Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Психические расстройства в общей медицине  
Том 02/N 1/2007 РЕФЕРАТЫ

Общие генетические факторы риска психических и соматических заболеваний (расширенный реферат)


B.Bondy

(Dialogues Clin Neuroscience 2003; 5: 129–38)

В последнее время тот факт, что у человека одновременно развиваются и соматические, и психические заболевания и что у пациентов с психическими расстройствами в течение жизни развивается значительно большее число соматических заболеваний, чем в общей популяции, является уже доказанным [1]. В результате научных баталий исследователи пришли к выводу о том, что известная часть болезненности может быть связана не со специфическим для конкретного заболевания риском, а с несколькими общими для соматических и психических расстройств факторами уязвимости [1]. Таким образом, отсутствие прямого не исключает и опосредованного взаимодействия через ряд общих факторов, включая генетические. Ранее уже высказывалось предположение, что генетические факторы влияют на подверженность различным заболеваниям и особенности взаимодействия с окружающей средой [2].   

Механизмы взаимодействия мозга и тела
   
Споры о первичности разума и тела ведутся с древнейших времен. Так, хотя ранние описания мозга и его функциональной асимметрии даны еще Гиппократом (460–377 гг. до н.э.), основное концептуальное обоснование такого взаимодействия сделано французским философом Рене Декартом (1596–1650 гг.), выдвинувшим гипотезу о шишковидной железе как о месте контакта мозга и тела. Совместная работа центральной нервной (ЦНС), гормональной и иммунной систем формируют “суперконтроллер”, регулирующий не только познание и поведение, но и деятельность сердечно-сосудистой системы (ССС), тонус сосудов, метаболизм, а также водный и электролитный баланс [3].
   Любой психический стресс, острый или хронический, вызывает определенные психологические ответы посредством ЦНС (см. рисунок). Адаптивные ответы на стрессорные воздействия опосредуются интерактивной системой, включающей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГНС) и симпатико-адреналовую (САС) системы. Нарушения в системе регуляции при стрессорном воздействии может привести к постоянному увеличению концентрации АКТГ и кортикостероидов, увеличению выработки моноаминов и промоторов воспаления – цитокинов – в веществе мозга, оказывая влияние на множество соматических и психических расстройств, включая артериальную гипертензию, атеросклероз, функциональные расстройства пищеварительной системы, некоторые иммунологические расстройства, аффективные нарушения и тревогу [4]. Накоплено множество свидетельств в пользу того, что дисфункция ГГНС с повышением концентрации АКТГ и кортизола в плазме крови являются осевыми нарушениями при депрессии. Поскольку известно, что прием кортикостероидов вызывает гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гипертензию, а также что повышенный уровень кортизола в утренней крови достоверно связан со степенью выраженности коронарного атеросклероза [5], становится заметной связь депрессии с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Однако было показано, что при некоторых стрессорных состояниях, например при посттравматическом стрессовом расстройстве, так же как и при синдроме хронической усталости, фибромиалгии и ревматоидном артрите, отмечается усиление отрицательной обратной связи в регуляции чувствительности глюкокортикоидных рецепторов при недостаточной доступности кортизола. Соответственно, находящиеся в состоянии хронического стресса люди могут иметь большую подверженность соматическим заболеваниям, связанным со стрессом [6].
   Моноаминовая нейротрансмиттерная система, серотонин, норэпинефрин и дофамин играют важную роль в регуляции настроения, познавания, обучения, моторной активности, бодрствования, подкрепления, сна, аппетита и сердечно-сосудистых функций. Хотя наиболее важные скопления нервных клеток находятся в относительно малых участках мозга или ядрах ствола, их аксональные проекции являются промежуточным звеном в регуляции множества функций организма, при нарушении которых формируется клиническая картина симптомов психических расстройств. В составе спинного мозга аксональные проекции стволовых ядер выступают в роли гомеостатического регулятора вегетативных функций или перцепции от внутренних органов. Норэпинефрин является одним из основных нейротрансмиттеров в постганглиозных симпатических синапсах, и нарушения функционирования его транспортеров или рецепторов определяются при кардиомиопатии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и ишемии [7]. Цитокины вырабатываются в мозге клетками микроглии, астроцитами, олигодендроцитами и нейронами и опосредуют ответ на острые и хронические воспалительные заболевания ЦНС. Продукты активации иммунной системы могут воздействовать на нейроэндокринные процессы и передачу нервных импульсов, и, напротив, нейроэндокринные и нейротрансмиттерные нарушения могут оказывать влияние на иммунную активность [8]. Известно, что иммунная система выступает в роли сенсорного органа, информирующего мозг о периферической антигенной атаке, и активация иммунной системы с повышенной продукцией цитокинов, таких как интерлейкин-1р (ИЛ-1р) и фактор некроза опухолей a (ФНО-a), повышает активность ГГНС, что приводит к изменению метаболизма моноаминов в мозге, воздействуя таким образом на сложные поведенческие процессы [9]. Обнаружение различий концентрации цитокинов в плазме крови у больных большой депрессией [10] и шизофренией [11] подтверждается тем, что некоторые антидепрессанты обладают противовоспалительной активностью [10] и что клозапин in vitro обладает противовирусным эффектом [12].
   Исследования, показывающие возможную связь различных вариантов генов с психическими расстройствами, могут послужить ключом и к пониманию соматического страдания. Широко известно то, что некоторые наследственные метаболические заболевания (например, болезнь Вильсона), могут иметь психические симптомы (от снижения IQ до выраженного психоза [13]) в качестве основных, а иногда и единственных проявлений.   

Сведения о некоторых заболеваниях
   
Мигрень является одним из наиболее частых нейрососудистых заболеваний, характеризующихся тяжелыми эпизодами головной боли, сопровождающейся вегетативными и неврологическими симптомами [14], распространенность которого в населении составляет 16–23%. Помимо редко встречающейся семейной гемиплегической мигрени, связанной, по-видимому, с мутацией в субъединице а1 кальциевого канала [15], выделяются две основные формы мигрени: без ауры и с аурой. Для последней характерны постепенно снижающиеся транзиторные фокальные неврологические симптомы. У пациентов с мигренью выявлена более высокая коморбидность с тревогой, личностными расстройствами, суицидальными попытками [16], а также более чем в 3 раза большая частота большого депрессивного расстройства [17]. Хотя реальные механизмы развития мигрени до сих пор не ясны, имеются доказательства вовлеченности серотонина, регулирующего не только поведенческие функции, но и работу пищеварительной системы и периферическое сопротивление сосудов. Так, острые приступы мигрени эффективно купируются триптанами, высокоселективными агонистами серотониновых 5-HT1b/1d-рецепторов, вызывающими сужение расширенных сосудов в головном мозге, ингибирование выброса нейропептидов (субстанция P) и ноцицептивной нейротрансмиссии. Антидепрессанты (амитриптилин или флуоксетин) также эффективны при лечении мигрени из-за сходного воздействия на нейротрансмиттерные системы. Предполагаемая общность патофизиологических механизмов мигрени и депрессии ставит вопрос о том, могут ли множественные причины аффективных расстройств быть вовлечены в генез мигрени.
   Гены серотонинергической системы. Среди наиболее часто исследуемых генов серотонинергической системы рассматривается ген переносчика серотонина (5-HTT), функцией которого является выведение нейротрансмиттеров из синаптической щели и, соответственно, регуляция функции серотонина. Наибольшее внимание в пределах этого гена привлекают два полиморфных участка: вариация делеции/вставки в положении 44 bp в регионе промотора переносчика серотонина (HTTLPR) с формированием короткого (S) и длинного (L) аллелей и участок “варьирующегося числа пар повторов” (VNTR), расположенный в области второго интрона этого гена [18]. Наличие короткого аллеля HTTLPR связано со снижением обратного захвата серотонина, что увеличивает длительность серотонинергической активности [19]. Подобный полиморфизм может быть важен для больных с тревожным личностным радикалом [20], депрессией [21] и суицидальными тенденциями [22], однако для генеза мигрени этот полиморфный участок несуществен [23, 24]. Напротив, полиморфный участок VNTR играет определенную роль в возникновении мигрени, поскольку возрастает частота аллеля ST12.10 [23, 24]. Более того, прослеживаются определенные различия в группах больных мигренью с аурой и без ауры, что согласуется с предположением о разной этиологиb обоих расстройств [24]. Соответственно, полученные данные свидетельствуют в пользу генетической обусловленности подверженности мигрени, в некоторых случаях связанной с локусом гена – переносчика серотонина 5-HTT.
   Генетическая структура серотониновых рецепторов также неоднородна. Для варианта гена рецептора 5-HT2C связи с мигренью не выявляется [25], тогда как для варианта 5-HT2A (транзиция T в C в позиции 102), встречающегося при многих психических расстройствах [26, 27], такая связь существует. Хотя распространение генотипа 5-HT2A T102C не может быть напрямую связано с повышением риска мигрени, для мигрени с аурой достоверно более часты генотипы C/C [28, 29], что также подтверждает этиологическую дихотомию этого расстройства.
   Гены иммунной системы (ИС). У пациентов с мигренью выделяется несколько иммунологических аномалий, таких как изменения уровня комплемента и иммуноглобулинов в плазме крови или увеличение ФНО-a в биологических жидкостях, что также указывает на повышенную восприимчивость к инфекциям [30] – результат хронического стресса с подавлением ИС. Уменьшение стрессорного воздействия увеличивает активность ИС и снижает концентрацию многих вазоактивных веществ, таких как субстанция Р или нейрокинин А, – медиаторов воспаления и потенциальных пусковых механизмов приступа мигрени [30].
   Выработка цитокинов регулируется собственными генами [31], что оказывает влияние на возраст манифестации некоторых заболеваний, таких как ревматоидный артрит [32] или болезнь Альцгеймера [33]. Известно, что у больных мигренью с аурой, несущих генотип T/T ИЛ-la, наличие полиморфного варианта гена C889T связано с более чем на 10 лет ранним началом приступов мигрени, что подтверждает гипотезу об асептическом воспалении как об одном из этиологических факторов мигрени [34]. Также выявлена связь цитокинов, продуцируемых аллелем гена I32 ФНО, с мигренью без ауры [35], что подтверждает предположение о связи аномалий иммунологических параметров не только с приступами головной боли, но и с изменениями клинической картины и фенотипических проявлений заболевания.
   Фибромиалгия – синдром, характеризующийся хроническими распространенными персистирующими болями, сопровождающимися повышенной чувствительностью к нажатию из-за снижения порога болевой чувствительности, а также ригидностью, усталостью, психологическим дистрессом [36]. Наличие дополнительных клинических проявлений фибромиалгии, включающих депрессию, тревогу, нарушения сна, а также тот факт, что она чаще развивается в семьях, отягощенных депрессией, даже привело к предположению, что фибромиалгия принадлежит к “расстройствам депрессивного спектра” [37]. Это предположение впоследствии подтвердилось позитивным терапевтическим ответом на применение антидепрессантов, а также тем, что при депрессии снижается порог болевой чувствительности [38], что приписывалось дисфункции некоторых нейротрансмиттерных систем [39].
   Этиология фибромиалгии неизвестна, но предположение о роли серотонина в ее генезе был высказано на основании многих косвенных биологических данных (снижение концентрации серотонина в плазме крови [40], снижение концентрации 5-гидроксииндолилуксусной кислоты – 5-ГИУК в спинно-мозговой жидкости у больных с идиопатическими алгиями [41]). С того времени, как был выявлен положительный эффект применения триптофана не только при депрессии и тревоге, но и при различных соматических болях на многих выборках пациентов, выдвигается предположение о снижении серотонинергической передачи у больных с фибромиалгией [42]. Было также показано, что у пациентов с фибромиалгией определяется достоверная отрицательная связь между плазменными концентрациями субстанции P и 5-ГИУК и субстанции P и триптофана [43]. Эти данные подтверждают гипотезу о системном вовлечении серотонина и субстанции Р в генез фибромиалгии.
   Гены серотонинергической системы. Так же как и в случае с полиморфным вариантом HTTLPR гена 5-HTT, мы выявили большую частоту генотипа SS у пациентов с фибромиалгией по сравнению с контрольной группой и, что интересно, у пациентов с генотипом SS определялись более высокие уровни депрессии и психологического дистресса [44]. Эти предварительные данные были затем подтверждены на выборках пациентов двух разных национальностей (евреи и арабы) и наблюдением того, что пациенты с фибромиалгией характеризуются крайней выраженностью реакций, особенно реакции патологического избегания [45]. Эти данные согласуются с нашими предыдущими результатами, показывающими, что выраженность патологического избегания и невротизма является коррелятом клинической картины депрессии и тревожных расстройств. При совокупном анализе полученных данных можно сделать предположение о том, что связь между фибромиалгией и коротким аллелем (S) полиморфного варианта HTTLPR может быть: 1) показателем общности патофизиологических процессов с депрессией; 2) опосредована депрессивными и тревожными личностными чертами, характеризуя подгруппу пациентов, более подверженных депрессии.
   Серотониновый рецептор 5-HT2A также представляет большой интерес, поскольку в исследованиях на животных было выявлено, что рецепторы 5-HT2A вовлечены в повышенную болевую и температурную чувствительность на периферии [46]. То, что участки максимальной концентрации рецепторов 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT6 в мозге крыс расположены в тесной связи с участками, вырабатывающими нейропептиды, такие как энкефалин, субстанция Р, динорфин [47], а также то, что у больных фибромиалгией повышена иммунореактивность субстанции P в спинно-мозговой жидкости [48], еще больше подчеркивает важность группы серотонинергических рецепторов 5-HT2 в формировании патофизиологических механизмов фибромиалгии. На большой выборке пациентов с фибромиалгией мы показали достоверное различие в представленности различных генотипов с снижением T/T и повышением T/C и C/C полиморфных вариантов C102T гена 5-HT2A-рецептора. Хотя достоверной связи между генотипом и возрастом начала заболевания, а также выраженностью психопатологических симптомов по шкале депрессии Бека выявлено не было, мы обнаружили снижение болевого порога у пациентов с генотипом T/T [49]. В другом исследовании также обнаружилась достоверная связь между генотипом 5-HT2A T/T и повышенной болевой чувствительностью, но без различий между основной и контрольной группами [50].
   Депрессия и ССЗ. В литературе представлено множество данных о связи расстройств настроения и ССЗ. Показано, что депрессия увеличивает риск развития ССЗ, особенно ИБС, и ухудшает прогноз при инфаркте миокарда (ИМ) [51]. Влияние депрессии в основном связывали с преморбидным статусом CCC, с 2–4-кратным увеличением риска смертности в течение 6 мес после перенесенного ИМ, но в более поздних исследованиях показано, что депрессия увеличивает риск смертности от ССЗ вне зависимости от исходного состояния ССС [52]. Механизмы повышения риска смертности от ССЗ вследствие депрессии до сих пор не прояснены, но в качестве основных рассматриваются: активация симпатической нервной системы с увеличением уровня моноаминов [53], чрезмерная агрегация тромбоцитов и/или усиление атерогенеза, вызванного воспалением [51, 53].

Взаимодействия мозга и тела. CRF – кортикотропин-рилизинг-фактор; АКТГ – адренокортикотропный гормон; E – эпинефрин; NE – норэпинефрин; 5-HT – серотонин; DA – дофамин; NK – естественные киллеры.


   Ген 5-HTT. Активация тромбоцитов предшествует развитию гемостаза и тромбоза и играет большую роль в развитии атеросклероза путем множества взаимодействий с эндотелием сосудов и плазменными факторами свертывания [54]. У депрессивных пациентов также наблюдается повышенная активация тромбоцитов и повышение свертываемости крови, что является предрасполагающим фактором развития сгущения крови [51]. Исходя из этого предположили, что основным механизмом повышения риска развития ССЗ при депрессии может быть активация тромбоцитов. Механизм, которым депрессия активирует тромбоциты, до конца не известен, но одной из возможностей является активация тромбоцитов серотонином, что приводит к формированию тромба [55]. В контексте сказанного было бы замечательно, если бы полиморфный вариант 5-HTTLPR воздействовал бы на степень активации тромбоцитов так же, как гомозиготность по длинному аллелю (L/L) может быть связана с активацией тромбоцитов, повышением концентрации тромбоцитарного фактора 4 и тромбоглобина, особенно у пожилых депрессивных пациентов [56]. Это позволило нам предположить, что у пациентов с генотипом L/L тромбоциты более эффективно накапливают серотонин в своих плотных гранулах, это сопровождается повышенным выбросом его при активации, что может привести к формированию тромбоза и в дальнейшем – инфаркта [56]. Возможная важность полиморфизма гена 5-HTTLPR также подчеркивалась в исследовании воздействия серотонинергической системы на функции сердца под действием эмоционального напряжения. Исследование было проведено на здоровых добровольцах. Оказалось, что у пациентов с одним или двумя длинными аллелями L отмечен более высокий уровень метаболита серотонина 5-ГИУК в цереброспинальной жидкости по сравнению с носителями генотипа S/S, а также повышение уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений в ответ на психоэмоциональную нагрузку. Соответственно, полиморфизм 5-HTTLPR затрагивает не только центральные серотонинергические функции, но и, возможно, участвует в регуляции биоповеденческих характеристик [57].
   Субъединица j53 белка G гена Gp3. Молекулы нейротрансмиттеров не пересекают постсинаптических мембран, но вызывают каскад реакций при присоединении их к поверхности рецепторов, к которым на внутренней стороне мембраны часто присоединяются гуанин-нуклеотидприсоединяющие белки (G-белки). Эти G-белки представляют собой первичный регуляторный компонент трансмембранной передачи сигналов, регулируя множество биологических ответов [58]. В одной из субъединиц этих G-белков, Gp3, был обнаружен полиморфный участок (замена C на T в позиции 825 в экзоне 10), что приводит к возникновению сплайса (Gp3-s) с делецией 41-й аминокислоты. В настоящее время достоверно известно, что полиморфный аллель T, приводящий к повышению тока ионов через мембрану и усилению проведения импульсов, связан с артериальной гипертензией и ожирением [59, 60]. Однако этот генетический вариант не настолько важен для генеза соматических заболеваний, потому что мы обнаружили повышенную частоту аллеля Т у пациентов с аффективными психозами [61]. На расширенной выборке более чем 200 пациентов с большой депрессией и отсутствием артериальной гипертензии мы с помощью ДНК-типирования смогли подтвердить полученные нами ранее результаты о повышенной частоте аллеля Т и особенно гомозигот ТТ (c2=14,8; df=2; p=0,0006). Таким образом, наши результаты согласуются с гипотезой о том, что нарушения в каскаде реакций передачи нервного импульса на уровне G-белков вовлечены в патофизиологические механизмы формирования большой депрессии, несмотря на их важность для развития эссенциальной артериальной гипертензии [62].
   Ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). АПФ является цинк-металлопептидазой, включенной в систему регуляции артериального давления в составе каскада ангиотензин-ренин и превращающей ангиотензин I в ангиотензин II при деградации мощного вазодилататора брадикинина. Конечно, эффекты этого фермента не ограничены сосудистым руслом, так как в нескольких исследованиях была продемонстрирована вовлеченность АПФ в регуляцию ГГНС и выработку катехоламинов путем деградации ангиотензина II [63], что необходимо для активации САС при стрессе. Дальнейшие исследования заставили предположить вовлеченность ренин-ангиотензиновой системы мозга в регуляцию настроения из-за совместного расположения ангиотензина и дофаминсинтезирующих нейронов [64] и из-за того, что АПФ вовлечен в метаболизм нейропептида субстанции Р, что в свою очередь играет роль в возникновении депрессии [65]. Это подтверждается клиническими наблюдениями: применение блокаторов АПФ при гипертензии может вызвать развитие эйфории или депрессии [66]. Полиморфные варианты гена АПФ I/D характеризуются включением (I) или делецией (D) последовательности из 287 оснований в интроне 16 этого гена; аллель D связан с повышением концентрации свободного АПФ в плазме крови [67]. В многочисленных исследованиях выявлена повышенная частота генотипа гомозигот АПФ DD при ССЗ, включая ИМ [68], артериальную гипертензию и гипертрофию левого желудочка [69], а также при аффективных расстройствах [70], но эти связи не были стойкими. Обзор доступных публикаций позволил выявить среднюю степень увеличения риска развития ИМ и ИБС, связанную с гомозиготностью по АПФ DD-генотипу [71]. В последнее время влияние генотипа АПФ DD на частоту развития ИМ было переоценено с использованием парадигмы межгенного взаимодействия между вариантами гена АПФ и полиморфными вариантами C825T в структуре субъединицы Gp3 у пациентов с ИБС с и без ИМ. При сочетанном анализе полиморфных вариантов АПФ- и Gp3-генов, наибольший относительный риск (OP) 7,5 выявлен у носителей Gp3-TT/АПФ-DD-аллелей, т.е. взаимодействие аллелей G33 825T и АПФ D повышает величину риска практически семикратно и может рассматриваться как один из основных предрасполагающих факторов риска развития ИМ [72].
   На основании наших прежних результатов, касающихся связи Gp3 825T-аллеля и аффективных расстройств [61], а также возможного влияния полиморфизма I/D гена АПФ на исход лечения аффективных расстройств [73], мы изучили взаимодействие обоих вариантов генов на выборке из 201 пациента с униполярной большой депрессией и 161 пациента в сопоставимой контрольной группе. В группе пациентов с депрессией сочетание аллелей АПФ-ID и DD/Gp3-TT встречалось в 4 раза чаще, чем в контрольной группе (OP=5,83; 95% доверительный интервал 1,99–17,08; p=0,0002) [62]. Поскольку наше исследование проведено на пациентах с депрессивными расстройствами без существенной патологии ССС, мы не могли определить, насколько сочетание генов АПФ ID/DD и Gp3 TT в генотипе увеличивает риск обоих расстройств. Как бы то ни было, мы впервые сообщили об одной и той же комбинации аллельных генов, увеличивающей риск ИМ [72] и подверженность депрессивным расстройствам; возможно, это и есть недостающее звено в цепи объяснения подобных взаимодействий.   

Референт А.В.Бурлаков

Литература
1. Neeleman J, Ormel J, Bijl RV. The distribution of psychiatric and somatic ill health: associations with personality and socioeconomic status. Psychosom Med 2001; 63: 239–47.
2. Kendler KS, McGuire M, Gruenberg AM et al. The Roscommon Family Study. IV. Affective illness, anxiety disorders, and alcoholism in relatives. Arch Gen Psychiat 1993; 50: 952–60.
3. Fava M. Somatic symptoms, depression, and antidepressant treatment. J Clin Psychiatry 2002; 63: 305–7.
4. Vanitallie TB. Stress: a risk factor for serious illness. Metabolism 2002; 51: 40–5.
5. Troxler RG, Sprague EA, Albanese RA et al. The association of elevated plasma Cortisol and early atherosclerosis as demonstrated by coronary angiography. Atherosclerosis 1977; 26: 151–62.
6. Heim C, Ehlert U, Hellhammer DH. The potential role of hypocortisolism in the pathophysiology of stress-related bodily disorders. Psychoneuroendocrinology 2000; 25: 1–35.
7. Hahn MK, Blakely RD. Monoamine transporter gene structure and polymorphisms in relation to psychiatric and other complex disorders. Pharmacogenomics J 2002; 2: 217–35.
8. Clarke BL, Moore DR, Blalock JE. Adrenocorticotropic hormone stimulates a transient calcium uptake in rat lymphocytes. Endocrinology 1994; 135: 1780–6.
9. Brebner K, Hayley S, Zacharko R et al. Synergistic effects of interleukin-1/3, interleukin-6, and tumor necrosis factor-a: central monoamine, corticosterone, and behavioral variations. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 566–80.
10. Maes M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 1995; 19: 11–38.
11. Muller N, Riedel M, Gruber R et al. The immune system and schizophrenia. An integrative view. Ann N Y Acad Sci 2000; 917: 456–67.
12. Yolken RH, Karlsson H, Yee F et al. Endogenous retroviruses and schizophrenia. Brain Res Brain Res Rev 2000; 31: 193–9.
13. Colomb M. Psychiatric symptoms in metabolic and other genetic disorders: is our organic workup complete? Harvard Rev Psychiat 2002; 10: 242–48.
14. Ferrari MD. Migraine. Lancet 1998; 351: 9108–51.
15. Sjostrand C, Giedratis V, Ekbom K et al. CACNA1A gene polymorphisms in cluster heaДАche. Cephalalgia 2001; 21: 10–8.
16. Guillem E, Pelissolo A, Lepine JP. Troubles mentaux et migraine: donnОs ОpidОmiologiques [in French]. Encephale 1999; 25: 436–42.
17. Breslau N, Schultz LR, Stewart WF et al. Heache and major depression: is the association specific to migraine? Neurology 2000; 54: 308–13.
18. Lesch KP, Wiesmann M, Hoh A et al. 5-HTiA receptor-effector system responsivity in panic disorder. Psychopharmacol Berl 1992; 106: 111–7.
19. Heils A, Teufel A, Petri S et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem 1996; 66: 2621–4.
20. Lesch KP, Bengel D, Heils A et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region [see comments]. Science 1996; 274: 1527–31.
21. Collier ДА, Stober G, Li T et al. A novel functional polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene: possible role in susceptibility to affective disorders [see comments]. Mol Psychiatry 1996; 1: 453–60.
22. Bondy B, Erfurth A, de Jonge S et al. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide. Mol Psychiatry 2000; 5: 193–5.
23. Yilmaz M, Erl ME, Herken H et al. Significance of serotonin transporter gene polymorphism in migraine. J Neurol Sci 2001; 186: 27–30.
24. Ogilvie AD, Russell MB, Dhall P et al. Altered allelic distributions of the serotonin transporter gene in migraine without aura and migraine with aura. Cephalalgia 1998; 18: 23–6.
25. Burnet PW, Harrison PJ, Goodwin GM et al. Allelic variation in the serotonin 5-HT2C receptor gene and migraine. Neuroreport 1997; 8: 2651–3.
26. Coccaro EF, Kavoussi RJ, Sheline Yl et al. Impulsive aggression in personality disorder correlates with platelet 5-HT2A receptor binding. Neuropsychopharmacology 1997; 16: 211–6.
27. Arranz M, Collier D, Sodhi M et al. Association between clozapine response and allelic variation in 5-HT2A receptor gene [see comments]. Lancet 1995; 346: 281–2.
28. Erl ME, Herken H, Yilmaz M, Bayazit YA. Association of the T102C polymorphism of 5-HT2A receptor gene with aura in migraine. J Neurol Sci 2001; 188: 99–101.
29. Nyholt DR, Curtain RP, Gaffney PT et al. Migraine association and linkage analyses of the human 5-hydroxytrypt-amine (5-HT2A) receptor gene. Cephalalgia 1996; 16: 463–7.
30. Kemper RH, Meijler WJ, Korf J, Ter Horst GJ. Migraine and function of the immune system: a meta-analysis of clinical literature published between 1966 and 1999. Cephalalgia 2001; 21: 549–57.
31. Shiroria S, Smith J, McKay IJ et al. Polymorphisms in the IL-1A gene are correlated with levels of interleukin-l alpha protein in gingival crevicular fluid of teeth with severe periodontal disease. J Dent Res 2000; 79: 11–9.
32. McDowell TL, Symons JA, Ploski R et al. A genetic association between juvenile rheumatoid arthritis and a novel interleukin-1a polymorphism. Arthritis Rheum 1995; 38: 221–8.
33. Grimaldi LM, Casadei VM, Ferri C et al. Association of early-onset Alzheimer's disease with an interleukin-1cc gene polymorphism. Ann Neurol 2000; 47: 361–5.
34. Rainero I, Pinessi L, Salani G et al. A polymorphism in the interleukin-1a gene influences the clinical features of migraine. Headache 2002; 42: 337–40.
35. Trabace S, Brioli G, Lulli P et al. Tumor necrosis factor gene polymorphism in migraine. Headache 2002; 42: 341–5.
36. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB et al. The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia. Report of the Multicenter Criteria Committee [see comments]. Arthritis Rheum 1990; 33: 160–72.
37. Hudson Jl, Pope HG. The concept of affective spectrum disorder: relationship to fibromyalgia and other syndromes of chronic fatigue and chronic muscle pain. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8: 839–56.
38. Ward NG, Bloom VL, Dworkin S et al. Psychobiological markers in coexisting pain and depression: toward a unified theory. J Clin Psychiat 1982; 43: 32–41.
39. van Praag HM, Asnis GM, Kahn RS et al. Monoamines and abnormal behaviour. A multi-aminergic perspective. Br J Psychiatry 1990; 157: 723–34.
40. Wolfe F, Russell IJ, Vipraio G et al. Serotonin levels, pain threshold, and fibromyalgia symptoms in the general population. J Rheumatol 1997; 24: 555–9.
41. Almay BG, Von KL, Oreland L. Platelet MAO in patients with idiopathic pain disorders. J Neural Transm 1987; 69: 243–53.
42. Juhl JH. Fibromyalgia and the serotonin pathway. Altern Med Rev 1998; 3: 367–75.
43. Schwarz MJ, Spaeth M, Muller-Bardorff H et al. Relationship of substance P, 5-hydroxyindolic АПФtic acid and tryptophan in serum of fibromyalgia patients. Neurosci Lett 1999; 259: 196–8.
44. Offenbaecher M, Bondy B, De JS et al. Possible association of fibromyalgia with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Arthritis Rheum 1999; 42: 2482–8.
45. Cohen H, Buskila D, Neumann L, Ebstein RP. Confirmation of an association between fibromyalgia and serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) polymorphism, and relationship to anxiety-related personality traits. Arthrit Rheum 2002; 46: 845–7.
46. Tokunaga A, Saika M, Senba E. 5-HT2A receptor subtype is involved in the thermal hyperalgesic mechanism of serotonin in the periphery. Pain 1998; 76: 349–55.
47. Ward RP, Dorsa DM. Colocalization of serotonin receptor subtypes 5-HT2A, 5-HT2c, and 5-HT6 with neuropeptides in rat striatum. J Comp Neurol 1996; 370: 405–14.
48. Almay BG, Johansson F, Von Knorring L et al. Substance P in CSF of patients with chronic pain syndromes. Pain 1988; 33: 3–9.
49. Bondy B, Spaeth M, Offenbaecher M et al. The T102C polymorphism of the 5-HT2A receptor gene in fibromyalgia. Neurobiol Dis 1999; 6: 433–9.
50. Gursoy S, Erl E, Herken H et al. Association of T102C polymorphism of the 5-HT2A receptor gene with psychiatric status in fibromyalgia syndrome. Rheumatol Int 2001; 21: 58–61.
51. Musselman DL, Evans DL, Nemeroff CB. The relationship of depression to cardiovascular disease: epidemiology, biology, and treatment. Arch Gen Psychiat 1998; 55: 580–92.
52. Frasure-Smith l/l, Lesperance F, Talajic M. Depression following myocardial infarction. Impact on 6-month survival. JAMA 1993; 270: 1819–25.
53. Carney RM, Freedland KE, Veith RC et al. Major depression, heart rate, and plasma norepinephrine in patients with coronary heart disease. Biol Psychiatry 1999; 45: 458–63.
54. Lefkovits J, Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein llb/llla receptors in cardiovascular medicine. N Engl J Med 1995; 332: 1553–9.
55. del Zoppo GJ. The role of platelets in ischemic stroke. Neurology 1998; 51 (suppl. 3): S9–14.
56. Whyte EM, Pollock BG, Wagner WR et al. Influence of serotonin-transporter-linked promoter region polymorphism on platelet activation in geriatric depression. Am J Psychiat 2001; 158: 2074–6.
57. Williams RB, Marchuk ДА, Gadde KM et al. Central nervous system serotonin function and cardiovascular responses to stress. Psychosom Med 2001; 63: 300–5.
58. Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 597–606.
59. Siffert W, Rosskopf D, Siffert G et al. Association of a human G-protein beta3 subunit variant with hypertension [see comments]. War Genet 1998; 18: 45–8.
60. Siffert W, Naber C, Walla M, Ritz E. G protein b3 subunit 825T allele and its potential association with obesity in hypertensive individuals. Hypertens 1999; 17: 1095–8.
61. Zill P, Baghai TC, Zwanzger P et al. Evidence for an association between a G protein (33-gene variant with depression and response to antidepressant treatment. Neuroreport 2000; 11: 1893–7.
62. Bondy B, Baghai TC, Zill P et al. Combined action of the АПФ D- and G-protein 63 T-allele in major depression: a possible link to cardiovascular disease? Mol Psychiatry 2002; 7: 1120–6.
63. Aguilera G, Kiss A, Luo X. Increased expression of type 1 angiotensin II receptors in the hypothalamic paraventricular nucleus following stress and glucocorticoid administration. J Neuroendocrine 1995; 7: 775–83.
64. Jenkins TA, Mendelsohn-Frederick AO, Chai SY. Angiotensin-convert-ing enzyme modulates dopamine turnover in the striatum. J Neurochem 1997; 68: 1304–11.
65. Kramer MS, Cutler N, Feighner J et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors [see comments]. Science 1998; 281: 1640–5.
66. Gunduz H, Georges JL, Fleishman S. Quinapril and depression. Am J Psychiat 1999; 156: 1114–5.
67. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin l-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343–6.
68. Cambien F, Poirier O, Lecerf L et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992; 359: 641–4.
69. Corvol P, Soubrier F, Jeunemaitre X. Molecular genetics of the renin-angiotensin-aldosterone system in human hypertension. Pathol Biol (Paris) 1997; 45: 229–39.
70. Arinami T, Li L, Mitsushio H et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene is associated with both brain substance P contents and affective disorders. Biol Psychiat 1996; 40: 1122–7.
71. O'Malley JP, Maslen CL, lllingworth DR. Angiotensin-converting enzyme DD genotype and cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 1998; 97: 1780–3.
72. Naber CK, Husing J, Wolfhard U et al. Interaction of the АПФ D allele and the GNB3 825T allele in myocardial infarction. Hypertension 2000; 36: 986–9.
73. Baghai T, Schiile C, Zwanzger P et al. Possible influence of the insertion/deletion polymorphism in the angiotensin l-converting enzyme gene on therapeutic outcome in affective disorders. Mol Psychiatry 2001; 6: 258–9.



В начало
/media/prom/07_01/45.shtml :: Monday, 14-May-2007 13:33:06 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster