Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Психические расстройства в общей медицине  
Том 02/N 2/2007 РЕФЕРАТЫ

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: сравнительный анализ фармакологических свойств, клинической эффективности и переносимости (реферат). Часть I


S.M.Stahl, M.M.Grady, Ch.Moret, M.Briley

США

Введение
   
Практически все без исключения эффективные антидепрессанты способствуют повышению концентраций серотонина (5-НТ) и/или норадреналина (НА) в синапсе, что, как правило, обусловлено ингибированием обратного захвата одного из этих нейромедиаторов. Это характерное свойство антидепрессантов было впервые выявлено у трициклических антидепрессантов (ТЦА), которые в зависимости от конкретного препарата блокируют переносчики НА и/или 5-Н. Однако наличие разнообразных дополнительных взаимодействий ТЦА с рецепторами нейромедиаторов приводит к плохой переносимости и токсичности в случае передозировки. Кроме назначения ТЦА больным, не реагирующим на другие антидепрессанты, их применение в настоящее время ограничивается категорий пациентов, которые не могут себе позволить (если служба здравоохранения не способна покрыть расходы) более дорогие лекарственные средства, характеризующиеся большей безопасностью и лучшей переносимостью.
   Лекарственные препараты, оказывающие избирательное подавляющее действие на обратный захват 5-HT (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС), являются эффективными и хорошо переносимыми антидепрессантами. Ребоксетин, относящийся к избирательным ингибиторам обратного захвата НА, также обладает антидепрессивным действием. Таким образом, избирательного воздействия на тот или иной моноамин достаточно для развития антидепрессивного эффекта.
   Недостаточная эффективность всех антидепрессантов, для которых показатели частоты достижения ответа на лечение составляют 60–70%, а показатели частоты достижения ремиссии – как правило, менее 50%, послужила причиной для продолжения исследований, целью которых является усовершенствование антидепрессантов. На основе принципа, согласно которому "два эффекта лучше, чем один", стали разрабатывать лекарственные средства, тормозящие обратный захват как 5-НТ, так и НА при отсутствии неспецифических взаимодействий, лежащих в основе побочных эффектов, характерных для ТЦА. Эти препараты относятся к классу ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН).
   Дулоксетин – третий после венлафаксина и милнаципрана препарат данного класса (рис. 1), позволяет говорить о фактически существующей группе лекарственных средств и обсуждать их характерные свойства, а также предпринимать попытки отделить реальные клинические факты от рекламных маневров в процессе сравнения с другими классами антидепрессантов.
   Четвертый представитель группы ИОЗСН – сибутрамин, был разработан исключительно для лечения ожирения.   

Сходства и различия    фармакологических свойств венлафаксина, милнаципрана и дулоксетина
   Исследования in vitro
   По своему определению эти три ИОЗСН – венлафаксин, милнаципран и дулоксетин – оказывают ингибирующее действие на переносчики 5-НТ и НА. Однако существуют значительные различия по степени их сродства и избирательности действия (рис. 2).
   Для венлафаксина характерно высокое сродство к переносчику 5-НТ, чего нельзя сказать о НА, поэтому в низких дозировках этот препарат выступает в роли СИОЗС. Дулоксетину свойствен более равномерный аффинитет, тем не менее он более склонен к сродству к переносчику 5-НТ. Милнаципран представляет собой препарат с наиболее соразмерным действием, при этом возможно преобладание норадренергического эффекта, чем серотонинергического. Наличие у него высокого сродства к обоим транспортерам свидетельствует о том, что его терапевтическое действие, вероятно, может быть сходным с таковым для ТЦА, однако в сочетании с более благоприятным профилем побочных эффектов. Дулоксетин, скорее всего, оказывает воздействие на оба нейромедиатора при всех дозировках, в то время как механизм двойного действия венлафаксина характеризуется дозозависимостью, при этом значимое ингибирование обратного захвата НА имеет место только на фоне высоких доз препарата.
   Венлафаксин и дулоксетин, но не милнаципран, обладают незначительным сродством к переносчику дофамина. Это может оказаться клинически значимым на фоне более высоких дозировок данных препаратов, что в особенности справедливо для венлафаксина.
   Микродиализные исследования
   Ожидаемым последствием ингибирования обратного захвата моноаминов является повышение их концентраций в пределах синапса. Внеклеточные уровни моноаминов в областях головного мозга можно измерить с помощью микродиализного метода у животных, находящихся в сознании на фоне возможности свободного передвижения. Этот метод, позволяющий определить изменения содержания различных нейромедиаторов после системного назначения лекарственных средств, может быть использован для подтверждения специфичности действия применяемых препаратов. Например, было выявлено что такие ИОЗСН, как ребоксетин и атомоксетин, но не 5-НТ, способствуют увеличению внеклеточного содержания НА в различных областях головного мозга. В свою очередь такие СИОЗС, как циталопрам, пароксетин и сертралин, приводят к избирательному увеличению внеклеточного содержания 5-НТ.

Рис. 1. Химическое строение венлафаксина, милнаципрана и дулоксетина.

Рис. 2. Избирательность ингибирования связывания и захвата переносчиков
5-НТ и НА* [по Owens MJ. J Clin Psychiatry 2004; 65 (suppl. 4): 5–10].

 

Таблица 1. Ингибирование переносчиков моноаминов ИОЗСН in vitro и in vivo

Показатель, препарат

5-НТ

НА

Д

Избирательность 5-НТ/НА/Д

Ингибирование связывания с переносчиком моноаминов у человека (Ki) in vitro, нM

Венлафаксин

82* 7,8†

2,483* 1,920†

7,647* 6050†

1/30/93 1/246/776

Милнаципран

123* 8,4†

200* 22†

>10,000* >100,000†

1/1,6/– 1/2,6/–

Дулоксетин

0,8* 0,07†

7,5* 1,2†

240* 230†

1/9,4/300 1/17,1/3,286

Ингибирование захвата моноаминов у человека Ki in vitro, нM

Венлафаксин

145†

1,420†

3,070†

1/9,8/21

Милнаципран

151†

68†

>100,000†

1/0,5/>662

Дулоксетин

3,7†

20†

439†

1/5,4/119

Ингибирование обратного захвата моноаминов в головном мозге крыс ЭД50 in vivo, мг/кг в/б

Венлафаксин

5,9*

>100*

1/>17

Милнаципран

24,6*

68*

1/1,8

Дулоксетин

2,3*

20*

1/6,5

Примечание. *По данным S.Koch и соавт. (2003). †По данным S.Vaishnavi и соавт. (2004).
Д – дофамин, "–" – не изучался/не вычислялся, Ki – кинетическое ингибирование, ЭД50 – эффективная доза 50, в/б – внутрибрюшинно.

Таблица 2. Норадренергические эффекты венлафаксина и дулоксетина в организме человека* (по данным ряда исследований)

Показатель

ПФ венлафаксина, мг

Дулоксетин, мг

 

Норадренергическая

75 мг

150 мг

і225 мг

20 мг

60 мг

80 мг

і120 мг

активность (in vivo)

             

Тираминовая прессорная реакция

НИ

+

+/–

Острые изменения АД†

+

+

НИ

+

+

ЧСС в положении стоя

НИ

+/–

+

ЧСС в положении лежа

НИ

(только і160 мг)

Содержание НА в плазме крови

НИ

НИ

НИ

+

+

Примечание. *Схемы дозировок не согласовывались; лекарства вводили 4 или 2 раза в сутки. †К острым изменениям АД относятся изменения диастолического и систолического давления, а также изменения АД в положении сидя или лежа.
ПФ – пролонгированная форма, ЧСС – частота сердечных сокращений, "–" – отсутствует, НИ – не исследовали, "+" – присутствует, "+/–" – разные результаты.

Таблица 3. Антидепрессивная реакция и показатель частоты достижения ремиссии на фоне лечения ИОЗСН и СИОЗС

Показатель

Милнаципран1

СИОЗС1

Венлафаксин2

СИОЗС2

Дулоксетин3

СИОЗС3

Ответная реакцияа, %

64%**

50%

64%*

57%

51%

40%

Ремиссияб, %

39%**

28%

45%*

35%

50%

37%

Примечание.
1По результатам метаанализа (J.Lopez-Ibor и соавт., 1996; A.Puech и соавт., 1997) эффективности милнаципрана (100 мг/сут) и СИОЗС.
2По результатам объединенного сравнительного анализа (M.Thase и соавт., 2001; S.Stahl и соавт., 2002) эффективности венлафаксина (форма короткого действия и пролонгированная форма), вводимого в разных дозах 75–225 мг/сут (n=851), и СИОЗС (n=748).
3По результатам сравнительного исследования дулоксетина, назначавшегося по 40 мг/сут (число больных не указано) и 80 м г/сут (n=91), и пароксетина по 20 г/сут (n=87) (D.Goldstein и соавт., 2004). n – число больных.
аПоказатель ответной реакции – это процент больных, у которых отмечается снижение количества баллов по шкале оценки депрессии Гамильтона (НАМ-D) между исходным и конечным показателями.
*p<0,05, **p<0,01 по сравнению с СИОЗС.
бРемиссия – процент больных, по шкале НАМ-D имеющих в конечной точке исследования количество баллов
Ј8.

Рис. 3. Суммарные показатели частоты достижения ремиссии на фоне приема ИОЗСН, СИОЗС и плацебо*.

Таблица 4. Число баллов по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга, полученные в двух сравнительных исследованиях эффективности милнаципрана и СИОЗС (G.Clerc, 2001; J.Nelson и соавт., 2004)

Показатель

Исследование 1 (стационарные больные с умеренной или выраженной депрессией)

Исследование 2 (амбулаторные больные с легкой и умеренной степенью депрессии)

Среднее количество баллов по ШОДМ

милнаципран

флувоксамин

милнаципран

пароксетин

Исходно

37,1

35,1

28,9

29,6

В конечной точке

12,9

18,1

13,6

12,8

Различия (между исходными и конечными показателями)

24,2*

17,4

15,3

16,8

Примечание. *p<0,01 по сравнению больными, принимавшими флувоксамин.

   Влияние препаратов на внеклеточные концентрации 5-НТ и НА подвергалось широкомасштабному изучении в разных участках головного мозга у разных видов животных. У крыс, находящихся в состоянии свободного передвижения, на фоне подкожного (п/к) введения венлафаксина (по 10 мг/кг) наблюдалось значимое увеличение содержания НА, но не 5-НТ, в неокортексе. При п/к введении венлафаксина (по 10, 30 и 50 мг/кг) значимо вырастала концентрация НА, а не 5-НТ, в коре лобных отделов головного мозга. Однако S.Coch и соавт. (2003 г.) выявили дозозависимое увеличение содержания как 5-НТ, так и НА в микродиализатах ткани переднелобной коры головного мозга у крыс, находящихся в сознании, после внутрибрюшинного (в/б) введения венлафаксина по 5–40 мг/кг. Аналогичное повышение концентрации 5-НТ и НА также было отмечено в лобной коре головного мозга и в гиппокампе крыс. После в/б введения венлафаксина в дозировке, превышающей 40 мг/кг, наблюдалось значимое и дозозависимое увеличение внеклеточного содержания 5-НТ у свободно передвигающихся морских свинок. Однако уровень НА нарастал только начиная с дозировки, равной 160 мг/кг. Более выраженную степень увеличения содержания 5-НТ, по сравнению с НА, также отмечали в лобной коре свободно передвигающихся мышей после в/б введения венлафаксина по 8 мг/кг.
   При приеме внутрь милнаципрана по 10 и 30 мг/кг наблюдалось дозозависимое аналогичное повышение внеклеточного содержания как 5-НТ, так и НА в медиальных отделах префронтальной коры у крыс. Такие же изменения отмечены C.Moret и соавт. (1997 г.) в гипоталамусе морских свинок после в/б введения милнаципрана по 10 и 40 мг/кг. Однако авторы другого исследования (S.Koch и соавт., 2003) на фоне в/б введения милнаципрана по 5 мг/кг отмечали лишь незначительное увеличение внеклеточного содержания 5-НТ и НА в префронтального коре головного мозга свободно передвигающихся крыс. Даже на фоне в/б введения препарата в дозировке 40 мг/кг эти исследователи наблюдали небольшое повышение уровня НА и менее выраженное увеличение содержания 5-НТ.
   При приеме внутрь дулоксетина по 3,125–12,5 мг/кг происходило дозозависимое увеличение внеклеточного содержания как 5-НТ, так и НА в лобной коре свободно передвигающихся крыс. Дулоксетин, вводимый п/к по 5 мг/кг, способствовал повышению уровня 5-НТ и НА в лобной коре головного мозга. При назначении дулоксетина по 4, 7 и 15 мг/кг в/б свободно передвигающимся крысам отмечали дозозависимое увеличение содержания 5-НТ в гипоталамусе (значимое только на фоне 15 мг/кг) и НА (значимое на фоне двух более высоких дозировок). В случае в/б введения дулоксетина по 5 мг/кг наблюдали почти равнозначное усиление продукции 5-НТ и НА, которое в большей степени имело место на фоне применения 15 мг/кг (в/б) препарата: эффект оказался более выраженным в отношении НА.
   Значительные различия между результатами исследований могут быть обусловлены введением препаратов в разные области головного мозга, использованием разных путей их введения, разных видов животных, а также методов микродиализа. В частности, степень повышения внеклеточного содержания 5-НТ после введения венлафаксина оказалась более значительной в гиппокампе, чем в лобной коре свободно передвигающихся крыс. Что касается милнаципрана, то результаты сравнительного анализа данных, полученных в двух разных исследованиях (M.Millan и соавт., 2000; C.Moret и соавт., 1997 г.), свидетельствуют о менее выраженной степени повышения его концентрации в коре головного мозга, чем в гипоталамусе. N.Bel и F.Artigas (1999 г.) изучавшие влияние милнаципрана на 5-НТ в обеих областях головного мозга крыс, выявили, что в лобной коре продукция 5-НТ увеличивалась лишь на фоне п/к введения не менее чем 60 мг/кг препарата (дозы по 1, 10 и 30 мг/кг п/к эффекта не вызывали). Однако в гипоталамусе крыс явное увеличение концентрации было вызвано при п/к применении милнаципрана по 10 мг/кг. В свою очередь D.Mochizuki и соавт. выявили, что после приема внутрь милнаципрана степень влияния на 5-НТ и НА оказалась аналогичной в медиальных отделах лобной коры крыс и в гиппокампе морских свинок, о чем сообщалось ранее C.Moret и соавт. (1997 г.). Влияние дулоксетина на продукцию 5-НТ оказалось, по данным T.Felton и соавт. (2003 г.), более существенным в промежуточном мозге, чем в лобной коре свободно передвигающихся крыс.
   В заключение следует отметить, что на фоне системного назначения всех трех рассматриваемых ИОЗСН наблюдается увеличение внеклеточного содержания как 5-НТ, так и НА в разных областях головного мозга. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что существует избирательное действие на тот или иной нейромедиатор. Однако в настоящее время в связи с противоречивым характером экспериментальных данных сделать однозначные заключение весьма затруднительно.   

Клиническая фармакология
   
Все три ИОЗСН – венлафаксин, милнаципран, дулоксетин – оказывают ингибирующее действие на обратный захват 5-НТ тромбоцитами в организме человека. Косвенные данные исследований, в которых оценивалось образование связей in vitro, захват in vivo и проводились микродиализные исследования на животных, свидетельствуют о том, что венлафаксин в низких дозировках эффективно подавляет захват 5-НТ, в то время как при введении в более высоких дозах он ингибирует захват как 5-НТ, так и НА. Экспериментально были выявлены аналогичные характеристики дулоксетина, однако его норадренергическое действие наблюдалось на фоне дозировок, приближающихся к тем, при которых отмечаются серотонинергические эффекты. Предполагается, что милнаципран на фоне таких же дозировок оказывает как норадренергическое, так и серотонинергическое действие.
   В ходе исследований с участием здоровых добровольцев A.Harvey и соавт. (2000 г.) продемонстрировали, что прессорная реакция на введение тирамина, который является маркером обратного захвата НА, снижается после назначения высокой (375 мг/сут) дозы венлафаксина, чего не наблюдается при применении данного препарата в низкой дозе (75 мг/сут) (табл. 2). Результаты аналогичных исследований, проведенных S.Chalon и соавт. (2003 г.), а также J.Turcotte и соавт. (2001 г.), свидетельствуют об отсутствии эффекта на фоне применения 20–120 мг/сут дулоксетина, однако происходившее при этом повышение артериального давления (АД) заставляет предположить, что препарат оказывает некоторое воздействие на обратный захват НА при его введении в более высоких дозах (см. табл. 2). Исследований, направленных на изучение способности милнаципрана ингибировать обратный захват НА в организме человека, не проводилось.   

Фармакокинетика
   
Все три изучаемых ИОЗСН после приема внутрь быстро всасываются. По сравнению с многими СИОЗС, у ИОЗСН относительно короткие периоды полувыведения, которые составляют от 4 ч у венлафаксина (10 ч у его основного активного метаболита – О-десметилвенлафаксина), 8 ч у милнаципрана и до 12 ч у дулоксетина. Несмотря на то что первоначально рекомендуемый режим назначения предполагал применение доз с частотой 2 раза в сутки, в настоящее время наблюдается тенденция к назначению всех трех лекарственных средств 1 раз в сутки, что возможно за счет использования пролонгированной формы (ПФ) венлафаксина или перехода на однократный прием дулоксетина и милнаципрана после достижения равновесного состояния. Метаболизм венлафаксина и дулоксетина осуществляется с участием изофермента 2D6 цитохрома Р-450, при этом их метаболические превращения могут меняться под воздействием лекарственного препарата, способного ингибировать указанный фермент. Кроме того, дулоксетин и в меньшей степени венлафаксин являются ингибиторами этого энзима, т.е. они способны модифицировать процесс элиминации соединений, метаболизируемых с участием этого фермента. Несмотря на клиническую значимость ингибирования, этот процесс под воздействием венлафаксина менее выражен, чем на фоне таких СОИЗС, как пароксетин, флуоксетин, флувоксамин и сертралин. Действие дулоксетина почти аналогично таковому сертралина. Единственным ИОЗСН, для которого не характерны метаболические лекарственные взаимодействия, является милнаципран, при этом он подвергается лишь крайне незначительным метаболическим превращениям и, как было показано, не взаимодействует с изоферментами цитохрома Р-450.

Клинические исследования ИОЗСН и СИОЗС:   сравнительный анализ эффективности
   Депрессия
   
В литературе не представлены результаты исследований, в которых бы проводился сравнительный анализ эффективности ИОЗСН. Однако имеется сообщение об одинаковой эффективности и переносимости венлафаксина и дулоксетина. Сравнительный анализ результатов исследований, в рамках которых каждый препарат из группы ИОЗСН сравнивался не менее чем с одним СИОЗС (табл. 3), свидетельствует о сходной эффективности всех трех ИОЗСН. Для того чтобы сделать какие-либо однозначные выводы, необходимы дальнейшие исследования.
   С момента внедрения ИОЗСН вопрос об истинном или возможном преобладании этой группы препаратов над СИОЗС остается предметом дискуссий. Результаты крупномасштабного метаанализа I.Anderson (2001 г.) свидетельствуют о том, что для ТЦА характерно преобладание по эффективности над СИОЗС. Однако это справедливо в отношении больных, страдающих более тяжелыми формами депрессии. Кроме того, эффективнее СИОЗС только те ТЦА, которые характеризуются "двойным эффектом", т.е. ингибируют обратный захват как НА, так и 5-НТ. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что комбинированное назначение специфического ингибитора обратного захвата НА, например дезипрамина, с СИОЗС, в частности с флуоксетином, может привести к более выраженной эффективности. Таким образом, имелись веские основания для предположения, что при применении ИОЗСН можно достичь большего эффекта, чем в случае назначения СИОЗС.
   Среди ИОЗСН наиболее серьезно изученным препаратом является венлафаксин. Проведено значительное количество исследований, в которых венлафаксин сравнивали с разными СИОЗС, при этом некоторые результаты метаанализа свидетельствуют о большей эффективности этого ИОЗСН. Данные метаанализа результатов 19 исследований показали, что венлафаксин по эффективности преобладает над флуоксетином и, возможно, над другими СИОЗС. Действие венлафаксина характеризуется очевидной дозозависимостью в отличие от эффектов СИОЗС. Венлафаксин в низких дозировках ингибирует почти исключительно обратный захват 5-НТ. По мере увеличения дозы наблюдается прогрессирующее нарастание степени обратного захвата НА. Общепринято, что клинически значимое подавление обратного захвата НА достигается только на фоне дозировок, превышающих 150 мг/сут. Как и ожидалось, большая эффективность венлафаксина по сравнению с СИОЗС наблюдается лишь при его применении в дозах, превышающих 150 мг/сут.
   В рамках объединенного анализа исходных данных, полученных в ходе 8 рандомизированных исследований, проведенных двойным слепым методом, сравнивали показатели частоты достижения ремиссии более чем у 2000 у больных с большим депрессивным расстройством, получавших венлафаксин или СИОЗС. Было выявлено, что ремиссия наступила у 45% испытуемых на фоне приема венлафаксина и у 35% пациентов, получавших СИОЗС, а также у 25% больных, которым назначалось плацебо. Эти результаты не зависели ни от включения в анализ какого-либо конкретного исследования, ни от используемого определения ремиссии. В ходе аналогичного анализа данных тех же исследований S.Stahl и соавт. (2002 г.) было продемонстрировано, что на фоне венлафаксина удалось достигнуть достоверно более высоких показателей частоты достижения ремиссии, чем при применении СИОЗС, о чем свидетельствуют результаты обследования с помощью всех оценочных шкал. Еще в одном подобном сравнительном исследовании, проведенном A.Entsuah и соавт. (2001 г.), показано, что такое преимущество, очевидно, наблюдалось как у мужчин, так и у женщин, причем во всех возрастных группах.
   В объединенный анализ C.Nemeroff и соавт. (2003 г.) (рис. 3) были включены данные, полученные в 32 исследованиях, проведенных двойным слепым методом, при финансовой поддержке фирмы "Wyeth". Осуществлялось сравнение эффективности венлафаксина (включая его ПФ; 3300 больных) с таковой СИОЗС – 3235 больных, получавших флуоксетин (n=1673), пароксетин (n=680), сертралин (n=652), циталопрам (n=197), флувоксамин (n=34). В 9 исследованиях использовали контрольную группу больных, принимавших плацебо (n=927). В данных клинических испытаниях препараты назначали в следующих дозировках: венлафаксин по 75–375 мг/сут, ПФ венлафаксина – по 75–300 мг/сут, флуоксетин – по 20–80 мг/сут, пароксетин – по 20–40 мг/сут, сертралин – по 50–200 мг/сут, циталопрам – по 20–60 мг/сут, флувоксамин – по 100–200 мг/сут. Показатель частоты достижения ремиссии (см. рис. 3) на фоне применения ИОЗСН оказался достоверно выше (p<0,001), чем в случае назначения СИОЗС, а на фоне СИОЗС достоверно (p<0,001) выше, чем в группе плацебо.
   Однако не все полученные данные свидетельствуют о преобладании ИОЗСН над СИОЗС по частоте достижения ремиссии. Фактически приблизительно в 20% сравнительных исследований, финансируемых фирмой "Wyeth", в ходе метаанализа C.Nemeroff и соавт. (2003 г.) удалось продемонстрировать хотя бы численное преобладание СИОЗС. В 8-недельном исследовании R.D'Souza и соавт. (2004 г.) сопоставляли показатели частоты достижения ремиссии на фоне применения ПФ венлафаксина по 75–225 мг/сут (79 больных) и СИОЗС сертралина в дозе 50–150 мг/сут (79 больных). В рамках этого относительного небольшого исследования (плацебо-контроль отсутствовал) достоверных различий по частоте достижения ремиссии, которая оказалась высокой на фоне применения обоих лекарственных средств (54 и 60% соответственно), не выявлено. Интересно, что, помимо способности подавлять обратный захват 5-НТ, M.Omens и соавт. (2001 г.) выявили способность сертралина эффективно ингибировать обратный захват дофамина.
   В 8-недельном исследовании, в котором сравнивали действие ПФ венлафаксина, назначавшейся в фиксированной дозировке (225 мг/сут, 100 больных) после очень быстрой титрации дозы, с эсциталопрам (20 мг/сут, 98 больных) R.Bielski и соавт. (2004 г.), не выявили достоверных различий по показателю частоты достижения ремиссии (31,6 и 36,1% соответственно). Интерпретировать результаты этого исследования затруднительно, так как в нем не было группы больных, получавших плацебо. В рамках еще одного аналогичного исследования (проводилось также без плацебо-контроля), целью которого являлся сравнительный анализ эффективности ПФ венлафаксина (75–150 мг/сут, 148 больных) и эсциталопрама (10–20 мг/сут, 145 больных), также не удалось выявить достоверных различий между изучаемыми антидепрессантами. Тем не менее результаты post hoc анализа свидетельствуют о том, что пациенты, получавшие эсциталопрам, достигали стабильной ремиссии достоверно быстрее, чем на фоне венлафаксина. Однако результаты этого исследования сложно поддаются интерпретации, так как представлены данные не всех методов оценки исходов.
   Имеется менее значительное количество исследований, посвященных изучению действия милнаципрана. Однако результаты метаанализа в рамках клинических испытаний, в которых сравнивали милнаципран с такими СИОЗС, как флувоксамин и флуоксетин, у пациентов с умеренной или тяжелой депрессией в условиях стационара свидетельствуют о достоверно большем количестве испытуемых, реагирующих на терапию (64%) милнаципраном, чем на лечение СИОЗС (50%, p<0,01), а также о достоверно более высоком показателе частоты достижения ремиссии (38,7% по сравнению с 27,6%; p<0,04). Тем не менее в этот метаанализ не были включены данные всех сравнительных исследований СИОЗС, в том числе и тех, которые проводились с назначением милнаципрана в дозе по 100 мг/сут. При проведении исследования D.Sechter и соавт. (2004 г.), посвященного сравнению действия милнаципрана и пароксетина при амбулаторном лечении больных с менее выраженной степенью депрессии, получены аналогичные показатели частоты достижения ремиссии на фоне двух оцениваемых антидепрессантов.
   В табл. 4 представлены данные двух исследований, в каждом из которых сравнивали действие милнаципрана и СИОЗС (в одном – у стационарных больных с умеренной или выраженной депрессией, в другом – у амбулаторных пациентов с легкой или умеренной степенью депрессии). Результаты свидетельствуют о том, что если критерием значительного улучшения считать снижение приблизительно на 17 баллов по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга (как и в ходе исследования, проводимого с участием амбулаторных пациентов), по СИОЗС оказались эффективнее ИОЗСН. У больных с более тяжелой степенью выраженности депрессии, когда критерием достижения аналогичного эффекта являлось снижение показателя примерно на 24 балла, действие СИОЗС все еще ограничивалось лишь уменьшением приблизительно на 17 баллов. Результаты этого анализа являются важными, так как исследования различались не только по степени тяжести депрессии: в них также использовались разные СИОЗС. Тем не менее полученные результаты согласуются с другими данными, которые свидетельствуют о том, что для СИОЗС характерна ограниченная способность уменьшать выраженность депрессивных проявлений, которая может оказаться незначительной у пациентов с менее тяжелой депрессией. Однако на фоне тяжелой депрессии эффект становится более заметным.
   Интересные данные были получены D.Sechter и соавт. (2004 г.) в ходе исследования, целью которого являлось сравнение действия милнаципрана и пароксетина. Несмотря на то что в целом была выявлена аналогичная эффективность обоих антидепрессантов, наблюдалось значимое превосходство милнаципрана над пароксетином в подгруппе больных, у которых максимальный балл достигался по 8-му разделу шкалы депрессии Гамильтона (замедленность мышления и речи, снижение способности к концентрации внимания, уменьшение двигательной активности). Это свидетельствуют о наличии субпопуляции пациентов, страдающих депрессией, у которых при применении ИОЗСН может достигаться наиболее высокий положительный результат.
   Были проведены два исследования с целью сравнения дулоксетина с пароксетином и плацебо. В ходе одного из них не удалось выявить признаки значимого преобладания пароксетина над плацебо. В этом исследовании на фоне назначения дулоксетина (по 80 мг/сут, а не по 40 мг/сут) наблюдали достоверно более высокий показатель "предполагаемой степени вероятности наступления ремиссии", чем при применении пароксетина или плацебо. Частота достижения ремиссии составила 31% в группе плацебо, 40% на фоне пароксетина в дозе 20 мг/сут, а также 44 и 51% на фоне применения дулоксетина по 40 и 80 мг/сут соответственно. Достоверно различались только показатели пациентов, получавших дулоксетин в дозе 80 мг/сут, и больных из группы плацебо. Во втором исследовании выявлено значимое преобладание как дулоксетина (80 и по 120 мг/сут), так и пароксетина (20 мг/сут) над плацебо. Однако достоверных различий двух дозировок дулоксетина от пароксетина не наблюдалось.
   Выше обсуждались результаты опубликованных исследований, в которых сравнивали эффективность дулоксетина и СИОЗС, однако проводились и другие исследования. В форме плакатного отчета M.Thase и соавт. (2003 г.) были представлены результаты объединенного анализа 6 плацебо-контролируемых исследований, в ходе 2 из которых сравнивали действие дулоксетина и флуоксетина (20 мг/сут), и в рамках одного – действие дулоксетина и пароксетина (20 мг/сут). Несмотря на то что на фоне назначения СИОЗС 423 больным частота достижения ремиссии оказалась более высокой, чем на фоне плацебо (507 больных), различия не являлись статистически достоверными. В свою очередь достоверно больше пациентов, получавших дулоксетин по 80 и 120 мг/сут (697 больных) достигли ремиссии и по сравнению с больными, принимавшими плацебо. Однако различия по показателю частоты достижения ремиссии среди испытуемых, получавших дулоксетин и СИОЗС, не являлись достоверными. Поскольку данные исследования проводились с применением высоких доз дулоксетина (80 и 120 мг/сут), то сложно оценить степень эффективности, достигаемой при назначении этого препарата в дозе 60 мг/сут, которая является максимальной, рекомендуемой Администрацией по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов (FDA) для лечения большой депрессии (инструкция по применению препарата, принятая в Соединенных Штатах Америки).
   Несмотря на то что в некоторых исследованиях получены сопоставимые показатели частоты достижения ремиссии на фоне применения СИОЗС и ИОЗСН, и даже представлены факты, свидетельствующие о возможном преобладании СИОЗС, многочисленные данные подтверждают, что на фоне препаратов двойного действия наблюдается более высокая частота достижения ремиссии. Это заключение основано преимущественно на результатах клинических испытаний с назначением венлафаксина. Тем не менее исследований, в которых изучалась эффективность более современных ИОЗСН (милнаципрана и дулоксетина) недостаточно, чтобы сделать какие-либо однозначные выводы в отношении этого класса лекарственных средств. Большинство сравнений проводилось с использованием флуоксетина и в меньшей степени пароксетина. Данные по сертралину и эсциталопраму представлены единичными результатами, поэтому еще слишком рано делать обобщенные выводы о действии всех СИОЗС.
   

Окончание в №3



В начало
/media/prom/07_02/43.shtml :: Sunday, 14-Oct-2007 18:52:31 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster