Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 2/N 1/2002 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ДЛЯ ПРОВИЗОРА

Клиническая фармакология для провизора


Москва

Москва

Введение
   
Лекарственное вещество, принятое перорально перед тем как оказать действие, проходит в организме три фазы: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую. Во время первой фазы лекарство подвергается растворению, чтобы оно могло пройти через биологические мембраны. Если лекарство назначается парентерально (подкожно, внутримышечно или внутривенно), то фармацевтическая фаза отсутствует. Вторая фаза, фармакокинетическая, включает в себя четыре основных процесса: всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Результатом фармакодинамической фазы является биологическое или физиологическое действие лекарственного средства. Основные пути назначения лекарственных препаратов показаны на рис. 1.   

Фармацевтическая фаза
   
Приблизительно 80% всех лекарственных форм принимаются перорально. Первым, что происходит с препаратом в организме в таком случае, является растворение; ведь чтобы всосаться в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), лекарство должно находиться в растворенном состоянии. Твердые лекарственные формы – таблетки или капсулы – перед полным растворением проходят еще фазу размельчения или дезинтеграции (рис. 2). Жидкие лекарственные формы представляют собой уже готовые растворы.
   Таблетки отнюдь не целиком состоят из лекарственного средства. В приготовлении их используется целый ряд наполнителей и инертных субстанций, именуемых общим термином “эксципиенты”, которые способствуют наилучшему растворению лекарственного препарата. Некоторые вещества специально вводятся в состав молекулы лекарственного средства для увеличения возможности его всасывания, как, например, ионы калия (К) и натрия (Na) в калиевой или натриевой солях пенициллина. Сам по себе пенициллин плохо всасывается из ЖКТ. Соли пенициллина, однако, делают его доступным для всасывания.
   Дезинтеграцией называется расщепление таблетки на мелкие частицы. Вслед за дезинтеграцией следует растворение этих мелких частиц в жидкостях внутри ЖКТ. Скоростью растворения называют время, которое необходимо препарату для дезинтеграции и растворения препарата до степени, делающей возможной его всасывание. Естественно, что жидкие лекарственные формы быстрее становятся доступными для всасывания, чем твердые. Скорость дезинтеграции зависит от рН жидкости: лекарственные средства расщепляются и всасываются быстрее в кислой среде (при рН 1,0–2,0), чем в щелочной. У детей и пожилых лиц кислотность желудочного сока ниже, и потому скорость абсорбции у них для веществ, всасываемых в желудке, будет меньше.
   Лекарственные формы, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, устойчивы к воздействию желудочной кислоты, и их дезинтеграция происходит не ранее, чем лекарство достигнет щелочной среды тонкого кишечника. Защищенные таким образом лекарственные формы могут оставаться в желудке достаточно длительное время; в связи с этим наступление их эффекта может быть существенно отсрочено. Понятно, что покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки и капсулы, а также препараты замедленного высвобождения не должны разжевываться.
   Пища, находящаяся в ЖКТ, может отрицательно сказываться на растворении и всасывании лекарств. В то же время есть препараты, всасывание которых под действием пищи увеличивается; такие препараты целесообразнее принимать вместе с пищей. Некоторые лекарства раздражают слизистую ЖКТ, и поэтому пища или жидкость может потребоваться для уменьшения их концентрации в месте введения.   

Рис. 1. Пути назначения лекарственных препаратов.

Рис. 2. Фармацевтическая фаза.

Рис. 3. Процесс абсорбции в ЖКТ может идти тремя путями: пассивная и активная диффузии, пиноцитоз.

Рис. 4. Распределение лекарственного препарата в организме.

 

Фармакокинетика
   
Фармакокинетикой называются процессы перемещения лекарственного средства по организму. Она включает в себя всасывание (или абсорбцию), распределение, метаболизм (или биотрансформацию) и выведение (или элиминацию).
   Зная особенности фармакокинетики лекарственного средства, можно обеспечить его эффективное и безопасное применение. Средний медперсонал должен быть предупрежден о возможных побочных эффектах лекарств, связанных с их фармакокинетическими особенностями, и вовремя сообщать о них.   

Абсорбция
   
Абсорбцией называется перемещение молекул лекарства из ЖКТ в жидкости организма. Подавляющее большинство лекарств всасывается в тонком кишечнике, слизистая которого снабжена большим количеством микроворсинок, значительно увеличивающих всасывающую поверхность. Если количество микроворсинок уменьшается в результате каких-либо заболеваний, воздействия химических веществ или удаления части тонкого кишечника, всасывание лекарства уменьшается. Препараты белкового происхождения (например, инсулин или гормон роста) разрушаются в тонком кишечнике под воздействием пищеварительных ферментов, и поэтому назначать их перорально бесполезно.
   Абсорбция осуществляется посредством разных процессов: пассивной диффузии, активной абсорбции и пиноцитоза. Пассивная диффузия представляет собой перемещение молекул лекарства из области с их высокой концентрацией в области с их низкой концентрацией. Такая диффузия называется пассивной, поскольку не требует затрат энергии. Активная диффузия осуществляется против градиента концентрации и требует присутствия молекулы-переносчика – какого-либо белка или фермента. Для активной абсорбции необходима энергия. Пиноцитоз – процесс, при котором клетки переносят частицы лекарства посредством их захвата мембраной и перемещения через свою цитоплазму.

Степень связывания с белком (%) и периоды полувыведения (Т1/2) некоторых лекарственных средств

Препарат

Связывание с белком (%)

Период полувыведения (Т1/2)

Препараты, имеющие высокую степень связывания с белком (более 89%)

Амитриптилин

97

40

Дигитоксин

90

8

Фуросемид

95

1,5

Препараты, имеющие значительную степень связывания с белком (61–89%)

Триметоприм

70

11

Хинидин

70

6

Эритромицин

70

3

Препараты, умеренно связывающиеся с белком (30–60%)

Аспирин

49

0,25–2

Лидокаин

50

2

Теофиллин

60

9

Препараты, слабо связывающиеся с белком (менее 30%)

Амоксициллин

20

1–1,5

Атенолол

6–16

6–7

Дигоксин

25

36


   Мембрана ЖКТ состоит главным образом из липидов (жиров) и белков, и поэтому вещества, обладающие хорошей жирорастворимостью, всасываются легко. Водорастворимые вещества нуждаются в переносчике. Крупные молекулы проходят через клеточную мембрану быстрее, если они неионизированы (т.е. не несут положительного или отрицательного заряда). Слабые кислоты, такие как, например, аспирин, в кислой среде желудка менее ионизированы и всасываются в желудке поэтому достаточно быстро и легко. В то же время соляная кислота желудочного сока разрушает многие вещества, например пенициллин. Поэтому доза пенициллина при пероральном приеме должна быть значительно увеличена.
   Помните: жирорастворимые и неионизированные лекарственные вещества всасываются быстрее, чем водорастворимые и ионизированные.
   На абсорбцию лекарственных веществ оказывают влияние кровоток в ЖКТ, боли, стресс, голодание, прием пищи и рН. Ухудшение кровотока в стенке ЖКТ может быть результатом шока, приема сосудосуживающих средств или болезней кишечника. Боли и стресс, а также твердая, горячая или жирная пища замедляют опорожнение желудка, и лекарство остается в нем дольше. Физические нагрузки тоже снижают кровоток в стенке ЖКТ, за счет перераспределения крови в скелетные мышцы.
   При внутримышечном введении лекарство быстрее абсорбируется из мышц, имеющих богатое кровоснабжение (например, дельтовидной), чем из мышц со слабым кровоснабжением (например, ягодичной). Подкожножировая клетчатка достаточно бедна кровеносными сосудами, поэтому при подкожном введении всасывание лекарств еще медленнее.
   После попадания в ЖКТ лекарства не сразу поступают в системный кровоток, а сначала проникают в воротную вену, несущую кровь от кишечника в печень. В печени одни лекарства разрушаются с образованием неактивных форм, что значительно уменьшает количество вещества, попавшего в системный кровоток; другие образуют метаболиты, столь же или даже более эффективные, чем исходное вещество. Процессы, происходящие в печени, когда лекарство впервые проходит через нее, называются эффектом первого прохождения. Примерами лекарств с выраженным эффектом первого прохождения являются варфарин и морфин. Лидокаин и нитроглицерин не назначаются внутрь, поскольку подвергаются интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и подавляющее большинство дозы разрушается.
   Биодоступность – термин, относящийся к абсорбции. Биодоступностью называется процент введенной дозы, достигший системного кровотока. При пероральном назначении лекарства биодоступность оценивается после его всасывания и первого прохождения через печень. Биодоступность лекарств при пероральном введении всегда менее 100%. Наоборот, при внутривенном введении (т.е. непосредственно в системный кровоток) биодоступность равна 100%. Некоторые лекарства, принимающиеся перорально и подвергающиеся интенсивному метаболизму в печени, имеют биодоступность 20–40%. Поэтому, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта, требуется иногда вводить перорально дозу, в 4–5 раз превышающую ту, которая потребовалась бы при внутривенном введении.
   Факторы, влияющие на биодоступность лекарственного вещества, многообразны. Это, во-первых, лекарственные формы (таблетки, капсулы, трансдермальные пластыри, ректальные свечи и т.п.); во-вторых, пути введения (пероральный, ректальный, местный, парентеральный); в-третьих, состояние слизистой ЖКТ и его моторики; в-четвертых, пища и другие лекарственные средства; и наконец, – изменения метаболических возможностей печени в результате нарушений ее функций или печеночного кровотока. Снижение функции печени в результате ее заболевания или уменьшение печеночного кровотока приведет к увеличению биодоступности препарата (но только в том случае, если он метаболизируется в печени).
   Быстрое всасывание некоторых лекарств может увеличивать их биодоступность и, тем самым, концентрацию в плазме крови, а это в свою очередь может привести к токсическим эффектам. Замедленная абсорбция может ограничить биодоступность препарата и уменьшить его сывоточную концентрацию.

Распределение
   
Распределение – это процесс, посредством которого лекарственное вещество попадает в жидкости и ткани организма. На распределение лекарства влияют скорость кровотока, аффинность (способность к связыванию) к тканям, и степень связывания его с белком.
   Многие лекарственные вещества по мере их проникновения в плазму связываются в различной степени (выражаемой в процентах) с ее белками, главным образом – с альбумином. Если препарат связывается с белками плазмы более чем на 89%, то говорят, что он практически полностью связывается с белком; если на 61–89% – в значительной степени связывается; если на 30–60% – умеренно связывается; а если менее чем на 30% – слабо связывается. В таблице приведены примеры лекарств, имеющих разную степень связывания с белком.
   Та часть дозы препарата, которая связалась с белками плазмы, считается неактивной, поскольку она недоступна для рецепторов тканей. Та часть дозы, которая осталась несвязанной, называется свободной фракцией. Именно свободная фракция является активной и может оказывать фармакологический эффект. По мере уменьшения в плазме свободной фракции лекарства все большее количество его молекул высвобождается из связи с белком, тем самым поддерживая в плазме баланс между свободной и связанной фракциями (так называемое динамическое равновесие).
   Когда два интенсивно связывающихся с белком препарата назначаются одновременно, они конкурируют за связывающие участки молекул белка, и поэтому свободные фракции каждого из них в кровотоке увеличиваются. В такой ситуации возможны накопление (кумуляция) препаратов и появление их токсических эффектов. Кроме того, уровень свободного препарата в плазме возрастает при снижении содержания белка в ней (за счет уменьшения количества связывающих участков молекул белка), это также может вести к передозировке. В связи с этим при расчете дозы лекарства учитывается степень его связывания с белками плазмы.
   У некоторых лекарственных веществ при низком уровне белка плазмы избыточные их свободные количества связываются с неспецифическими тканевыми рецепторами, и повышения концентрации свободного лекарства в кровотоке не происходит.
   Некоторые лекарственные препараты связываются со специфическими белками – альбумином или глобулинами. Большинство противосудорожных препаратов связываются преимущественно с альбумином. Другие, как, например, антиаритмики (лидокаин, хинидин), связываются в основном с глобулинами.
   Низкий уровень альбумина наблюдается у пациентов с нарушениями функций печени или почек или получающих недостаточно пищи. Следовательно, у таких больных меньше белковых связывающих участков и больше свободная фракция лекарств соответственно. Гипоальбуминемия также характерна для пожилых больных.
   С целью предотвращения потенциальной токсичности изучают белковосвязывающую активность любых лекарств. Перед назначением препарата больному важно измерить у него уровни общего белка и альбумина. Пренебрежение этим может привести к опасным для жизни состояниям.
   Следует подчеркнуть, что абсцессы, выпоты в полости организма и опухоли тоже влияют на распределение лекарств. Наконец, есть лекарства, накапливающиеся в определенных тканях (например, жировой, костной, мышечной) или органах (например, в печени, структурах глаза).
   Метаболизм, или биотрансформация
   Основной орган, в котором происходит метаболизм, – это печень. Большинство лекарств инактивируется ферментами печени и затем превращается под влиянием других ферментов в растворимые вещества, пригодные для выведения почками. Подавляющее большинство препаратов жирорастворимы и в печени превращается в водорастворимые вещества. Существует, однако, целый ряд препаратов, которые в печени, наоборот, превращаются в активные метаболиты, вызывающие усиление фармакологического эффекта. Болезни печени (цирроз или гепатит), поскольку сопровождаются снижением количества в ней активных ферментов, ведут к нарушениям метаболизма лекарств. Снижение скорости метаболизма лекарств ведет к их накоплению в организме и как следствие – к интоксикации.
   Период полувыведения лекарства, обозначаемый как Т1/2, – это время, в течение которого концентрация этого лекарства в плазме снижается наполовину. На величину периода полувыведения оказывают влияние как метаболизм, так и выведение. Например, при нарушениях функции печени или почек период полувыведения удлиняется. Длительный прием лекарств в таких ситуациях ведет к их накоплению. В таблице указаны периоды полувыведения некоторых лекарственных средств.
   До того как выведется более чем 90% препарата, проходит несколько периодов полувыведения. Допустим, пациент принял 650 мг аспирина, период полувыведения которого составляет около 3 ч. Тогда в течение первых 3 ч выведется 325 мг, в течение последующих 3 часов – еще 162 мг, и так далее, до тех пор, пока через 6 периодов полувыведения (или 18 ч) в организме останется 10 мг аспирина.
   Коротким считается период полувыведения, составляющий 4–8 ч, длительным – 24 ч и более. Если у лекарства длительный период полувыведения (как, например, у дигоксина – 36 ч), то до полного выведения лекарства после его однократного приема может потребоваться много дней.
   Зная период полувыведения, можно рассчитать время, необходимое для достижения равновесного состояния сывороточной концентрации. Прием препарата в течение 3–5 периодов полувыведения насыщает биологическую систему до такой степени, что поступление лекарства сравнивается с метаболизируемым и выводимым количеством. Например, если Т1/2 дигоксина 36 ч, то для достижения его равновесной концентрации понадобится от 5 до 7 дней (3–5 периодов полувыведения). Равновесная сывороточная концентрация важна для прогнозирования терапевтического эффекта.
   Выведение, или элиминация
   Основной путь элиминации лекарств – с мочой. Другие возможные пути выведения – с желчью, калом, слюной, потом, грудным молоком и через легкие. Водорастворимые и не связанные с белком лекарства фильтруются почками. Связанные с белком препараты не могут вывестись с мочой. Если препарат высвобождается из связи с белком, то он тут же может быть выведен. Через легкие элиминируются летучие вещества и препараты, распадающиеся до СО2 и Н2О.
   На экскрецию лекарств с мочой влияет ее рН. рН мочи варьирует от 4,5 до 8,0. Кислая реакция мочи способствует выведению слабых оснований, а щелочная – слабых кислот. Так, апирин, будучи слабой кислотой, быстрее экскретируется при щелочной реакции мочи. При передозировке аспирина можно назначить бикарбонат натрия, который сдвинет рН мочи в щелочную сторону и ускорит выведение этого препарата. Употребление больших количеств кислого клюквенного сока снижает рН мочи, и, тем самым, замедляет выведение аспирина.
   При заболеваниях почек, сопровождающихся снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или канальцевой секреции, выведение лекарств замедляется. В результате, опять же, возможно накопление препарата в организме и появление серьезных побочных эффектов. На экскрецию лекарств влияют также изменения кровотока в почках.
   Наиболее точный тест для оценки почечной функции – клиренс креатинина (CLсr). Креатинин – метаболический продукт мышечной деятельности, экскретируемый почками. Его клиренс зависит от возраста и пола. Меньшие значения CLсr следует ожидать у пожилых лиц и женщин, учитывая их меньшую мышечную массу. Снижение СКФ ведет к увеличению уровня креатинина в сыворотке и уменьшению клиренса креатинина с мочой.
   При нарушениях функции почек в результате их болезней дозу вводимого лекарства целесообразно уменьшать. Для подбора оптимальной дозы необходимо оценить клиренс креатинина. Если он снижен, то доза препарата тоже должна быть снижена. Длительный прием лекарств согласно их обычному режиму дозирования может привести к интоксикации.
   Тест на клиренс креатинина заключается в 12- или 24-часовом сборе мочи и однократном заборе крови. В норме CLсr составляет 85–135 мл/мин. У пожилых лиц, в связи с меньшей массой тела и уменьшением количества функционирующих нефронов, клиренс креатинина может быть равен 60 мл/мин. По этой причине дозы лекарств у пожилых лиц нужно уменьшать.



В начало
/media/provisor/02_01/13.shtml :: Wednesday, 27-Mar-2002 20:39:33 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster