по типу кататимных, эмоционально-значимых комплексов) и соматоформных расстройств.
   Анксиолитическое действие препарата реализуется в течение первых 3–10 дней терапии: уменьшается выраженность ситуационно провоцированных тревожных опасений и сомнений в правильности уже совершенного выбора (“тревога назад”), а также тревоги, направленной в будущее (опасений грядущей несостоятельности в карьере, утраты профессионального статуса, материального благополучия, поддержки близких).
   Воздействие на патохарактерологическую составляющую синдрома (1–2 нед терапии) проявляется снижением актуальности кататимного комплекса и признаками компенсации заостряющихся в рамках психогенной реакции патохарактерологических черт (обостренной сенситивности, отгороженности, импульсивности с дисфорическими вспышками, лабильности самооценки и драматизированной интерпретации ситуации). К 3–4-й неделе терапии регистрируются компенсированные патохарактерологические проявления.
   Коррекция соматоформных проявлений психогенной реакции (вегетативная лабильность, конверсионные и органоневротические нарушения, а также инсомния), наблюдающаяся при терапии афобазолом, свидетельствует о наличии у препарата соматовегетостабилизирующих свойств. Этот эффект (2–3 нед терапии) проявляется минимизацией жалоб на повышенную потливость, тахикардию, одышку, полиурию, трудности засыпания, тревожные сновидения. При этом регистрируется мягкое активирующее действие препарата, способствующее редукции астенической симптоматики (раздражительная слабость, гиперестезия восприятия психотравмирующих стимулов, повышенная утомляемость, дневная сонливость) без развития миорелаксирующего и гипнотического эффектов.
   Следует отметить, что, обладая бесспорным положительным воздействием на проявления соматизации, афобазол существенно менее эффективен при психопатологически завершенных, изолированных органоневротических образованиях (кардионевроз и синдром раздраженного кишечника с явлениями сверхценной ипохондрии).
   Хорошая переносимость афобазола свидетельствует об оптимальном соотношении эффективности и безопасности, свойственном этому препарату. Если доля пациентов с побочными эффектами, развившимися в ходе терапии диазепамом (группа сравнения), составляет 60%, то при лечении афобазолом нежелательные явления встречаются в 6 раз реже (10%), исчерпываются легкой тошнотой (1 наблюдение) или незначительной вялостью (1 наблюдение) и не требуют снижения суточной дозы препарата, как это наблюдается у 1/3 больных, получавших препарат сравнения.
   По показателю комплаентности афобазол также превосходит диазепам, применение которого сопровождается определенными нарушениями режима терапии по причине повышенной сонливости и заторможенности.
   К преимуществам афобазола следует отнести отсутствие тенденции к формированию признаков физической и/или психологической зависимости, возникновение которой возможно при терапии транквилизаторами бензодиазепинового ряда. При отмене препарата ни одного из 20 признаков (шкала PWC) одноименного синдрома не зарегистрировано.
   Преимущества афобазола над производными бензодиазепина, рассчитанные методом ПРИНН, представлены в табл. 4. В интегральном выражении их совокупность насчитывает 68 пунктов для афобазола против 29 для диазепама, что соответствует соотношению 2,3:1.
   Таким образом, полученные в настоящем исследования результаты позволяют утверждать, что эффективность афобазола – анксиолитика нового поколения – не уступает терапевтической активности диазепама и превосходит препарат сравнения по параметрам селективности, безопасности и переносимости. Эти преимущества приобретают особую значимость для общемедицинской практики, где психическая патология не только выступает в коморбидной связи с соматическими нарушениями, но и образует с ними общие симптомы. Соответственно целесообразным представляется использование препарата при неглубоких, не требующих купирующих воздействий, психогенных реакциях, протекающих с явлениями соматизированной тревоги и симптоматикой, предпочтительной для соматоформных расстройств. Такая терапия может проводиться амбулаторно, в привычной для пациента социальной среде как психиатром, так и врачом общемедицинской практики. К преимуществам следует отнести простоту в использовании афобазола: не требуется адаптации в зависимости от состояния и титрации дозы. Особенности фармакокинетики препарата, влияющие на параметры лекарственного взаимодействия, делают сочетание афобазола с психотропными и соматотропными средствами безопасным, что имеет существенное значение с учетом высокой степени коморбидности пограничных психических расстройств и соматических заболеваний. Признаки неблагоприятного лекарственного взаимодействия афобазола и диазепама с соматотропными препаратами в ходе исследования не отмечены.   

Литература
1. Andreasen NC, Black DW. Introductory Textbook of Psychiatry (3rd Edition), 2001.
2. Semaan W, Hergueta T, Bloch J et al. Cross-sectional study of the prevalence of adjustment disorder with anxiety in general practice. Encephale 2001; 27 (3): 238–44.
3. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Ильина Н.А. Расстройства личности: актуальные аспекты систематики, динамики и терапии. Психиатрия. 2003; 5: 7–16.
4. Samuelian JC, Charlot V, Derynck F, Rouillon F. Adjustment disorders: apropos of an epidemiologic survey. Epidemiology and Psychiatry Group. Encephale 1994; 20 (6): 755–65.
5. Добровольский А.В. Клинические особенности ишемической болезни сердца и внутренняя картина болезни (психологические и психопатологические проявления). Дис… канд. мед. наук. М., 1999.
6. Дробижев М.Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических заболеваниях. Дис.… д-ра мед. наук. М., 2001.
7. Иванов С.В. Соматоформные расстройства (органные неврозы): эпидемиология, коморбидные психосоматические соотношения, терапия. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2002.
8. Малкина-Пых И.Г. Психосоматика: новейший справочник. М. – СПб.., 2003.
9. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л. Психокардиология. М., 2005.
10. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005.
11. Leo DD. Treatment of adjustment disorders: a comparative evaluation. Psychol Rep 1989; 64 (1): 51–4.
12. Hansen-Schwartz J, Kijne B, Johnsen A, Andersen HS. The course of adjustment disorder in Danish male conscripts. Nord J Psychiatry 2005; 59 (3): 193–7.
13. Canadian Community Epidemiology Network on Drug Use (CCENDU). Calgary, 1997.
14. Gray SL, Eggen AE, Blough D et al. Am J Geriatr Psychiat 2003; 11 (5): 568–76.
15. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта.
16. Беляев Д.К. Вестн. АМН СССР. 1979; 7: 9–14.
17. Broadhurst PL. The moudsley reactive and nonreactive of rats: survey. Behav Genet 1975; 5: 299–319.
18. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979.
19. Seredenin SB. Genetic differences on response to emotional stress and tranquilizers Psychophrmacol biol narcol 2003; 1–2: 494–509.
20. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г. и др. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы, 2001.
21. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журн. неврол. психиатр. 2005; 4: 35–40.
22. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола. Экспер. клин. фармакол. 2001; 64 (2): 15–9.
23. Yarkova MA. Anxiolytic properties of afobazol in comparizin with diazepam. 2005; S145.
24. Чумаков Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола. Дис. ... канд. мед. наук., 2004.
25. Chumakov D.V. Peculiarities of action of anxiolytic afobazole in patients from different typological groups. European Neuropsychopharmacology, Moscow, 2005; S160.
26. Zhanataev AK, Bosych EA. Anxiolytic afobazole defends the genome from adverse action of chemical mutagens. European Neuropsychopharmacology. Moscow, 2005; S153.
27. Kolotilinskaya NV, Badyshtov BA, Makhnycheva AL et al. Phase-I investigation of selective anxiolytic afobazole. European Neuropsychopharmacology, Moscow, 2005; S161.
28. Syunyakov SA, Chumakov DV, Mametova LE. New selective anxiolytic afobazole: profile and efficiency for treatment of different structures of anxiety disorders. European Neuropsychopharmacology, Moscow, 2005; S167.



В начало
/media/prom/06_01/10.shtml :: Sunday, 08-Oct-2006 19:46:33 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster