Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 02/N 6/2002 ФАРМКРУЖОК

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов при лечении артериальной гипертензии


Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко

Медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

   Эксперты ВОЗ и Международного общества по гипертензии (1999) относят блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов (рецепторов к ангиотензину-1) к антигипертензивным препаратам первого ряда, которые пригодны для начального приема и длительной терапии артериальной гипертензии. Среди антигипертензивных препаратов блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов выделяются в первую очередь превосходной переносимостью. Частота побочных эффектов при лечении АТ1-блокаторами практически такая же, как при назначении плацебо. У больных гипертонической болезнью блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов отменяются из-за развития побочных эффектов в 2,5–10% случаев, что практически не отличается от частоты отмены плацебо. У женщин АТ1-блокаторы более эффективны как антигипертензивные средства и лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики.
   Наряду с превосходной переносимостью блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в индивидуально подобранных дозах обладают высокой антигипертензивной эффективностью: снижают систолическое АД в среднем на 10—20 мм рт. ст. и диастолическое АД — на 5—15 мм рт. ст. через 24 ч после приема внутрь.
   По антигипертензивной эффективности блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов не уступают ни тиазидным диуретикам (25 мг гидрохлортиазида в сутки), ни b-адреноблокаторам (50—100 мг атенолола в сутки), ни антагонистам кальция (5—10 мг амлодипина, 20 мг нифедипина-ретард, 5—10 мг фелодипина-ретард в сутки), ни ингибиторам АПФ (50—100 мг каптоприла, 10—20 мг эналаприла или 10—40 мг лизиноприла в сутки).
   Для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ). Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток. Средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у всех известных блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов в среднем превышают 50%. Следовательно, все доступные блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов при приеме один раз в день обеспечивают равномерное снижение АД на протяжении 24 ч в сутки у большинства больных с артериальной гипертензией.
   Максимальный антигипертензивный эффект блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов достигается не ранее 4—8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы не характерна для этих препаратов. Внезапная отмена блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
   В крупных исследованиях блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в качестве монотерапии вызывали достаточный антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст.) у 40—80% больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Добавление гидрохлортиазида позволяет получить желаемый эффект еще у 15—20% больных. Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов. Аналогичный эффект оказывают антагонисты кальция.
   При длительном применении блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. Они увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ и при диабетической нефропатии, не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
   Результаты многочисленных экспериментальных исследований свидетельствуют, что предварительное назначение АТ1-блокаторов может предотвратить развитие инсульта при артериальной гипертензии, замедлить прогрессирование диабетической нефропатии, уменьшить размеры развивающегося инфаркта миокарда, снизить риск фатальных желудочковых аритмий в период ишемии или реперфузии миокарда и риск развития сердечной недостаточности в постинфарктном периоде. Предполагают, что эти данные будут подтверждены в широкомасштабных клинических исследованиях.
   В настоящее время одним из наиболее значимых показателей эффективности лечения тем или иным препаратом считается влияние на выживаемость. Такие исследования проводятся и для блокаторов AT1-ангиотензиновых. Ближайшие результаты ожидаются уже в следующем году.
   Специальное исследование посвящено изучению возможностей использования блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов для лечения артериальной гипертензии, развивающейся на рабочем месте. Это — исследование STARLET (Stressbedingte Hyperlonie am Arbeitplatz – Langlzietttuntersuchung mit Eprosartan in Vergleich zur Standardbehandlung), в котором оценивается эффективность эпросартана в сравнении со стандартной антигипертензивной терапией. Выбор эпроcартана объясняется тем, что он превосходит по симпатолитической активности другие АТ1-блокаторы, поскольку обладает большей избирательностью в отношении пресинаптических АТ1-ангиотензиновых рецепторов, расположенных в окончаниях симпатических нервов.

Двойной механизм сосудорасширяющего действия эпросартана.


   Предполагается, что исследование STARLET, которое будет вестись в течение 5 лет, позволит получить ответы на такие вопросы: какова распространенность артериальной гипертензии на рабочем месте, насколько велик связанный с нею риск, имеет ли эпроcартан какие-либо преимущества в лечении артериальной гипертензии на рабочем месте перед стандартной терапией?
   В исследовании STARLET принимают участие работники различных предприятий (от финансового ведомства до службы безопасности авиаполетов) в возрасте от 35 до 60 лет. На первом этапе исследования предполагается измерение АД на рабочем месте и в свободное время более чем у   5 000 человек. На основании полученных данных сформировано три группы лиц: больные ГБ (повышенное АД в рабочее и свободное время), больные с артериальной гипертензией на рабочем месте и лица с нормальным АД. На втором этапе каждая из двух групп больных с артериальной гипертензией разделяется на две равные подгруппы. Одна половина каждой группы получает терапию с использованием эпроcартана, а другая половина продолжает получать стандартную терапию по усмотрению лечащего врача. Результаты исследования STARLET ожидаются в 2003 г.
   Кроме того, в ряде клинических исследований изучается влияние длительной терапии блокаторами AT1-ангиотензиновых рецепторов на развитие и прогрессирование осложнений у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией и (или) диабетической нефропатией.
   Учитывая сходство гемодинамических, почечных и нейрогуморальных эффектов АТ1-блокаторов и ингибиторов АПФ, можно предположить, что при артериальной гипертензии блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов следует использовать по тем же показаниям, что и ингибиторы АПФ:
   1) ГБ (особенно у больных с систолической дисфункцией левого желудочка или сахарным диабетом);
   2) диабетическая нефропатия (особенно при сахарном диабете I типа);
   3) артериальная гипертензия после трансплантации почки;
   4) у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью.
   Следует учитывать следующие отличия фармакологических эффектов блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов от эффектов ингибиторов АПФ:

Теветен (Эпросартан) Solvay Pharma
   
Эпросартан отличается по химической структуре от всех известных блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов, поскольку он не является ни бифениловым и ни тетразоловым соединением. Эпросартан является высокоселективным блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов с показателем AT1-селсктивности более 10000:1.
   При приеме внутрь эпроcартан быстро всасывается в желудочно-кишечном траке. В течение 1—2 ч его плазменные концентрации достигают максимума. Биодоступность эпроcартана колеблется от 6 до 29%, составляя в среднем 13%. Период полужизни в плазме крови составляет 5—9 ч. У эпроcартана нет активных метаболитов. Он подвергается лишь незначительной биотрансформации в организме; около 80% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде. Основной путь элиминации — выведение с желчью и калом (60—70%). Через почки выводится примерно 30—35% введенной внутривенной дозы препарата.
   Основные параметры фармакокинетики эпроcартана практически не зависят от возраста и пола больных, функции печени и почек. Поэтому начальная доза препарата одинакова у больных пожилого, среднего и молодого возраста, у больных с умеренным нарушением функции печени и почек и составляет 600 мг/сут в один прием. При монотерапии хороший антигипертензивный эффект эпроcартана достигается более чем у половины больных с мягкой и умеренной формами ГБ (по сравнению с 20—25% при назначении плацебо). Тиазидные диуретики и антагонисты кальция усиливают антигипертензивное действие эпроcартана.
   Эпросартан не уступает по антигипертензивной эффективности ни ингибиторам АПФ, ни антагонистам кальция, однако переносится гораздо лучше. В отличие от лозартана эпроcартан не увеличивает экскреции мочевой кислоты, поэтому он более безопасен у больных с мочекаменной болезнью. При тяжелой гипертензии эпроcартан несколько превосходит по антигипертензивной эффективности ингибитор АПФ эналаприл.
   Начальная и поддерживающая доза эпроcартана одна и та же и составляет 600 мг/сут. При недостаточной антигипертензивной эффективности эпроcартана его комбинируют с гидрохлортиазидом (12,5—25 мг/сут) или антагонистами кальция.
   Эпросартан не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, гидрохлортиазида, варфарина и глибенкламида. Он также не взаимодействует с такими гиполипидемическими препаратами, как ловастатин, правастатин, симвастатин, фенофибрат, гемфиброзил, никотиновая кислота.
   Уникальной химической структурой эпроcартана объясняют, почему он превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов по способности тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов наряду с постсинаптическими рецепторами.
   Как известно, все AT1-блокаторы, блокируя постсинаптические AT1-рецепторы на гладкомышечных клочках сосудистой стенки, ослабляют вазоконстрикторное действие ангиотензина II. Эпросартан блокирует также пресинаптические AT1-ангиотензиновые рецепторы, которые расположены в окончаниях постганглионарных симпатических волокон и регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи. Следовательно, эпроcартан, уменьшая высвобождение норадреналина, ослабляет его стимулирующее действие на постсинаптические a1-адренергические рецепторы сосудов и в конечном счете ослабляет вазоконстрикторную реакцию на повышение активности симпатической нервной системы.
   Таким образом, блокируя не только постсинаптические, но и пресинаптические AT1-ангиотензиновые рецепторы, эпроcартан обладает двойным механизмом вазодилатирующего действия: он тормозит вазоконстрикцию, вызываемую как ангиотензином II, так и норадреналином (см. рисунок).
   Предполагают, что двойной механизм вазодилатирующего действия эпроcартана делает перспективным его применение для лечения артериальной гипертензии, связанной с гиперактивностью симпатико-адреналовой системы, и, в частности, артериальной гипертензии, возникающей на рабочем месте.
   Более выраженное симпатолитическое действие эпроcартана (по сравнению с другими АТ1-блокаторами) и его более выраженное действие на снижение систолического давления (по сравнению с ингибиторами АПФ) может оказаться полезным при лечении стресс-индуцированной артериальной гипертензии, у больных после перенесенного инсульта, пациентов с систолической гипертензией.
   Таким образом, в 90-е годы прошлого века арсенал антигипертензивных средств пополнился новым классом лекарственных препаратов — блокаторами AT1-ангиотензиновых рецепторов. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов сравнимы по антигипертензивной эффективности с диуретиками, b-адреноблокаторами, антагонистами кальция и ингибиторами АПФ, однако отличаются лучшей переносимостью. Высокая антигипертензивная эффективность, превосходная переносимость и другие фармакологические эффекты этих препаратов делают перспективным их использование для длительной терапии артериальной гипертензии.



В начало
/media/provisor/02_06/19.shtml :: Tuesday, 19-Nov-2002 09:49:34 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster