	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 2/N 3/2002

ФАРМКРУЖОК ПО АЛЛЕРГОЛОГИИ

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко

Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Классификация ингибиторов АПФ
   Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
   Беназеприл (лотензин)
   Каптоприл (капотен)
   Квинаприл (аккупро)
   Лизиноприл (зестрил, диротон, синоприл)
   Моэксиприл (моэкс)
   Периндоприл (престариум, коверекс)
   Рамиприл (тритаце, корприл)
   Спираприл (квадроприл)
   Трандолаприл (гоптен)
   Фозиноприл (моноприл)
   Цилазаприл (инхибейс, прилазид)
   Эналаприл (ренитек, энам, энап)
   Пионерами в создании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются D.Cushman и M.Ondetti, которые в 70-е годы прошлого века работали в Фармацевтическом научно-исследовательском институте компании Bristol-Myers Squibb.
   С практической точки зрения все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы:
   1) активные лекарственные формы,
   2) пролекарства.
   Несколько ингибиторов АПФ (в том числе каптоприл и лизиноприл) непосредственно обладают биологической активностью. Другие являются неактивными веществами, или пролекарствами. Биотрансформация неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени и отчасти в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим тяжелые заболевания печени могут существенное снижать образование активных форм ингибиторов АПФ из пролекарств.
   Почечная экскреция — главный путь элиминаций обеих групп препаратов. У больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов АПФ, чем у больных с нормальной функцией почек.
   Среди ингибиторов АПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью, например фозиноприл. Поэтому его применение при почечной недостаточности более безопасно.
   Основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус. Во-первых, воздействуя на РААС, они снижают активность вазоконстрикторных систем, во-вторых, потенцирующее влияние на калликреин-кининовую систему (ККС) способствует активации вазодилатирующих систем. (СХЕМА РАС )
   Эффекты ингибиторов АПФ по длительности воздействия можно разделить на две основные группы — кратковременные и долгосрочные. Кратковременные эффекты связаны с ослаблением воздействия ангиотензина II на системную и внутрипочечную гемодинамику. Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов ангиотензина II на рост, пролиферацию разнообразных клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов ККС.
   Показания к назначению:
   1. Лечение гипертонической болезни, а также других фopм вторичных гипертензий реноваскулярной гипертензии;
   2. Лечение систолической дисфункции левого желудочка независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений хронической сердечной недостаточности.
   3. Вторичная профилактика у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.
   4. Лечение диабетической нефропатии и некоторых других паренхиматозных заболеваний почек.
   5. В некоторых случаях – лечение гипертонических кризов (каптоприл внутрь или под язык, внутривенное введение эналаприлата).
   6. Диагностика реноваскулярной гипертензии и первичного альдостеронизма ( однократный прием каптоприла).

Побочные эффекты ингибиторов АПФ
   Ингибиторы АПФ, как правило, хорошо переносятся больными. У больных гипертонической болезнью ингибиторы АПФ переносятся лучше, чем тиазидные диуретики, неселективные бета-адреноблокаторы и агонисты центральных альфа2-адренорецепторов. Частота побочных эффектов при лечении ингибиторами АПФ примерно такая же, как при лечении бета1-селективными блокаторами, антагонистами кальция, агонистами I1-имидазолиновых рецепторов, но несколько выше, чем при использовании блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов.
   Побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов АПФ, условно можно разделить на две группы: специфические и неспецифические.
   Гипотония. Обычно развивается после приема первой дозы ингибитора АПФ у больных с выраженной дисфункцией левого желудочка, а также при одновременном назначении других антигипертензивных препаратов.
   К развитию гипотонии после приема первой дозы ингибитора АПФ предрасполагают: пожилой возраст больного, стеноз почечной артерии (в том числе нераспознанный) и заболевание почек.
   Чтобы снизить риск развития гипотонию после приема первой дозы ингибитора АПФ, рекомендуется отменять диуретики за 24–72 ч до начала лечения. Кроме этого, терапию следует начинать с назначения малых доз препаратов. В течение нескольких часов после приема первой дозы ингибитора АПФ больной должен находится в постели.
   Нарушение функции почек. Чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек, включая двусторонние поражения почечных артерий. Риск развития дисфункции почек повышен также у больных с гиповолемией и гипонатриемией (например, после длительной терапии диуретиками), а также у тех, кто получает нестероидные противовоспалительные препараты (в первую очередь индометацин). В этих случаях терапию ингибиторами АПФ начинают с назначения малых доз препаратов (например, эналаприл по 2,5 мг 1–2 раза в день) У больных с почечной недостаточностью доза большинства ингибиторов АПФ подбирается в зависимости от величины СКФ. Одним из немногих исключений является фозиноприл (моноприл), начальная доза которого составляет 100 мг в день вне зависимости от величины СКФ.
   Гиперкалиемия. Значительная гиперкалиемия редко встречается при лечении ингибиторами АПФ у больных с нормальной функцией почек. Но у больных с почечной недостаточностью частота гиперкалиемии может доходить до 50%. К другим факторам риска развития гиперкалиемии относятся: одновременное применение солей калия, калий-сберегающих диуретиков (амилорида, спиронолактона, триамтерена) и нестероидных противовоспалительных средств (индометацина, диклофенака, сулиндака).
   С другой стороны, совместное применение петлевых и тиазидных диуретиков значительно снижает риск развития гиперкалиемии во время лечения ингибиторами АПФ.
   Кашель. Сухой кашель как побочный эффект при лечении ингибиторами АПФ встречается до 48%. Частота кашля в значительной мере зависит от пола: у женщин чаще, чем у мужчин (соотношение примерно 7:3). У некурящих частота кашля примерно вдвое выше, чем у курильщиков.
   Сухой кашель обычно возникает в течение первого месяца терапии и исчезает в течение 1–4 дней после отмены ингибиторов АПФ, но иногда для его полного исчезновения требуется до 4 нед. Кашель обычно рецидивирует при повторном назначении того же самого препарата или другого ингибитора АПФ.
   Ангионевротический отек. Встречается редко – в 0,1–0,5% случаев, однако может представлять непосредственную угрозу жизни больных.
   У женщин развивается чаще, чем у мужчин (отношение 2:1).
   Обычно ангионевротический отек возникает в течение первой недели после начала терапии ингибиторами АПФ и проявляется опуханием языка, губ и других частей лица, а также отеком слизистых оболочек рта, глотки, носа и даже желудочно-кишечного тракта. В редких случаях он проявляется острой дыхательной недостаточностью, связанной с ларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией верхних дыхательных путей, и может привести к смерти больного. Ангионевротический отек исчезает самостоятельно в течение нескольких часов после отмены ингибитора АПФ.
   Больным с ангионевротическим отеком, вызванным ингибитором АПФ, в анамнезе не следует назначать никаких ингибиторов АПФ. Более того, не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ больным с идиопатическим ангионевротическим отеком в анамнезе.
   К неспецифическим побочным эффектам ингибиторов АПФ относят нарушения вкусовых ощущений, лейкопению (нейропению), кожные высыпания, диспептические расстройства, а также единичные случаи повреждения почек и печени и развития анемии

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ
   Список противопоказаний к назначению ингибиторов АПФ непрерывно уточняется и пополняется по мере накопления опыта. Не рекомендуется использовать ингибиторы АПФ в качестве антигипертензивных препаратов при двусторонних стенозах почечных артерий, стенозе артерии единственной функционирующей почки, тяжелой почечной недостаточности, выраженной гиперкалиемии, во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов (сухой кашель или ангионевротический отек в анамнезе).
   С большой осторожностью ингибиторы АПФ назначаются больным с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (из-за частого сочетания атеросклеротических поражений периферических и почечных артерий), распространенным атеросклерозом с поражением коронарных и сонных артерий, умеренной почечной недостаточностью, умеренной гиперкалиемией, хроническим гепатитом или циррозом печени, а также у женщин детородного возраста (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов на внутриутробное развитие плода).
   У больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких кашель, нередко возникающий при лечении ингибиторами АПФ, может затруднять своевременную диагностику обострения заболевания.

Характеристика отдельных ингибиторов АПФ
   Моноприл (Bristol–Myers Squibb)
   Действующее вещество: Фозиноприл.
   Состав и форма выпуска: 1 таблетка содержит фозиноприла натрия 10 или 20 мг; в блистерной упаковке 10, 14 или 20 шт.
   Фармакологическое действие: Антигипертензивное.
   Показания: Гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность.
   Противопоказания: Гиперчувствительность (в том числе ангионевротический отек при использовании других ингибиторов АПФ в анамнезе), беременность, кормление грудью, детский возраст.
   Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
   Побочные действия: Головокружение, ощущение усталости, кашель (2%), симптомы со стороны верхних дыхательных путей, расстройства ЖКТ, сердцебиение, боль в грудной клетке, мышечно-скелетные боли, изменение вкуса, нарушение чувствительности, ангионевротический отек, гипертензия, высыпания, зуд.
   Способ применения и дозы: Внутрь, 10 мг 1 раз в сутки, при необходимости – до 40 мг 1 раз в сутки. Дозу следует подбирать в соответствии с динамикой АД. При недостаточной степени снижения АД целесообразна комбинация с диуретиком.

Энам (Dr. Reddy's Laboratories )
   Действующее вещество: Эналаприл.
   Состав и форма выпуска: 1 таблетка содержит эналаприла малеата 2,5; 5; 10 или 20 мг; в контурной безъячейковой упаковке 10 шт., в картонной пачке 2 упаковки.
   Фармакологическое действие: Гипотензивное.
   Показания: Артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, диабетическая нефропатия.
   Противопоказания: Гиперчувствительность, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, беременность, кормление грудью, детский возраст.
   Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
   Побочные действия: Сухой кашель, диспептические расстройства, головная боль, беспокойство, гипотензия, аллергические реакции.
   Способ применения и дозы: Внутрь, 10–20 мг (до 40 мг при гипертензии) в сутки в 1–2 приема. При сердечной недостаточности, диабетической нефропатии начальная доза должна составлять 2,5–5 мг/сут с последующей коррекцией под контролем АД.

Блокаторы АТ₁–ангиотензиновых рецепторов
   Новый подход к подавлению чрезмерной активности РАС в кровяном русле и тканях больных гипертонической болезнью связан с применением иного, чем ингибиторы АПФ, класса сердечно-сосудистых препаратов, известных как антагонисты (ингибиторы) ангиотензина II, или блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов.
   Блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов
   Вальзартан (диован)
   Ирбезартан (апровель)
   Кандезартан (атаканд)
   Лозартан (козаар)
   Тельмизартан (микардис, прайтор)
   Эпрозартан (теветен)
   Как и ингибиторы АПФ, блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов вызывают периферическую вазодилатацию и подавляет чрезмерную активацию РАС в кровяном русле и тканях у больных с артериальной гипертензией и ХСН.
   Преимуществами блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов перед ингиботами АПФ являются:
   1. Более эффективное подавление сердечно-сосудистых эффектов активации РАС.
   2. Большая специфичность действия.
   3. Лучшая переносимость
   Первый пептидный блокатор АТ-ангиотензиновых рецепторов был синтезирован D.Pals и соавт. в 1971 г. (саралазин). В 1988 г. D.Carini и J.Duncia показали, что одно из разнообразных производных имидазола – лозартан действует в качестве блокатора рецепторов для ангиотензина II и эффективен при приеме внутрь. Так появился первый непептидный блокатор рецепторов для ангиотензина II, который, как показали дальнейшие исследования, обладает избирательностью в отношении АТ₁-ангиотензиновых рецепторов. В начале и середине 90-х годов прошлого века были синтезированы другие непептидные блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов.

Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов АТ₁–ангиотензиновых рецепторов
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов лежат прямой и опосредованный механизмы..
Прямой механизм связан с непосредственным ослаблением эффектов ангиотензина II в результате блокады АТ₁-рецепторов. Косвенный механизм обусловлен дополнительной стимуляцией АТ₂-рецепторов и АТХ-рецепторов, что усиливает протективное действие на почки, сердце, сосуды.

Ренопротективное действие
Почки играют важную роль в повышении АД у больных с гипертонической болезнью, сахарным диабетом и недиабетическими заболеваниями почек. В свою очередь артериальная гипертензия является одним из важнейших факторов прогрессирования поражения почек при гипертонической болезни и в особенности при диабетической нефропатии и других болезнях почек.
Многие, если не все, неблагоприятные эффекты ангиотензина II на структуру и функцию почек опосредуются АТ₁-ангиотензиновыми рецепторами. Это дает основание предполагать, что блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов так же, как и ингибиторы АПФ, оказывают ренопротективное действие. Различия в механизмах почечных эффектов АТ₁-блокаторов и ингибиторов АПФ заключаются в том, что первые не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, а косвенным образом стимулируют АТ₂-ангиотензиновые рецепторы, которые опосредуют дилатацию почечных артериол и торможение пролиферации гладкомышечных, мезангиальных клеток, а также фибробластов.

Кардиопротективное действие
   Как и другие антигипертензивные препараты, блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка и тем самым могут улучшать прогноз жизни у больных с артериальной гипертензией. Влияние АТ₁-блокаторов на гипертрофию левого желудочка сравнимо с таковым ингибиторов АПФ. Обратное развитие гипертрофии левого желудочка при лечении обусловлено не только снижением системного АД, но и их прямым антипролиферативным действием блокаторов АТ₁-ангиотензивых рецепторов на кардиомиоциты и фибробласты миокарда.
   Вазопротективное действие
   Механизмы вазопротективных эффектов блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов сопряжены с их антигипертензивным, антифибротическим, антитромботическим, антиоксидантным и противовоспалительным действием.

Показания к применению
   1. Лечение гипертонической болезни, а также реноваскулярной гипертезии и гипертензии, развивающей после трансплантации почки.
   2. Лечение ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или плохо переносятся.
   3. Лечение и вторичная профилактика диабетической нефропатии.

Характеристика отдельных блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов
   Теветен (Solvay Pharmaceuticals)
   Действующее вещество: Эпросартан.
   Блокируя не только постсинаптические, но и пресинаптические АТ₁-ангиотензиновые рецепторы, теветен обладает двойным механизмом вазодилатирующего действия: он тормозит вазоконстрикцию, вызываемую как ангиотензином II, так и норадреналином. Предполагают, что двойной механизм вазодилатирующего действия теветена делает перспективным его применение для лечения артериальной гипертензии, связанной с гиперактивностью симпатико-адреналовой системы. Таким образом, теветен отличается от других блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов тем, что его антигипертензивный эффект частично связан с уникальным для АТ₁-блокаторов симпатолитическим действием.
   Больные гипертонической болезнью нередко страдают другими заболеваниями, например стенокардией, нарушениями ритма сердца, сахарным диабетом, язвенной болезнью и т. д. Поэтому важное клиническое значение имеют эффекты, связанные со взаимодействием блокаторов АТ₁-рецепторов и других антигипертензивных препаратов с наиболее часто прописываемыми препаратами, например антиангинальными, антиаритмическими, антидиабетическим или противоязвенными. Одним из несомненных достоинств теветена является то, что при совместном назначении с другими лекарственными препаратами не изменяются ни его фармакокинетика, ни фармакокинетика других препаратов. Это объясняется тем, что теветен практически не метаболизируется в организме, во всяком случае в отличие от других блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов его метаболизм в печени происходит без участия цитохромных ферментов Р450. Поэтому лекарственные препараты, которые являются ингибиторами или индукторами цитохромных ферментов, не влияют на основные показатели теветена.
   Основной областью клинического применения теветена, как и других блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов, является лечение артериальной гипертензии. Предварительные результаты указывают, что применение блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов может оказаться перспективным по тем же показаниям, по каким в настоящее время используются ингибиторы АПФ, а именно: хроническая сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия и недиабетические заболевания почек. Новые области применения теветена – вторичная профилактика инсульта у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения, и терапия стресс-индуцированной артериальной гипертензии.
   Теветен отличается превосходной переносимостью. В частности, он крайне редко вызывает сухой кашель, который является характерным побочным эффектом ингибиторов АПФ.
   Показания: артериальная гипертензия.
   Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата. Беременность. Ввиду того что безопасность и эффективность препарата у детей не установлены, его не рекомендуется применять для лечения детей.
   Беременность: опыт применения тевентена во время беременности незначителен. Препараты, оказывающие прямое действие на ренинангиотензинальдостероновую систему, могут вызвать заболевания и смерть плода и новорожденных в случае их назначения беременным женщинам во втором и третьем триместрах беременности. Как и другие препараты, действующие на ренинангиотензинальдостероновую систему, теветен нельзя применять во время беременности, а в случае подтверждения наступления беременности лечение препаратом должно быть как можно быстрее прекращено.
   Период лактации: пока неизвестно, проникает ли эпросартан в грудное молоко. Принимая во внимание потенциальную возможность развития нежелательных явлений у детей, вскармливаемых грудным молоком, теветен можно назначать кормящим матерям только в том случае, если ожидаемый эффект явно превосходит возможный риск.
   Побочное действие: имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке.
   Способ применения и дозы: внутрь, 1 раз в сутки (утром), по 600 мг.

/media/provisor/02_03/29.shtml :: Sunday, 21-Jul-2002 15:56:00 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster