Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Психические расстройства в общей медицине  
Том 02/N 3/2007 РЕФЕРАТЫ

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: фармакологические свойства, клиническая эффективность и переносимость по сравнению с другими классами антидепрессантов. Часть 2


S.M.Stahl, M.M.Grady, Ch.Moret, M.Briley

США

Тревожные расстройства
   
Общий годичный показатель распространенности всех тревожных расстройств составляет от 13 до 17% [70, 71]. Кроме того, почти у 70% пациентов, страдающих депрессией, отмечаются генерализованное тревожное расстройство (ГТР) или другие типы тревоги. Высказывалось предположение о том, что норадренергическое действие ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) способствует усугублению тревожных проявлений [72]. Однако результаты исследований, в которых изучали действие венлафаксина и, в меньшей степени, дулоксетина, а также милнаципрана, свидетельствуют о том, что ИОЗСН эффективно устраняют симптомы широкого диапазона тревожных расстройств.
   Роль нарушения серотонинергической нейротрансмиссии при тревожных расстройств является общепризнанной [73, 74]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) широко используются при лечении разнообразных хронических тревожных расстройств [73, 75–77]. Роль норадреналина (НА) до конца не изучена, однако имеются данные, которые подтверждают, что нарушения норадренергической нейротрансмиссии способствуют развитию проявлений тревоги [73, 78, 79]. Таким образом, вероятно, что влияние, оказываемое ИОЗСН на серотонинергическую и норадренергическую системы, может оказаться полезным при лечении тревожных расстройств и обеспечить более выраженный эффект, чем наблюдаемый на фоне применения лекарственных препаратов, воздействующих только на один нейромедиатор [71].
   В ходе большинства рандомизированных клинических испытаний оценивали эффективность венлафаксина при лечении ГТР, социального тревожного расстройства, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), а также обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) [71].
   Эффективность венлафаксина в ходе краткосрочной терапии ГТР подтверждается результатами трех 8-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаний [80–82]. В двух долгосрочных клинических испытаниях [83, 84] было подтверждено, что эффективность этого препарата сохраняется не менее 6 мес. Данные, свидетельствующие о дозозависимости, не согласованы, однако в целом для достижения необходимого терапевтического эффекта при лечении ГТР, вероятно, необходимо назначать венлафаксин по 150 мг/сут, что является правильно подобранной дозой ИОЗСН.
   Результаты четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний [85–88] подтвердили, что пролонгированная форма (ПФ) венлафаксина является эффективной при лечении социального тревожного расстройства. В рамках двух из этих исследований в качестве препарата сравнения использовали пароксетин. В одном из исследований [88] показано, что ПФ венлафаксина по некоторым параметрам достоверно превосходит пароксетин [85].
   В двух клинических испытаниях из трех было продемонстрировано, что при паническом расстройстве венлафаксин превосходит плацебо [89, 90]. В третьем исследовании [91] венлафаксин оказался эффективнее плацебо по некоторым второстепенным показателям, однако по основному целевому критерию оценки исхода заболевания (доля больных, у которых не наблюдались панические атаки и их проявления) статистическая значимость достигнута не была. В ходе одного исследования [90], в рамках которого в качестве препарата сравнения использовали пароксетин, различий между венлафаксином и пароксетином не выявлено.
   Венлафаксин, назначавшийся по 37,5–300 мг/сут, оценивали при лечении ПТСР в ходе плацебо-контролируемого клинического испытания, в рамках которого назначали сертралин по 25–200 мг/сут [92]. Со 2-й недели и до завершения 12-недельного клинического испытания венлафаксин достоверно превосходил плацебо, а преимуществ сертралина выявлено не было. Показатели частоты достижения ремиссии к концу исследования составили 30% (венлафаксин), 24% (сертралин) и 20% (плацебо).
   Плацебо-контролируемые клинические испытания с участием больных ОКР не проводились. В ходе 12-недельного двойного слепого сравнительного исследования, в котором оценивали действие ванлафаксина, назначавшегося в дозе, не превышавшей 300 мг/сут, и пароксетина (суточная доза не более 60 мг/сут), оба препарата оказались одинаково эффективными [93].
   Приблизительно у 70% пациентов, страдающих депрессией, также наблюдается ГТР или другое тревожное расстройство. Было проведено широкомасштабное сравнительное изучение венлафаксина и флуоксетина при лечении этой категории больных [71]. По данным метаанализа, проведенного в рамках исследований с участием пациентов, страдающих депрессией и тревогой [94], выявлено, что венлафаксин по эффективности превосходит флуоксетин в отношении проявлений как депрессии, так и тревоги. Обнаружено его достоверное преимущество по частоте достижения ответа (через 3 нед), а также ремиссии (через 2 нед). Особенно эффективным венлафаксин оказался при лечении психиатрических проявлений тревожного расстройства, преимущественно у больных с умеренно выраженной или тяжелой степенью тревоги.
   До настоящего времени действие милнаципрана не изучалось в ходе рандомизированных клинических испытаний с участием больных, страдающих тревогой. Однако результаты одного открытого исследования [95] свидетельствуют о том, что этот препарат, возможно, эффективнее при лечении тревоги.
   Уровень тревоги оценивался как второстепенный целевой показатель в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний и исследований дулоксетина с использованием препарата сравнения. Результаты объединенного анализа эффективности дулоксетина при лечении симптомов тревоги [96] свидетельствуют о том, что при применении ИОЗСН значительно уменьшается выраженность тревожных проявлений по сравнению с плацебо, и эти средства достоверно более эффективны, чем препараты сравнения – СИОЗС пароксетин и флуоксетин.
   Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что ИОЗСН эффективны при лечении широкого спектра тревожных расстройств и по оказываемому терапевтическому действию уступают СИОЗС или даже превосходят их.   

Хроническая боль
   
Неоднократно высказывались предположения о том, что на боль и депрессию можно воздействовать с помощью одних и тех же психотропных лекарственных средств [97–100]. Это означает, что препараты, ингибирующие обратный захват 5-НТ и/или НА, вероятно, эффективны при лечении хронической боли [101] и других психических проявлений [102]. Имеются данные о том, что НА играет более значительную роль в купировании боли, чем 5-НТ [103]. Действительно, при различных нейропатических болевых синдромах, в частности диабетической невропатии и постгерпетической невралгии [104], трициклические антидепрессанты (ТЦА) двойного действия оказались эффективными в отличие от СИОЗС. В ходе метаанализа данных, полученных в исследованиях при лечении хронической боли в нижних отделах спины, в которых назначали различные антидепрессанты, выявлено, что ТЦА и тетрациклические антидепрессанты, ингибирующие обратный захват НА, умеренно устраняют боль, в то время как СИОЗС не являются эффективными [105].
   Результаты открытых клинических испытаний свидетельствуют об эффективности венлафаксина при лечении ряда хронических болевых синдромов [99], в том числе и фибромиалгии [106], которая была подтверждена в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании с участием больных диабетической невропатией [107]. На фоне назначения ПФ венлафаксина в дозах (150–225 мг/сут), способствующих ингибированию как НА, так и 5-НТ, наблюдали достоверно более значительную редукцию боли, чем при приеме плацебо. При проведении двойным слепым методом плацебо-контролируемого исследования, в котором участвовали больные, страдавшие невропатией с болевым синдромом [108], сравнивали эффективность венлафаксина (225 мг/сут) и имипрамина (150 мг/сут). При применении обоих антидепрессантов выраженность болевых ощущений уменьшалась. Однако достоверных различий при сравнении результатов, полученных при назначении этих антидепрессантов, не выявлено. В небольшом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием 13 больных, страдающих невропатической болью [109], развившейся после лечения рака молочной железы, было продемонстрировано, что венлафаксин достоверно уменьшает интенсивность максимально выраженных болевых ощущений.
   Способность милнаципрана устранять хроническую боль также была продемонстрирована в открытых клинических испытаниях [99], в которых изучали ряд синдромов, включая глоссодинию, боль со стороны опорно-двигательного аппарата и фибромиалгию. В ходе плацебо-контролируемого исследования у 37% больных с фибромиалгией, получавших милнаципран по 200 мг/сут в два приема, выраженность болевых ощущений уменьшилась не менее чем на 50% (p<0,05; при приеме плацебо – на 14%) [110].
   При проведении двойным слепым методом плацебо-контролируемого исследования [111] у больных, страдающих большой депрессией, принимавших дулоксетин по 60 мг/сут, достоверно уменьшалась выраженность болевых ощущений по сравнению с больными, получавшими плацебо, о чем свидетельствуют результаты оценки с помощью визуальной аналоговой шкалы и опросника оценки соматических симптомов. Этот эффект был подтвержден в ходе другого исследования, в рамках которого сравнивали действие дулоксетина, назначавшегося по 60 мг/сут, с плацебо при лечении больных депрессией, сочетающейся с болевыми проявлениями [112]. Результаты оценки с помощью классических шкал свидетельствуют о том, что ИОЗСН эффективны при терапии болевых соматических проявлений, наблюдающихся при депрессии, даже если и не достигали достоверных различий с плацебо.
   При применении дулоксетина (120 мг/сут) уменьшались выраженность проявлений фибромиалгии и интенсивность боли независимо от степени тяжести сопутствующего депрессивного расстройства. У женщин (n=92) дулоксетин способствовал достоверно более выраженному улучшению по большинству параметров оценки эффективности по сравнению с плацебо (n=92). Однако у пациентов-мужчин (по 12 человек в каждой группе) различия не являлись статистически достоверными [113]. Таким образом, ИОЗСН эффективно уменьшают выраженность хронической боли при различных расстройствах как с сопутствующей депрессией, так и без нее. Имеются наблюдения, подтверждающие преимущество ИОЗСН перед СИОЗС по данной активности.
   Результаты ранее проведенных исследований [103] свидетельствуют о том, что для облегчения боли необходимо изолированное воздействие на норадренергическую систему или сочетание с серотонинергическим эффектом, а СИОЗС в лучшем случае оказывают лишь слабое воздействие. Было показано, что ТЦА и венлафаксин в отличие от СИОЗС (флуоксетин и циталопрам) эффективны при лечении некоторых хронических болевых синдромов, в частности постгерпетической невралгии, диабетической невропатии и фибромиалгии [104, 114, 115]. Fishbain и соавт. выявили, что в целом антидепрессанты с двойным действием являются более эффективными, чем ингибиторы обратного захвата норадреналина, которые превосходят по эффективности СИОЗС [111].

Таблица 5. Частота возникновения побочных эффектов, вызываемых ИОЗНС и СИОЗС, %

НЯ

Lopez-Ibor и соавт.а

Stahl и соавт.б

Goldstein и соавт.в

Милнаципран

СИОЗС

Венлафаксин

СИОЗС

Дулоксетин

СИОЗС

Тошнота

11

20

24

18

25

16

Головокружение

5

4

13

7

17

10

Сухость во рту

8

4

12

8

15

8

Бессонница

6

5

11

10

20

8

Сонливость

2

3

5

7

11

8

Повышенное потоотделение

4

3

10

8

12

7

Запор

7

5

9

4

9

14

Примечание. аПо результатам метаанализа эффективности милнаципрана (100 мг/сут) и СИОЗС (n=1871).
бПо результатам объединенного анализа действия венлафаксина (форма короткого действия – ФКД и ПФ; n=851, дозы от 75 до 225 мг/сут) и СИОЗС. вПо результатам сравнительного исследования дулоксетина (n=91, по 80 мг/сут) и пароксетина (20 мг/сут). В это исследование были также включены 86 больных, получавших дулоксетин по 40 м г/сут, но поскольку антидепрессивное действие в этой группе значительно не отличалось от такового плацебо, то эти сведения о переносимости препарата здесь не учитываются.
n – число больных.

   Однако имеются сообщения, свидетельствующие о том, что некоторые СИОЗС эффективны при купировании боли. Например, в ходе плацебо-контролируемого клинического испытания [116] продемонстрировано, что флуоксетин достоверно и эффективно устраняет боль и другие симптомы у женщин, страдающих фибромиалгией. Результаты метаанализа [117] данных 94 плацебо-контролируемых исследований, во время которых при разных соматических проявлениях и болевых синдромах (головная боль, боль в области желудочно-кишечного тракта, шум в ушах, фибромиалгия, хроническая усталость) назначали антидепрессанты, в том числе ТЦА и СИОЗС, свидетельствуют о том, что все антидепрессанты в одинаковой степени способствовали уменьшению выраженности боли. Такое же заключение было сделано в результате метаанализа данных 13 плацебо-контролируемых исследований с участием больных фибромиалгией [118], выполненного теми же авторами. В небольшом двойном слепом исследовании [119], в рамках которого сравнивали обезболивающий эффект СИОЗС циталопрама и ингибитора обратного захвата норадреналина ребоксетина при лечении 35 пациентов, страдающих соматоформным болевым расстройством, было выявлено, что только циталопрам оказывает значительный эффект. В связи с небольшим числом участников данного исследования необходимо повторить эксперимент, перед тем как делать какие-либо выводы.
   В 2003 г. был проведен метаанализ результатов 7 исследований, в которых изучали эффективность антидепрессантов при лечении хронической боли в нижних отделах спины [105]. Было подтверждено, что ТЦА и тетрациклические антидепрессанты, ингибирующие обратный захват НА, оказывают умеренное обезболивающее действие, в то время как СИОЗС не являются эффективными. При объединенном анализе данных, полученных в 31 двойном слепом исследовании, в котором сравнивали действие венлафаксина и СИОЗС [102], отмечено, что ИОЗСН достоверно более эффективны, чем СИОЗС, при лечении соматических проявлений, связанных с депрессией. В частности, пациентов, достигших полной ремиссии соматических симптомов, оказалось значительно больше среди принимавших венлафаксин, чем получавших СИОЗС.
   Можно утверждать, что антидепрессанты с двойным действием (как ТЦА, так и ИОЗСН) способствуют значимому устранению соматических симптомов, таких как боль при депрессии, и различных хронических болевых синдромов. Данные, свидетельствующие о способности СИОЗС оказывать аналогичное действие, являются в меньшей степени согласованными. Результаты сравнительных исследований подтверждают превосходство лекарственных препаратов, обладающих двойным действием. Необходимо провести более широкомасштабные сравнительные исследования, для того чтобы сделать обоснованные выводы о преимуществах ИОЗСН.   

Переносимость ингибиторов обратного захвата серотонина по сравнению с СИОЗС
   Общая переносимость
   
Все три ИОЗСН в целом переносились хорошо. Большинство нежелательных явлений развивалось на ранних этапах лечения, и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести, а также уменьшением выраженности или исчезновением на фоне продолжающейся терапии [44, 120, 121]. Частота нежелательных явлений (НЯ), зарегистрированных во время клинических испытаний, зависит от многих факторов, поэтому при сравнении данных разных исследований возможны серьезные ошибки. Тем не менее подобное сравнение может дать общее представление об относительной переносимости различных лекарственных средств, особенно если используется стандартная группа сравнения, в данном случае группа получающих СИОЗС. В табл. 5 представлены данные о частоте развития НЯ на фоне применения клинически эффективных доз препаратов. Эти показатели взяты из результатов метаанализов или объединенных анализов [43, 46, 47] и сравнительного исследования эффективности дулоксетина и пароксетина.
   Наиболее частым НЯ при применении всех трех ИОЗНС и СИОЗС является тошнота. В целом частота тошноты на фоне ИОЗСН является приблизительно одинаковой с аналогичным показателем, зарегистрированным при приеме СИОЗС, что, возможно, обусловлено более частым развитием этого НЯ при назначении венлафаксина и дулоксетина и менее частым – на фоне милнаципрана (см. табл. 5). В целом при применении всех трех ИОЗСН выявлен аналогичный характер НЯ. Частота этих эффектов несколько ниже на фоне милнаципрана, однако эти данные нуждаются в подтверждении результатами прямых сравнений при назначении одинаково эффективных дозировок. Как и следовало ожидать, НЯ, обусловленные, вероятно, стимуляцией норадренергических рецепторов (сухость во рту, повышенное потоотделение, запоры), как правило, более часто встречались при применении ИОЗСН, чем при лечении СИОЗС, однако различия являются незначительными.
   Сексуальные расстройства
   При первичном назначении СИОЗС побочных эффектов почти не наблюдалось. Однако по мере более широкого их применения было выявлено, что этот класс антидепрессантов не лишен недостатков. Наиболее часто СИОЗС вызывали сексуальные расстройства. Так, согласно результатам некоторых пострегистрационных исследований, их частота достигает 75% [122]. Сексуальные расстройства, обусловленные приемом СИОЗС, представлены преимущественно отсутствием оргазма у женщин и снижением полового влечения у представителей обоих полов, что связано с серотонинергической стимуляцией рецепторов 5-НТ2 и 5-НТ3; однако данное явление имеет сложную природу. Вероятно, имеет значение влияние 5-НТ на продукцию оксида азота [123].
   Таким образом, не является неожиданным, что венлафаксин, оказывающий значительное серотонинергическое действие, вызывает выраженные сексуальные расстройства. В ходе исследования, проводившегося с участием более 1000 лечебных учреждений США, оказывающих первичную медицинскую помощь, и включавшего более 6000 больных [124], выявлено, что при применении СИОЗС и венлафаксина распространенность сексуальных расстройств, оцениваемая с помощью опросника динамики сексуальной функции, оказалась аналогичной и варьировала от 36 до 43%.
   Данные о частоте возникновения сексуальных расстройств на фоне лечения милнаципраном отсутствуют, однако Deakin и Dursan [125] определили, что распространенность таких расстройств при приеме данного лекарственного препарата ниже, чем при лечении милнаципраном, и значительно меньше, чем на фоне применения СИОЗС.
   В исследовании, в котором сравнивали действие пароксетина и дулоксетина [126], исходно согласно результатам оценки с помощью Аризонской шкалы сексуального опыта сексуальные расстройства наблюдались у 70% больных. Из пациентов, у которых на исходном уровне отмечалась сексуальная дисфункция, в конце исследования предъявляли жалобы на сексуальные расстройства 29% больных, лечившихся дулоксетином, 35% лиц, принимавших пароксетин и 17% получавших плацебо [70]. В ходе другого исследования [67] частота НЯ со стороны сексуальной сферы, возникавших на фоне лечения, составила 46,5% при приеме дулоксетина и 62,8% на фоне пароксетина. Ни в одном случае полученные различия не являлись статистически достоверными. В рамках открытого исследования дулоксетина, продолжавшегося 1 год [121], YZ связанные с сексуальными расстройствами, были представлены снижением либидо (4,1%), нарушениями эякуляции (2,7%) и эректильной дисфункцией (2,5%). Это хотя бы качественно свидетельствует о том, что наблюдаемые проблемы были аналогичным зарегистрированным на фоне применении СИОЗС.

Эффекты, связанные с отменой
   
Для некоторых СИОЗС, в частности для пароксетина, характерны НЯ, связанные с резкой отменой, которые называют серотонинергическим синдромом отмены [127–129]. Имеются сообщения [130, 131] о том, что венлафаксин может вызывать аналогичные проблемы. Однако оказалось, что такие нарушения характерны не для всего класса СИОЗС. При post-hoc-анализе данных пациентов которые резко прекратили принимать, пароксетин или милнаципран в рамках проводимого двойным слепым методом сравнительного исследования [132], было отмечено, что в аналогичных условиях при назначении одинаково эффективных дозировок пароксетин вызывал достоверно более выраженные посттерапевтические НЯ, чем милнаципран. Это справедливо и для отмены препарата как после краткосрочного (6 нед), так и после более длительного (24 нед) терапевтического периода. Кроме того, профиль НЯ на фоне применения этих двух лекарственных препаратов по качественным характеристикам отличался: при назначении пароксетина отмечались преимущественно классические симптомы (головокружение, тревога и нарушения сна – бессонница и ночные кошмары), а на фоне лечения милнаципраном единственным побочным эффектом была тревога.
   Сведений о влиянии дулоксетина нет. Возможно, что равновесие между серотонинергическим и норадренергическим воздействием на нейротрансмиссию может играть значительную роль в выявлении характера и степени выраженности симптомов на фоне синдрома отмены.

Влияние на сердечно- сосудистую систему
   
Стимуляция катехоламинергической нейротрансмиссии и, возможно, преимущественно в случае передозировки венлафаксином, влияние на дофаминергическую системы могут вызывать повышение артериального давления (АД).
   Венлафаксин в отдельных случаях может приводить к клинически значимому увеличению АД [133], поэтому во время лечения данным лекарственным средством следует осуществлять регулярный динамический контроль АД, что рекомендовано в инструкции по его применению. Результаты объединенного анализа данных плацебо-контролируемых исследований [133] свидетельствуют о том, что в целом на фоне лечения венлафаксином редко отмечается незначительное повышение АД, если препарат назначается в дозировках, не превышающих 200 мг/сут. Однако у 5,5% больных, у которых суточная доза венлафаксина превышала 200 мг/сут, наблюдалось клинически значимое и стабильное гипертензивное действие. У больных, получавших венлафаксин по 300–375 мг/сут, средний показатель повышения диастолического АД составлял 7 мм рт. ст. [133]. При метаанализе исходных по АД данных, полученных у 3744 пациентов [134], было сделано заключение о том, что при лечении венлафаксином наблюдалось дозозависимое увеличение диастолического АД, измерявшееся в положении лежа на спине, однако клинически значимая артериальная гипертензия развивалась только при приеме суточных доз, превышающих 300 мг/сут.
   При исследованиях на морских свинках было продемонстрировано, что венлафаксин способен непосредственно воздействовать на электрофизиологические параметры сердечной деятельности путем ингибирования в миоцитах желудочков сердца направленного внутрь натриевого потока. При приеме высоких дозировок это может вызывать удлинение комплекса QRS, эпилептические припадки, тахикардию, а также оказывать аритмогенное действие. Действительно, при передозировке после приема внутрь 3 г венлафаксина отмечались нарушения сердечного ритма, включая увеличение интервала QTc [136].
   В связи с опасениями по поводу возможных проблем АД и кардиотоксичности Комитет по безопасности лекарственных препаратов Соединенного Королевства Великобритании [137] разработал рекомендации, согласно которым венлафаксин не следует назначать больным при наличии у них в анамнезе сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, при отклонениях, выявленных на электрокардиограмме (ЭКГ), а также больным с нарушениями электролитного баланса и страдающим артериальной гипертензией.
   Повышение АД, наблюдаемое при лечении милнаципраном, крайне незначительно. В сравнительном исследовании эффективности милнаципрана в дозах 100 и 200 мг/сут с флуоксетином (20 мг/сут) [138], никакого изменения АД не выявлено. Однако тахикардия (ЧСС, составляющая более 100 уд/мин) отмечалась у 3% больных, получавших милнаципран по 100 мг/сут, а также у 6% больных, принимавших данный препарат по 200 мг/сут. В рамках исследования, проводимого с целью сравнения милнаципрана и флувоксамина [65], была выявлена артериальная гипертензия (показатели не представлены) у 3,5% пациентов, получавших милнаципран по 100 мг/сут, однако при этом тахикардии не зарегистировано. Результаты обзора данных, полученных в ходе наблюдений более чем за 4000 больных, лечившихся милнаципраном [44], свидетельствуют о том, что средний показатель повышения АД составил <1 мм рт. ст., в то время как ЧСС в среднем увеличилась на 3,6 уд/мин. При изучении 1253 ЭКГ у больных, принимавших милнаципран, интервал QTc изменился на -1,7 мс по сравнению с +3,9 мс у больных, которым проводилась терапия ТЦА. Имеются данные о том, что при приеме дозы, превышающей рекомендуемую в 28 раз, проявления кардиотоксического действия отсутствовали [139].
   Стабильных признаков артериальной гипертензии на фоне дулоксетина не выявлялено. Результаты объединенного анализа данных, полученных у 735 больных, принимавших дулоксетин по 40–120 мг/сут, свидетельствуют о том, что лишь в 0,7% случаев систолическое или диастолическое АД повысилось на 10 мм рт. ст. (в 0,4% случаев при приеме плацебо). ЧСС увеличилась более чем на 1 уд/мин. Признаков влияния на интервал QTc выявлено не было, в то время как при приеме венлафаксина данный показатель увеличился на 4,7 мс, а при приеме плацебо уменьшился на 1,9 мс. Результаты проведенного метаанализа показателей сердечно-сосудистой безопасности [141] свидетельствуют о незначительном, но достоверном увеличении ЧСС и систолического АД по сравнению с таковыми при приеме плацебо, при этом полученные данные аналогичны наблюдавшимся на фоне лечения препаратами сравнения, – флуоксетином и пароксетином. Средние показатели изменения параметров ЭКГ (интервалы QTc, PR и QRS) не являются ни клинически, ни статистически значимыми.

Передозировка ИОЗСН
   
Случайная передозировка лекарственных средств не является редкостью, особенно среди пожилых лиц. Кроме того, приблизительно 50% попыток самоубийства сопряжены с передозировкой препаратов, и примерно в 14% случаев в качестве причины указывается назначенный антидепрессант [142]. Таким образом, контроль безопасности в отношении передозировки является обоснованным при применении всех антидепрессантов.
   Очевидно, что при внедрении более современных поколений антидепрессантов – СИОЗС и ИОЗСН – увеличилась степень безопасности в случае передозировки по сравнению с таковой ТЦА [143], зарегистрировано меньше летальных исходов, которые, как правило, сопряжены с употреблением нескольких лекарственных средств.
   Результаты проведенного недавно анализа 469 случаев передозировки СИОЗС [144] свидетельствуют о том, что СИОЗС относительно безопасны при передозировке. Тем не менее, эпилептические припадки и кома имели место в 1,9 и 2,4% случаев соответственно, в то время как частота серотонинергического синдрома составила 14%. При передозировке циталопрама отмечалось значительное удлинение иитервала QTc (>440 мс) в 68% случаев. СИОЗС при монотерапии редко приводят к летальным исходам [142], при этом смертельные случаи более часто наблюдаются в результате развития серотонинергического синдрома, вызванного приемом СИОЗС в комбинации с другими лекарственными препаратами, особенно с ингибиторами моноаминоксидазы, в частности с моклобемидом [145].
   Передозировка венлафаксина может сопровождаться седативным эффектом, синусовой тахикардией, эпилептическими припадками, артериальной гипотензией или гипертензией, повышенным потоотделением, гипонатриемией и серотонинергическим синдромом [146, 147]. Также были отмечены случаи нарушения сердечного ритма, включая увеличение интервала QTc, с последующей фибрилляцией предсердий [133]. Как и при применении ТЦА, эти эффекты могут оказаться обратимыми под действием инфузии бикарбоната натрия [133]. Летальные исходы были зафиксированы при применении только венлафаксина или его комбинации с другими лекарственными препаратами [148, 149] и часто являлись следствием серотонинергического синдрома. В ходе сравнительного изучения эффектов, развивающихся при передозировке венлафаксина и циталопрама [150], оказалось что циталопрам с большей вероятностью может вызывать удлинение интервала QT, а на фоне венлафаксина чаще отмечаются проявления серотонинергического синдрома. Как циталопрам, так и венлафаксин,оказывают эпилептогенное действие.
   Фатальный коэффициент токсичности (смертельные исходы, вызванные лекарственным препаратом на 1 млн случаев его назначения) представляет собой очень грубый показатель токсического воздействия лекарственного препарата. Он не учитывает такие значимые факторы, как популяционные различия. В частности, СИОЗС используются преимущественно в качестве препаратов первого ряда при лечении пациентов, страдающих легко выраженной депрессией, в то время как венлафаксин, как правило, назначается при более тяжелых формах депрессивных расстройств, устойчивых к терапии, а также при более выраженной склонности пациентов к суициду. Тем не менее эти данные в некоторой степени являются значимыми. Был проведен объединенный анализ летальных исходов, зарегистрированных в Англии, Шотландии и Уэльсе с 1993 по 1999 г. в результате острого отравления антидепрессантом при наличии или отсутствии употребления алкоголя [151]. Если для ТЦА, таких как диотепин и амитриптилин, фатальные коэффициенты токсичности составили соответственно 53 и 38 летальных исходов на 1 млн случаев назначения, СИОЗС явились причиной 1–3 смертельных исходов на 1 млн случаев назначения. Для венлафаксина этот показатель составил более 13 летальных исходов на 1 млн случаев назначения. В ходе дальнейшего анализа данных, собранных за период с 1998 по 2000 г. [152], были получены аналогичные результаты в отношении СИОЗС и венлафаксина (1–3 и 13 летальных исходов на 1 млн случаев назначения соответственно). Таким образом, венлафаксин является, по-видимому, намного более опасным при передозировке препаратом, чем СИОЗС. Эти данные явились причиной наложенного в Великобритании ограничения [153] на применение венлафаксина (назначается только в качестве препарата второго ряда, его назначение разрешено только психиатрам) [153]. Милнаципран в случае передозировки, по-видимому, не вызывает специфических нарушений. У больных, принимавших внутрь данный препарат в дозе, достигающей 2,8 г (количество, которое в рекомендуемой дозе пациент получает в течение 1 мес), не наблюдалось каких-либо значимых эффектов, кроме седативного действия. В частности, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы зарегистрировано не было. При применении милнаципрана летальных исходов не наблюдалось [139]. В настоящее время сообщения о передозировке дулоксетина отсутствуют.

Заключение
   
Несмотря на то что класс ИОЗСН представлен тремя лекарственными препаратами – венлафаксином, милнаципраном и дулоксетином, – большинство данных получено лишь в отношении венлафаксина. Таким образом, риск, сопряженный с применением венлафаксина, приписывается всему классу лекарственных средств.
   Что касается антидепрессивного действия, данные, полученные по венлафаксину, свидетельствуют о том, что при лечении ИОЗСН чаще достигается ремиссия, чем при применении антидепрессантов однонаправленного действия, в частности СИОЗС. Эта тенденция подтверждается результатами оценки эффективности милнаципрана и, в меньше степени, дулоксетина. Данные, полученные в ходе исследований других антидепрессантов с двойным действием, таких как ТЦА, миртазапин [154] и даже специально подобранных комбинаций двух лекарственных препаратов с однонаправленным действием [5], также подтверждают эту гипотезу. Тем не менее следует учитывать, что это заключение основано преимущественно на результатах исследований, в которых сравнивался один ИОЗСН – венлафаксин, с двумя СИОЗС (флуоксетином и пароксетином). Данные, полученные в отдельных исследованиях, в которых назначали другие СИОЗС – циталопрам и сертралин, – свидетельствуют о возможной необходимости пересмотра этой концепции по мере накопления большего количества данных по каждому из лекарственных средств.
   Несмотря на то что "ответ" (который, как правило, определяется как снижение исходного балла оценки депрессии с помощью специальной шкалы не менее чем на 50%) часто используется как целевой параметр оценки в рамках клинических испытаний с изучением антидепрессантов, он не является приемлемым критерием оценки в клинической практике. У тяжелобольных с высоким исходным баллом, характеризующим симптомы, может наблюдаться его снижение на 50%, однако при этом у них имеются выраженные остаточные явления [155]. Такие симптомы не только оказывают значительное отрицательное влияние на качество жизни больного, но и свидетельствуют о продолжении депрессивного эпизода, что сопряжено с риском развития очередного обострения. Было обнаружено, что вероятность рецидива у пациентов с остаточными проявлениями в 3 раза выше, чем у больных, достигших полной ремиссии при отсутствии остаточных явлений [156]. Целью лечения антидепрессантами в современных условиях должно являться достижение полной и стабильной ремиссии. Для ее осуществления важно наличие необходимых лекарственных средств, которые оказывают воздействие на все симптомы, связанные с депрессией, в том числе на соматические проявления и боль.
   В ходе большинства исследований было продемонстрировано, что СИОЗС не являются эффективными при лечении невропатической боли или болевого синдрома, связанного с депрессией. Результаты оценки всех трех ИОЗСН свидетельствуют о том, что этот класс препаратов эффективно купирует хроническую боль, как связанную с депрессией, так и не зависящую от нее. Так как появляются новые данные о том, что боль представляет собой неотъемлемую часть депрессивного расстройства [97], наличие антидепрессантов, способных воздействовать на все симптомы депрессии, включая соматические проявления и боль, является большим достижением.
   У большинства больных, страдающих депрессией, также наблюдаются формы тревожных расстройств. Как и СИОЗС, ИОЗСН являются эффективными при лечении большинства тревожных нарушений, однако в отношении некоторых из них данные ограничены единичными случаями. Значительных различий между двумя классами лекарственных средств в отношении их эффективности при лечении тревожных расстройств не выявлено, однако результатов сравнения пока недостаточно. По качественным характеристикам, в большей степени, чем по количественным параметрам, можно попытаться выявить различия, наиболее вероятные для определенных категорий пациентов, которые лучше реагируют на терапию одним или другим классом препаратов.
   Переносимость ИОЗСН, назначаемых в терапевтических дозах, представляет собой наиболее изменчивую характеристику. На фоне дозировок, необходимых для достижения эффективности, преобладающей над СИОЗС, венлафаксин переносится хуже, чем лекарственные препараты, оказывающие избирательное воздействие. Для него характерны основные НЯ, наблюдаемые на фоне применения СИОЗС (тошнота, сексуальные расстройства, нарушения в рамках синдрома отмены), а также дозозависимые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (преимущественно повышение АД). Несмотря на отсутствие результатов непосредственного сравнения в пределах класса ИОЗСН, следует отметить, что не все нежелательные эффекты, наблюдаемые при применении венлафаксина, отмечаются при назначении других представителей данного класса. Несмотря на то что наиболее распространенным НЯ, характерным для всех трех ИОЗСН, является тошнота, современные данные свидетельствуют о том, что риск повышения артериального давления на фоне терапии более высок при применении венлафаксина, чем на фоне дулоксетина или милнаципрана.
   Токсичность препарата в случае передозировки представляет собой серьезное основание для беспокойства, особенно в случае применения любых психотропных лекарственных средств, особенно антидепрессантов. Фатальный коэффициент токсичности позволяет предположить, что венлафаксин является более опасным препаратом в случае передозировки, чем СИОЗС. Более выраженные проявления кардиотоксического действия на фоне лечения венлафаксином, указывают на то, что токсичность в случае передозировки, вероятно, обусловлена действием самого венлафаксина, но не является отличительным признаком всего класса лекарственных препаратов. К сожалению, в настоящее время данных о действии милнаципрана и дулоксетина недостаточно, чтобы подтвердить эту гипотезу.
   Таким образом, ИОЗСН представляют собой класс лекарственных средств, которые обладают очевидной способностью воздействовать на весь спектр симптомов, характерных для депрессии. На фоне их применения у большей части пациентов удается достигнуть ремиссии. С нейрохимической точки зрения трем лекарственным средствам свойственна разная степень избирательного воздействия на обратный захват 5-НТ и НА. Необходимо провести сравнительные исследования в пределах класса ИОЗСН. В частности, важно определить, сопряжены ли преимущества данного класса лекарственных средств с худшей переносимостью при передозировке. Кроме того, следует установить, можно ли на фоне применения милнаципрана и/или дулоксетина достигнуть эффекта за счет более высокой активности и сохранить хорошую переносимость.



В начало
/media/prom/07_03/66.shtml :: Sunday, 11-Nov-2007 21:25:30 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster