Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 2/N 2/2002 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ДЛЯ ПРОВИЗОРА

Клиническая фармакология для провизора: фармакодинамика


Р.И. Елагин

канд.мед.наук, клинический фармаколог, Москва

  Фармакодинамика изучает влияние лекарственных средств на физиологию и биохимию клетки, а также механизмы действия лекарств. Лекарственное средство может оказывать как первичный, так и вторичный физиологические эффекты. Первичный эффект желателен; вторичный эффект может быть желательным или нежелательным. Примером препарата с первичным и вторичным эффектами является димедрол – антигистаминное средство. Первичный его эффект заключается во влиянии на аллергические симптомы, а вторичный – в угнетении центральной нервной системы и как следствие – появлении сонливости. Вторичный эффект нежелателен при вождении автомобиля, но благоприятен в ночное время в связи с легким успокаивающим эффектом.   

Начало, максимум и продолжительность действия
   Начало действия
– это время, необходимое для достижения минимальной эффективной концентрации (МЭК) после приема препарата. Максимум действия развивается при достижении наибольшей его концентрации в плазме. Продолжительность действия – время, в течение которого препарат оказывает фармакологический эффект.
   Действие одних препаратов развивается в течение нескольких минут, других – требует несколько часов или даже дней. Все три параметра можно представить в виде кривой “время-эффект
(рис. 1). Понимать соотношения этой кривой при назначении препарата крайне важно. Если его концентрация в плазме меньше порогового уровня или МЭК, то принятая доза недостаточна; слишком большой уровень – выше минимальной токсической концентрации (МТК) – может вызвать отравление.   

Рис.1: Кривая “время-эффект” оценивает три параметра действия препарата: (1) начало, (2) максимум, (3) продолжительность. МЭК: минимальная эффективная концентрация; МТК – минимальная токсическая концентрация.

 Таблица 1.

Препарат

Рецептор / Органы

Реакция

Адреналин

a1

 

Кровеносные сосуды

Повышение АД

 

b1

Увеличение частоты

 

Сердце

сердечных сокращений

 

b2

Расширение бронхиол

 

Бронхи

 

Рис. 3.
ЭД50 – эффективная доза
ЛД50 – летальная доза
(А) Препараты с высоким терапевтическим индексом безопасны в широком диапазоне концентраций и несут меньший риск развития токсических эффектов.
(В) Препараты с низким терапевтическим индексом небезопасны и эффективны лишь в небольшом диапазоне доз; эффект и концентрация таких препаратов должны тщательно мониторироваться.

Таблица 2: Антиконвульсанты: терапевтические интервалы и токсические концентрации

Препарат

Терапевтический интервал, мкг/мл

Токсическая концентрация, мкг/мл

Карбамазепин

6–12

> 12–15

Фенитоин

10–20

> 30

Вальпроевая кислота

50–100

> 100

Теория рецепторов
   
Большинство рецепторов, имеющих белковую структуру, находятся на мембранах клеток. Молекула, соединяющаяся с рецептором, называется лигандом. Согласно классификации Lehne (1998 г.), существует 4 типа рецепторов: 1) мембранные ферменты, 2) ионные каналы, 3) рецепторные системы, спаренные с G-белком, 4) факторы транскрипции. Термин лиганд-связывающий домен обозначает область на рецепторе, с которой связывается лекарство.

   Лекарственный препарат действует, связываясь с рецепторами и активируя или блокируя его. Активность многих лекарств определяется их способностью связываться со специфическим рецептором. Чем больше структура молекулы лекарства соответствует связывающей части рецептора, тем больше будет его биологическая активность. Это похоже на соответствие замку нужного ключа.
   Препараты, вызывающие активацию рецепторов, называются агонистами, а препараты, блокирующие их – антагонистами. Например, изопротеренол стимулирует бета-1-адренорецепторы и поэтому является агонистом. Циметидин – антагонист, он блокирует Н2-рецепторы, предотвращая чрезмерную секрецию желудочного сока.
   Почти все лекарственные средства – как агонисты, так и антагонисты – обладают недостаточно специфическими и селективными эффектами. Рецепторы оказывают разные физиологические влияния, в зависимости от того, в какой части организма они расположены. Холинергические рецепторы, например, находятся в сердце, кровеносных сосудах, мочевом пузыре, в легких и глазах. Препарат, связывающийся с холинергическими рецепторами, будет оказывать эффект во всех перечисленных органах. Лекарства, влияющие одновременно на функции разных органов, считаются неспецифичными. Например, бетанехол может быть назначен в связи с послеоперационной задержкой мочи. Он стимулирует холинергические рецепторы мочевого пузыря, увеличивая силу сокращения его мускулатуры, что приводит к улучшению мочеиспускания. В то же время стимулируются холинергические рецепторы в других органах. В результате частота сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление снижаются, повышается секреция желудочной кислоты, сужаются бронхиолы и зрачок глаза, что может быть желательным или, наоборот, – вредным.
   Лекарственные препараты могут действовать на разные рецепторы. Такие препараты называются неселективными. Например, хлорпромазин влияет на норадреналиновые, дофаминовые, ацетилхолиновые и гистаминовые рецепторы, и вызываемые им эффекты являются результатом взаимодействия с этими рецепторами. Адреналин действует на альфа-1, бета-1 и бета-2-рецепторы (табл. 1).
   Препараты, которые оказывают эффект, не влияя на рецепторы, действуют посредством стимуляции или угнетения активности ферментов или продукции гормонов.
   Выделяют 4 категории действия лекарств: 1). Стимуляция или подавление. 2). Замещение. 3). Подавление жизнедеятельности или уничтожение организмов. 4). Раздражение. При стимулирующем действии клеточная активность или секреция желез повышаются. При подавляющем действии – клеточная активность и функции определенных органов уменьшаются. Заместительные средства восполняют недостаток важных составляющих организма (например, инсулин). Препараты
, подавляющие или уничтожающие чужеродные организмы, влияют на их рост и размножение (например, пенициллин оказывает бактерицидный эффект путем блокирования синтеза бактериальной стенки). Примером раздражающих средств являются некоторые слабительные: вызывая раздражение внутренней стенки толстой кишки, они увеличивают ее перистальтику и, тем самым, способствуют дефекации.
   Эффект лекарства может продолжаться в течение часов, дней, недель или даже месяцев. Продолжительность действия зависит от периода полувыведения препарата, поэтому последний учитывается при решении об интервале дозирования. Лекарства с коротким периодом полувыведения, такие как пенициллин G (2 ч), назначаются несколько раз в день. Лекарства с большим периодом полувыведения, такие как дигоксин (36 ч), принимаются один раз в день. Если препарат с большим периодом полувыведения назначать два раза в день или чаще, он накапливается в организме и проявляет свои токсические эффекты. При заболеваниях печени или почек период полувыведения лекарств возрастает, в таких случаях при частом введении или больших дозах лекарств тоже высока вероятность интоксикации.   

Терапевтический индекс и терапевтический интервал
   
Безопасность приема лекарств крайне важна. Терапевтический индекс (ТИ) оценивает границы безопасности и эффективности лекарства, используя отношение летальной для 50% животных дозы (ЛД50) к эффективной у 50% лиц или животных дозе (ЭД
50):
   ТИ = ЛД
50 / ЭД50
   Чем больше это отношение к единице, тем больше опасность токсичности.
   Препараты с высоким терапевтическим индексом безопасны в широком интервале доз, гораздо реже вызывают токсические эффекты (рис. 3,А) и поэтому в мониторинге их концентрации нет необходимости. Препараты с низким терапевтическим индексом небезопасны (рис. 3,В). Доза таких лекарств должна быть тщательно рассчитана. Их сывороточная концентрация нуждается в мониторинге ввиду небольшого интервала между эффективной дозой и летальной дозой. Терапевтический интервал – диапазон между минимальной эффективной концентрацией лекарства в плазме и минимальной токсической концентрацией. Терапевтический интервал учитывает как связанную с белком, так и свободную фракции лекарственного средства. Терапевтические интервалы разных лекарств можно найти в справочниках. Если терапевтический интервал узкий, как, например, у дигоксина (0,5 – 2 нг/мл), требуется периодический мониторинг концентрации препарата в плазме. Если препарат не является высокотоксичным, в мониторинге плазменной концентрации нет необходимости. В табл. 2 указаны терапевтические интервалы и токсические концентрации некоторых противосудорожных средств.   

Пиковая (максимальная) и минимальная концентрации
   
Пиковая концентрация – это наибольшая концентрация препарата в плазме. При пероральном приеме препарата пиковая концентрация достигается через 1–3 ч (время достижения максимальной концентрации). Если препарат вводится внутривенно, пиковая концентрация отмечается в течение 10 мин.
   Минимальная концентрация – наименьшая концентрация препарата в плазме, отражает скорость его элиминации. Минимальную концентрацию оценивают непосредственно перед очередным приемом препарата, независимо от пути введения.
   Знание пиковой и минимальной концентраций необходимо для дозирования препаратов с узким терапевтическим интервалом. Если пиковая или минимальная концентрация слишком высоки, возможны токсические эффекты; если невелики, то терапевтический эффект не будет достигнут.   

Ударная доза
   
Если необходимо быстрое появление эффекта, назначается большая (или ударная) доза лекарственного средства, с целью достижения МЭК. После первой ударной дозы назначается постоянная поддерживающая доза. Ударная доза требуется, например, при лечении дигоксином. Достижение МЭК дигоксина в течение короткого времени называется дигитализацией.   

Побочные и токсические эффекты
   
Побочными эффектами называются те физиологические эффекты, которые не являются желательными. Побочными эффектами обладают любые лекарственные средства. Их возникновение возможно даже при правильном режиме дозирования. Более характерны побочные эффекты для неселективных препаратов. В некоторых случаях побочный эффект становится основным, как в случае с димедролом, который, являясь антиаллергическим средством, может быть назначен в качестве седативного средства (например, для достижения сна в ночное время). Степень выраженности побочных эффектов варьирует от слабозаметных до тяжелых, жизнеугрожающих состояний (например, анафилактический шок).
   Токсические эффекты (или токсичность) – это те эффекты, которые развиваются в результате превышения терапевтического интервала вследствие передозировки или кумуляции (накопления) препарата.   

Фармакогенетика
   
Фармакогенетика изучает влияние на действие препаратов генетических факторов или наследственности. Человеческая популяция генетически неоднородна, и поэтому не все люди одинаково реагируют на одно и то же лекарственное средство. От генетических факторов зависит метаболизм лекарственных средств: при уменьшении метаболизма эффект, как правило, усиливается, а при усилении – уменьшается. От генетических факторов зависит также чувствительность пациентов к тому или иному препарату.   

Тахифилаксия
   
Тахифилаксией называется исчезновение эффекта препарата при его повторных частых введениях. Тахифилаксия характерна для наркотических, психотропных, слабительных средств, барбитуратов. Важным моментом лечения такими средствами является предотвращение тахифилаксии.   

Плацебо-эффект
   
Плацебо-эффектом называется физиологический эффект от соединения, химическая структура которого не предполагает развития подобного эффекта. Плацебо-эффект является результатом самовнушения и отмечается приблизительно у трети лиц, получающих плацебо.



В начало
/media/provisor/02_02/6.shtml :: Sunday, 14-Jul-2002 19:57:06 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster