Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Психические расстройства в общей медицине  
Том 02/N 2/2007 СПЕКТР ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ

Стимулотон (сертралин) в терапии депрессивных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями


М.А.Самушия*, Е.А.Мустафина**

*Научный центр психического здоровья РАМН, **Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Введение
   
Согласно данным многочисленных исследований потребность в психофармакотерапии выявляется в среднем у 50–90% онкологически больных (табл. 1). Этот факт объясняется достаточно высокой распространенностью психической патологии, среди которой наибольший вес принадлежит тревожно-депрессивным расстройствам, регистрирующимся, по данным ряда исследователей, у 60–80% онкологических больных (А.Г.Рахматуллин, 2001; D.Pramod и соавт., 2006; L.Grassi 2006).
   По мнению современных исследователей, выраженность депрессии и эффективность ее коррекции относятся к важным факторам повышения качества реабилитационных и лечебных мероприятий у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями (S.Anton и соавт., 2006; L.Hou и соавт., 2006).
   В многочисленных проспективных плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что после применения антидепрессантов различных химических групп у пациентов снижается выраженность тревожных и депрессивных симптомов, а также отмечается тенденция к повышению оценок индекса жизненных функций для онкологических больных. Антидепрессанты вызывают статистически значимые улучшение по шкалам эмоциональных расстройств и достоверно улучшают качество жизни, по данным опросника SF-36 (J.Holland и соавт., 1998; S.Passik, 2006).
   Антидепрессанты также успешно используются для усиления аналгезирующего эффекта при хроническом болевом синдроме у онкологических больных, связанном как с непосредственным поражением нервных волокон, так и с различными нейропатиями (Н.Б.Ермаков, Э.А.Жаврид, 2001). В связи с этим отмечается "морфинсберегающее" действие антидепрессантов, позволяющее за счет синергизма снизить дозы опиатов в купировании как хронических болей, так и связанных с ними нарушений сна.
   Особый интерес представляет простое слепое исследование семи антидепрессантов новых поколений (сертралин, циталопрам, венлафаксин, миртазапин, пароксетин, эсциталопрам и флуоксетин) у 556 пациентов онкологического стационара по таким показателям, как тяжесть депрессивных, тревожных и соматических симптомов, используемые копинг-стратегии, для совладания со стрессом (C.Berra, L.Amodeo и соавт., 2006). В результате установлено, что применение всех перечисленных препаратов сопровождается эффективной редукцией клинических проявлений депрессии (p<0,001). В то же время выявлены значимые различия по степени воздействия на отдельные группы симптомов: сертралин и венлафаксин превосходили другие антидепрессанты по эффективности воздействия на когнитивные и аффективные расстройства, тогда как наиболее выраженную редукцию болевых симптомов наблюдали при назначении венлафаксина (p<0,001) и циталопрама (p<0,05).
   В настоящей работе изучена эффективность одного из представителей группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) – стимулотона (сертралина) в терапии депрессивных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями. Стимулотон за счет минимального влияния на холинергические, a-адренергические и гистаминовые рецепторы мозга обладает незначительными нежелательными явлениями. В отличие от других препаратов данной группы он оказывает также ингибирующее воздействие на обратный захват дофамина, увеличивая его высвобождение из стриатума и обеспечивая определенный активирующий эффект. Еще одним важнейшим преимуществом сертралина является его слабое блокирующее действие на изоферменты печени (цитохромы P-450IID-6, P-450IA2 и P-450IIIA4), участвующие в биотрансформации соматотропных препаратов, что снижает риск нежелательного лекарственного взаимодействия (О.Б.Яковлева, 1998).
   У пациентов с депрессией, не страдающих сопутствующей соматической патологией, показатели эффективности сертралина варьируют от 51,7 до 75% (Ф.Р.Банщиков, 2003; K.Gale, 2003; L.Barclay, 2002; P.Mottram, K.Wilson, 2002). Выявлены клинические предикторы антидепрессивного эффекта сертралина. Наиболее выраженная редукция аффективной симптоматики отмечается при меланхолической, тревожной и астенической депрессии (67,8%), тогда как у больных с ипохондрической депрессией позитивный ответ на терапию несколько ниже – 43,6% (С.Н.Мосолов, 1995). Также показано некоторое снижение эффективности по мере нарастания тяжести депрессивной симптоматики: при легких депрессиях число респондеров составляет 55,1%, при умеренных – 50%, при тяжелых – 46,6% (Ф.Р.Банщиков, 2003).
   На сегодня опубликованы лишь отдельные исследования сертралина в онкологической практике. Полученные данные свидетельствуют об эффективности этого антидепрессанта, позволяющего добиться редукции как аффективных расстройств, так и проявлений вегетоэндокринных нарушений при терапии антиэстрогенами (тамоксифен) у женщин, страдающих раком молочной железы (G.Kimmick и соавт., 2006), а также эндокринных осложнений (приливы жара) после резекции предстательной железы в связи с раковым поражением этого органа у мужчин (A.Roth, H.Scher, 1998). В этих работах подтвержден также благоприятный профиль переносимости и безопасности сертралина.
   Дальнейшее уточнение спектра эффективности и безопасности современных антидепрессантов у онкологических пациентов требует продолжения систематичексих исследований этих препаратов на однородных по характеристикам злокачественных новообразований выборках пациентов.
   Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности стимулотона (сертралин), производимого фирмой "Эгис" (Венгрия), в терапии депрессивных эпизодов у больных раком матки и придатков.   

Материалы и методы
   
Исследование проведено сотрудниками отделения соматогенной психической патологии (зав. – доктор мед. наук С.В.Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН (дир. – акад. РАМН А.С.Тиганов). Изученная выборка формировалась из пациентов отделения гинекологии (зав. – проф. В.В.Кузнецов) и отделения химиотерапии (зав. – член-корр. РАН, проф. М.Р.Личиницер) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (дир. – акад. РАН и РАМН М.И.Давыдов).
   В исследование включали пациентов, состояние которых определяли непсихотическим легким/умеренным депрессивным эпизодом (по критериям МКБ-10) и верифицированным диагнозом онкологического заболевания (табл. 2).
   Исключали больных с коморбидными депрессивному эпизоду расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями, органическими заболеваниями ЦНС и общим тяжелым соматическим состоянием в фазе декомпенсации, а также пациентов с аллергическими реакциями на сертралин/стимулотон в анамнезе.
   Процедура клинического обследования включала анализ психического состояния, сбор субъективных и объективных анамнестических сведений, анализ медицинской документации.
   Для верификации эффективности стимулотона использовали стандартные психометрические шкалы:
   • шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I);
   • шкала депрессии Монтгомери–Асберг;
   • госпитальная шкала тревоги и депрессии.
   В целях оценки безопасности регистрировали жалобы пациентов на неблагоприятные изменения в самочувствии и изменения показателей физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования: частота сердечных сокращений – ЧСС, систолическое и диастолическое артериальное давление – АД, ортостатическая проба (недели 0, 1, 2, 4, 6, 8), клинический анализ крови (недели 0, 8), параметры ЭКГ и других обследований, которые назначали в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятыми в отделениях РОНЦ. Дополнительно предусматривали оценку вероятных лекарственных взаимодействий между стимулотоном и средствами лечения онкологической патологии (признаки повышения токсических эффектов/редукции терапевтического эффекта на фоне терапии стимулотоном).
   Схема терапии. Стимулотон назначали курсами длительностью 56 дней (8 нед) в форме однократно в сутки независимо от приема пищи.
   Стартовую дозу стимулотона 25 мг/сут (однократный прием) через 3 дня терапии изменялась в зависимости от терапевтического эффекта и/или нежелательных явлений. Повышение дозы для достижения оптимального терапевтического эффекта проводили по принципу достаточного минимума (при регистрации отчетливого улучшения состояния пациента наращивание дозы прекращали, даже если доза не достигала минимального терапевтического уровня по рекомендации производителя). Максимальная допустимая доза в ходе исследования была установлена на уровне 200 мг/сут в соответствии с официальной инструкцией по применению препарата для лечения депрессии.
   В случаях стойких инсомнических расстройств пациентам назначали гипнотики (производные бензодиазепина короткого действия) с длительностью ежедневно не более 7 дней.
   Выборка исследования. В исследование включены 30 больных женского пола со злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы (рак матки, придатков, молочной железы) в возрасте от 31 до 69 лет (средний возраст 48,5±11,2 года).
   В соответствии с критериями МКБ-10 клиническую картину психических нарушений у больных определяли наличием признаков депрессивного эпизода (F32).
   Методы лечения злокачественных новообразований включали хирургическое вмешательство на пораженных органах, химиотерапию и лучевую терапию; в ряде случаев были использованы различные сочетания указанных методов (см. табл. 2).   

Таблица 1. Потребность (в %) в психофармакотерапии у пациентов онкологических стационаров

Авторы, год*

Потребность в психофармакотерапии

Назначение антидепрессантов

Назначение транквилизаторов

Назначение антипсихотиков

P.Gil Nuno и соавт. (2006)

90

29

72

28

R.Cillivan и соавт. (1998)

50–80

24

55

22

* Gil Nuno P, Albuquerque E, Vilao O. Use of psychotropic drugs in palliative cancer care: A retrospective Study. Abstracts of the 8th world congress of psycho-oncology. 2006; 15 (2): 154.
Cillivan R, Crown J, Walsh N. The use of psychotropic medication in patient referred to psycho-oncology cevice. Psycho-oncology. 1998; 7 (3): 301–6.

Таблица 2. Распределение больных со злокачественными новообразованиями в зависимости от применения комбинированных методов лечения (n=30)

Онкологический диагноз

Число

Хирургическое лечение

Комбинированное лечение

химиотерапия

гормонотерапия

лучевая терапия

карбоплатин, таксол

таксол

препараты платины

тамоксифен

 

Рак шейки матки

4

4

1

4

Рак тела матки

8

8

2

5

Первично-множественное метахронное заболевание тела матки и заболевание молочной железы

3

3

1

3

2

Предраковые заболевания шейки матки

2

2

Рак яичников

6

6

4

2

1

Первично-множественное метахронное заболевание яичников и ЖКТ

2

2

2

Рак молочной железы

5

5

5

Всего...

30

30

5

2

4

3

18

Динамика среднего суммарного балла тревоги (ГШТ) и депрессии (ГШД) по госпитальной шкале тревоги и депрессии и суммарного балла шкалы депрессии Монтгомери–Асберг (ШМА) на фоне терапии стимулотоном.

Результаты
   
1. Клиническая характеристика депрессивных расстройств
   Во всех изученных случаях депрессивные реакции манифестировали в рамках нозогений. Общими для всех пациентов характеристиками нозогенных депрессий были возникновение реакций непосредственно вслед за сообщением о диагнозе рака, а также формирование гипотимии с преходящей тревогой и страхом за свое здоровье, чувством беспомощности, "оцепенелости", ощущением собственного бессилия с элементами дисфорического аффекта.
   В связи с тем что большинство пациентов на момент включения в выборку данного исследования прошли манифестный этап диагностики заболевания и не находились на начальных этапах лечения (т.е. проходили очередной курс химио- или лучевой терапии после перенесенных хирургических вмешательств) в клинической картине нозогений отмечена некоторая редукция депрессивной и тревожной симптоматики (средний балл депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии составил 11,4±2,78, средний балл тревоги – 12,9±2,28).
   Клинические признаки тревожной депрессии проявлялись сочетанием подавленного настроения, чувства тревоги и страха на фоне умеренно выраженного снижения аффекта. Доминировал общий тревожный фон настроения, внутреннее напряжение, ожидания несчастья (прогрессирование заболевания, скорый летальный исход) с усилением тревоги при очередных диагностических обследованиях с целью выяснить эффективность проводимой терапии. Тревожные расстройства сочетались с ипохондрической фиксацией на соматическом состоянии.
   Зачастую на фоне тревожного аффекта возникали приступы раздражительности, которая провоцировалась необходимостью дополнительных исследований у различных специалистов, увеличением числа курсов химиотерапии, лучевой терапии и связанных с ними госпитализаций в онкологический стационар.
   Тревожно-депрессивная симптоматика дополнялась стойкими инсомническими расстройствами с затрудненным засыпанием, частыми пробуждениями.
   В 16 (53,7%) наблюдениях тревожно-депрессивные нозогенные расстройства протекали на фоне "органически измененной почвы" (С.Г.Жислин, 1956) – соматогенная астения (предшествовавшая манифестации нозогении и предположительно связанная с проявлениями токсического поражения ЦНС продуктами деятельности опухолевых клеток) и эндокринные осложнения после радикальных хирургических операций на органах репродуктивной системы (по типу посткастрационного синдрома; n=5).
   2. Результаты оценки эффективности и переносимости/безопасности
   Полностью завершили исследование 26 пациентов (т.е. прошли 56-недельный курс терапии). В течение исследования зафиксирован только 1 случай преждевременной отмены стимулотона на 1-й неделе терапии в связи с нежелательными явлениями. Выбыли досрочно из исследования 3 больных в связи с потерей контакта исследователя с пациентами (смена места жительства).
   Минимальная клинически эффективная суточная доза стимулотона составила 25 мг (13,3% – 4 пациента), максимальная – 100 мг/сут (26,6% – 8 пациентов). Средняя терапевтическая доза составила 60±25,5 мг.
   На момент начала лечения стимулотоном в статусе всех пациентов сохранялись стойкие депрессивные и тревожные расстройства разной степени выраженности, средний стартовый балл депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии составил 11,4±2,78, средний балл тревоги – 12,9±2,28, средний балл по шкале депрессии Монтгомери–Асберг – 24,9±6,5 (40% с легкой, 60% с умеренной депрессией).
   Редукция симптомов депрессии и тревоги той или иной степени отмечена у всех пациентов, прошедших лечение, что согласуется с данными приведенного выше сравнительного исследования 7 антидепрессантов нового поколения, в котором сертралин продемонстрировал выcокий положительный эффект в редукции депрессивных синдромов (C.Berra и соавт., 2006).
   Высокая общая эффективность лечения отражается в результатах оценки по шкалам общего клинического впечатления – CGI-тяжесть и CGI-улучшение. Стартовый средний суммарный балл CGI-тяжесть, составивший 4,4 (интервал между 4 – "умеренно болен" и 5 – "явно болен") снизился через 8 нед терапии до 1,9 (интервал между 1 – "здоров, отсутствие психических нарушений" и 2 – "пограничное состояние"). Средний суммарный балл шкалы CGI-улучшение на финальном визите (8-я неделя) составил 2 (2 – "выраженное улучшение").
   Клинический эффект стимулотона характеризовался отчетливым антидепрессивным действием с редукцией как уровня аффективных, так и анксиозных расстройств. При этом отмечена параллельная динамика обратного развития депрессивных и тревожных расстройств (см. рисунок). Проявления антидепрессивного действия выражались в субъективном улучшении настроения, снижении амплитуды колебаний аффективных расстройств, редукции признаков эмоциональной лабильности и появлений синдрома раздражительной слабости, улучшении сна, повышении уровня продуктивности в повседневных делах. Наблюдалось проявление анксиолитического действия стимулотона: редукция признаков тревоги, беспокойства, появление уверенности в способности совладания с ситуацией болезни. Однако следует отметить, что в изученной выборке не зафиксировано ни одного случая полной редукции тревожно-депрессивных расстройств. Этот факт объясняется в первую очередь непрерывным и сравнительно сильным стрессовым фактором – собственно онкологическим заболеванием и связанными с ним обстоятельствами (диагностические процедуры, лечение, симптоматические осложнения, побочные эффекты лечения и др.). Соответственно полная редукция тревожно-депрессивной симптоматики в подобных условиях представляется маловероятной, а адекватная цель психофармакологического воздействия определяется как достижение максимально возможной и стойкой редукции психопатологической симптоматики.
   У пациентов с явлениями соматогенной астении наряду с редукцией тревожно-депрессивной симптоматики отмечено отчетливое, хотя и неполное (в связи с участием соматогенного фактора) улучшение переносимости нагрузок и уменьшение выраженности явлений раздражительной слабости, по-видимому, за счет обратного развития соматизированных компонентов тревожного и депрессивного аффекта (общие симптомы) по мере реализации собственно тимоаналептического и анксиолитического эффектов стимулотона.
   Результаты оценки эндокринных нарушений, связанных с резекцией репродуктивных органов, свидетельствуют о клинически значимом уменьшении частоты и тяжести "приливов", а также редукции признаков эмоциональной лабильности, что подтверждает данные цитированных выше исследований о благоприятном воздействии сертралина на соматовегетативные расстройства нейроэндокринного генеза у больных со злокачественными новообразованиями (A.Roth, H.Scher, 1998; G.Kimmick и соавт., 2006).
   Следует отметить, что только в 7 случаях имела место стойкая инсомния, определявшая потребность в дополнительном назначении гипнотиков короткого действия, разрешенных протоколом исследования.
   По завершении терапии исследования доля респондеров в соответствии с редукцией исходного суммарного балла по госпитальной шкале депрессии более 50% составила 86,2% от общего числа пациентов; в соответствии с редукцией исходного суммарного балла по госпитальной шкале тревоги более 50–73,8%, в соответствии с редукцией исходного суммарного балла более 50% по шкале депрессии Монтгомери–Асберг – 86,2%.
   Стимулотон хорошо переносился пациентами. Побочные эффекты зафиксированы в 15 случаях (сухость во рту – 8; дневная сонливость – 7; тошнота – 6; запоры – 3; повышенное потоотделение – 2), были преимущественно легкой или средней степени выраженности, что подтверждается и другими ранее проведенными исследованиями (C.Berra и соавт., 2006). Только 1 пациент преждевременно выбыл из исследования из-за нежелательных явлений в связи с обострением тошноты, выраженной дневной сонливости и ощущения головокружения в первые дни приема препарата. Однако данные симптомы возникли на фоне лучевой терапии, что не позволило вынести окончательную оценку о причинной связи указанных нежелательных явлений с приемом стимулотона.
   Применение стимулотона не было связано с какими-либо проблемами в аспекте безопасности лечения. Токсических эффектов и клинически значимых изменений в показателях лабораторных и инструментальных методов обследования, связанных с приемом стимулотона, не зафиксировано.
   Значимых различий в показателях безопасности и переносимости стимулотона в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующих соматогенных нарушений не выявлено.
   При изучении взаимодействия стимулотона с противоопухолевыми средствами не было выявлено каких-либо признаков взаимодействия. Этот факт связан с особенностями фармакокинетики стимулотона и основных групп противоопухолевых препаратов, используемых при комбинированном лечении злокачественных новообразований у пациентов изучаемой выборки.
   Метаболизм таксанов (таксол) – противоопухолевых препаратов растительного происхождения, антиэстрогенов (тамоксифен) и алкилирующих агентов (препараты платины) связан преимущественно с биотрансформацией при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (Н.И.Переводчикова, 2000; VIDAL 2006). Эксперименты in vitro доказывают, что гидроксилирование лекарственных препаратов, осуществляемое изоэнзимами CYP2C8 и CYP3A4, при длительном назначении стимулотона не изменяются (О.Б.Яковлева, 1998), что доказывает безопасное применение антидепрессанта совместно с основными классами противоопухолевых препаратов.   

Заключение
   
Таким образом в результате проведенного исследования установлено, что стимулотон (сертралин) является эффективным и безопасным антидепрессантом для терапии депрессивных эпизодов, манифестирующих в рамках нозогенных реакций, в том числе и при соучастии соматогенных факторов, у больных раком матки и придатков. У пациентов с указанными формами онкологической патологии стимулотон обнаруживает широкий профиль благоприятных фармакологических эффектов, включающий наряду с тимоаналептическим отчетливые анксиолитические свойства без выраженной седации и вегетостабилизирующее действие. Развернутый терапевтический эффект стимулотона реализуется при назначении относительно малых доз препарата (в среднем менее 100 мг в сутки), что, по-видимому, является одним из значимых факторов хорошей переносимости препарата у этой популяции пациентов.   

Список использованной литературы
1. Банщиков Ф.Р., Рогачев С.В. Применение селективных серотонинергических антидепрессантов в комбинированной терапии депрессий с обсессивно-компульсивными коморбидными симптомами. Психиат. и психофармакотер. 2003; 2.
2. Ермаков Н.Б., Жаврид Э.А. Лечение болевого синдрома в онкологической практике. Рецепт. 2001; 17 (3): 40–5.
3. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.
4. Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 2000.
5. Рахматуллин А.Г. Обоснование и принципы коррекции нервно-психических нарушений у онкологических больных. Дис. ... канд. мед. наук. Башкортостан, 2001.
6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2006.
7. Яковлева О.Б. Вопросы эффективности и безопасности антидепрессантов при лечении депрессий позднего возраста. Клин. психофармакол. 1998; 1 (4).
8. Anton SM, Kurbel S, Enovi S et al. Anxiety, depression and quality of life of oncology staff. Abstracts of the 8th world congress of psycho-oncology. 2006; 15. (2): 160.
9. Barclay Sertraline Safe, Effective in Patients With Recent MI. JAMA 2002; 288 (6): 701–9, 750–1.
10. Berra C, Amodeo L, Caldera P, Torta R. New antidepressant in oncological clinical practice: data from a single-blind ITT comparative study on 556 patients. Abstracts of the 8th world congress of psycho-oncology. 2006; 15 (2): 119.
11. Cillivan R, Crown J, Walsh N., The use of psychotropic medication in patient referred to psycho-oncology sevice. Psycho-oncology 1998; 7 (3): 301–6.
12. Gale K. Sertraline Effective for Late–Life Depression. Am J Psychiat 2003; 160: 1277–85.
13. Gil Nuno P, Albuquerque E, Vilao O. Use of psychotropic drugs in palliative cancer care: A retrospective Study. Abstracts of the 8th world congress of psycho-oncology 2006; 15 (2): 154.
14. Grassi L, Sabato S, Rossi E et al. Depressive and anxiety disorders among cancer patients: Screening methods by using the distress thermometer compared to the ICD-10. Abstracts of the 8th world congress of psycho-oncology. 2006; 15 (2): 169.
15. Holland JC, Romano SJ, Heilligenstein JH et al. A controlled trial of fluoxetine and disipramint in depressed women with adwanced cancer. Psycho-oncology 1998; 4 (4): 291–300.
16. Hou L, Zheng Y, Peng P et al. Relationship of relatives depression to Chinese cancer survivors symptoms, quality of life and depression. Abstracts of the 8th world congress of psycho-oncology 2006; 15 (2): 272.
17. Kimmick GG, Lovato J, McQuellon R et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast J 2006; 12 (2): 114–22.
18. Mottram PG, Wilson KC. The clinical profile of older patients’ response to antidepressants–an open trial of sertraline. Int J Geriatr Psychiatry 2002; 17 (6): 574–8.
19. Passik SD. Integrative Psychopharmacology for symptom management. Abstracts of the 8th world congress of psycho-oncology. 2006; 15 (2): 69.
20. Pramod DS, Salgokar RN, Nirmalkumar AR, Vaishali PS. Psychological assessment in patients with oncopathology: Need to break psychological barriers. Abstracts of the 8th world congress of psycho-oncology. 2006; 15 (2): 145.
21. Roth AJ, Scher HI. Sertraline relieves hot flashes secondary to medical castration as treatment of advanced prostate cancer. Psychooncology 1998; 7 (2): 129–32.



В начало
/media/prom/07_02/30.shtml :: Sunday, 14-Oct-2007 18:52:12 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster