Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 03/N 4/2003 ЛЕКЦИЯ ПО ФАРМАКОЛОГИИ

Адренергические средства Бета-адреномиметики


Р.И.Елагин, канд. мед. наук

кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М.Сеченова, ГКБ № 23, Москва

Схема строения вегетативной нервной системы

Регуляция функций всех внутренних органов и сосудов осуществляется с помощью так называемой вегетативной нервной системы (ВНС). В состав ВНС входят центральные нейроны головного и спинного мозга, нервные ганглии (представляющие собой периферические скопления нервных клеток), а также синапсы – структуры, в которых осуществляется передача нервного импульса на другие нейроны или клетки иннервируемой ткани.

   ВНС подразделяется на симпатический и парасимпатический отделы, в зависимости от вещества, выделяющегося в концевых (находящихся в тканях) синапсах. Основным медиатором концевых синапсов парасимпатической нервной системы является ацетилхолин (АХ), а симпатической нервной системы – норадреналин (НА). Существуют лекарственные средства, которые влияют на синапсы с медиатором ацетилхолином (такие препараты называют холинергическими), и средства, влияющие на синапсы с норадреналином (такие препараты носят название адренергических). В данной статье речь пойдет об адренергических препаратах.

   Высвобождаясь под воздействием нервного импульса в синаптическую щель, норадреналин взаимодействует с чувствительными к нему белками – адренорецепторами, вызывая их активацию, после чего либо возвращается обратно в синапс, либо разрушается ферментом катехол-О-метилтрансферазой. Кроме норадреналина, адренорецепторы стимулируются гормоном адреналином. Адреналин вырабатывается в мозговом веществе надпочечников и главным образом влияет на метаболические процессы.
   

  Группа адренорецепторов неоднородна: выделяют 2 типа адренорецепторов: a- (альфа) и b- (бета). Каждый тип имеет два подтипа – a1, a2 и b1, b2 -подтипы рецепторов. a1-Адренорецепторы локализуются в постсинаптических мембранах (сосуды, радиальная мышца радужной оболочки глаза, гладкая мускулатура желудочно-кишечного тракта и дистальных отделов бронхов), a2-адренорецепторы – в пре- (в центральной нервной системе) и постсинаптических, а также вне синапсов в стенках сосудов. Пресинаптические a2-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи регулируют высвобождение норадреналина.
   
b1-Адренорецепторы обнаруживаются преимущественно в клетках сердца и тонкого кишечника, а b2-адренорецепторы – в гладких мышцах бронхов, сосудов и матки. b2-Адренорецепторы располагаются также в пресинаптических окончаниях, где они реализуют положительную обратную связь, стимулируя выброс норадреналина.

Эффекты стимуляции b-адренорецепторов

 Адренергические средства могут избирательно действовать на разные типы адренорецепторов:
   
стимулировать их (адреномиметики, т.е. агонисты), подавлять (адреноблокаторы, т.е. антагонисты). В этой статье подробнее остановимся на препаратах, стимулирующих b-адренорецепторы.
   
  Стимуляция b-адренорецепторов приводит к следующим сдвигам. Активация b1-адренорецепторов сердца приводит к увеличению частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект), усилению сократительной функции (положительный инотропный эффект), а также к повышению возбудимости миокарда и проведения им электрических импульсов (положительные батмо- и дромотропный эффекты). Активация b1-адренорецепторов кишечника приводит к торможению активности (моторной и секреторной) желудочно-кишечного тракта, в мочевом пузыре активация b-рецепторов ведет к снижению тонуса его стенки.
   Стимуляция b2-адренорецепторов в сосудах, преимущественно коронарных, легочных артерий и сосудов, кровоснабжающих скелетные мышцы – приводит к их расширению.
   Активация b2-адренорецепторов бронхов приводит к расслаблению их гладкой мускулатуры и, следовательно, к увеличению просвета. Активация b2-адренорецепторов миометрия ведет к снижению его тонуса и уменьшению перистальтики.

   

  В группе b-агонистов различают препараты, неселективно (т.е. неизбирательно) стимулирующие как b1, так и b2-адренорецепторы; препараты, стимулирующие только b1-адренорецепторы (b1-агонисты), и препараты, стимулирующие только b2-адренорецепторы (b2-агонисты).

Неселективные b-адреномиметики
   
За счет стимуляции b2-рецепторов эти препараты оказывают выраженное бронхолитическое действие, за счет влияния на b1-адренорецепторы – вызывают учащение и усиление сокращений сердца, повышая потребность миокарда в кислороде, увеличивают сердечный выброс. Вместе с тем происходит снижение артериального давления, уменьшается почечный кровоток, несколько расширяются сосуды брюшной полости, кожи и слизистых, происходит торможение сокращений матки.
   Изопреналин выпускается в виде таблеток (изадрин, новодрин) для приема под язык. В настоящее время основное показание для изопреналина – нарушение атриовентрикулярной проводимости. Препарат быстро разрушается в организме, имеет небольшую продолжительность действия, к тому же образующиеся метаболиты обладают бета-блокирующим действием.
   Орципреналин в основном применяется в ингаляционной форме и известен как алупент или астмопент. Орципреналин используется в основном для лечения бронхиальной астмы. Его таблетированные и парентеральные лекарственные формы нашли применение в неотложной кардиологии: это атриовентрикулярные блокады, выраженная брадикардия и остановка сердца.
   

b1-Адреномиметики
   
b1-Адреномиметики – препараты, оказывающие влияние только на миокард и сосуды, что используется в случаях, когда сердечную деятельность надо активизировать. Применяют их внутривенно при острой сердечной недостаточности.
   Изопротеренол – это синтетический катехоламин. Вызывает тахикардию, увеличивает сократимость миокарда и минутный объем сердца, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление. Улучшает предсердно-желудочковую проводимость, снижает почечный кровоток. Применяется при кардиогенном шоке в случае отсутствия выраженной артериальной гипотонии, а также у больных с тяжелой митральной или аортальной недостаточностью. Препарат эффективен также при брадиаритмиях и предсердно-желудочковой блокаде.
   Допамин – биологический предшественник норадреналина. Стимулирует не только b-, но и в большей степени – a-адренорецепторы, а также специфические допаминовые рецепторы. Повышает минутный объем сердца в меньшей степени, чем изопротеренол. Повышает артериальное давление. Обладает уникальным по сравнению с другими симпатомиметиками свойством: наряду с мощным инотропным эффектом оказывает расширяющее действие на сосуды почек, сердца, мозга, кишечника и улучшает их кровообращение. Изопротеренол и допамин обладают выраженным аритмогенным эффектом, особенно проявляющимся при введении высоких их доз.
   Добутамин – парагидроксибутиловый аналог изопротеренола. В отличие от допамина не изменяет почечный кровоток; способен привести к перераспределению сердечного выброса в пользу миокарда и скелетных мышц. В дозе до 10 мкг/кг/мин вызывает увеличение минутного объема сердца, уменьшение общего и легочного сосудистого сопротивления. Препарат оказывает менее выраженное аритмогенное действие, чем допамин.

b2-Адреномиметики
   
b2-Адреномиметики – основная группа препаратов, используемых для купирования приступа бронхиальной астмы и других болезней, характеризующихся спазмом бронхов. В настоящее время разработано большое количество таких препаратов, ими широко пользуются астматики во всем мире. Как правило, эти препараты имеют форму дозированных аэрозолей. В баллончик с препаратом добавляется физиологически инертный газ, и с помощью механического дозатора препарат впрыскивается во время вдоха в рот, распределяясь по бронхам и, тем самым, доставляя препарат прямо на место его действия, что позволяет использовать более низкие дозы препаратов. Через несколько минут бронхи расширяются; при этом препарат очень мало всасывается в кровь с поверхности слизистой бронхов и практически не влияет на b-рецепторы в других органах и тканях. Селективность b-агонистов к b2-адренергическим рецепторам также очень важна, так как это позволяет избежать таких побочных эффектов, как учащение пульса или других кардиальных проявлений, что неизбежно происходит при стимуляции b1-рецепторов, расположенных в сердце. Доза b2-адреностимуляторов, при которой проявляется бронхолитическое действие, в десятки, а иногда в десятки тысяч раз ниже дозы, в которой эти средства вызывают кардиостимулирующий эффект. Селективные b-агонисты гораздо реже вызывают тремор, головную боль и другие побочные эффекты.
   Современные бронхорасширяющие b2-агонисты (бронходилататоры, бронхолитики) делятся на b2-агонисты короткого действия (ингаляционные формы – сальбутамол, фенотерол, тербуталин), b2-агонисты длительного действия (ингаляционные формы – салметерол, формотерол; пероральные формы сальбутамола замедленного высвобождения – вольмакс, сальтос и др.)
   b2-Агонисты короткого действия обычно используются для быстрого скоропомощного купирования симптомов астмы. Начало и продолжительность их действия зависит от способа введения. Длительное применение 10 и более ингаляционных доз в сутки b2-агонистов короткого действия может привести к передозировке: сердцебиению, тошноте, а также снижению их эффективности, выраженному усугублению приступов удушья, что связано с десенситизацией (снижением чувствительности) и уменьшением количества b2-рецепторов. Эти явления ограничивают частоту применения b-агонистов короткого действия.
   b2-Агонисты длительного действия характеризуются медленным началом эффекта. Медленное развитие эффекта, сочетающееся его длительностью, означает, что эти препараты не являются скоропомощными. Их ценность заключается в том, что они способны обеспечить продолжительный период (около 12 ч) защиты от бронхоспазма. Поэтому они используются в качестве профилактической (базисной) терапии астмы и позволяют уменьшить потребность в бронхолитиках короткого действия.
   Фармакокинетика b2-адреностимуляторов зависит от пути их введения. Препараты этой группы подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм является сравнительно низкой. При ингаляционном пути введения биодоступность b2-агонистов также уменьшается из-за того, что часть препарата по различным причинам не достигает бронхов (часть аэрозоля оседает в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Биодоступность при этом варьирует в зависимости от типа ингалятора (при применении дозированного аэрозоля лишь около 20% дозы достигает легких, при вдыхании сухой пудры (дискхалер, турбухалер) – до 30%, а при использовании небулайзера – лишь 5–7%. Поэтому терапевтически эквивалентные дозы сальбутамола при использовании дозированного ингалятора и небулайзера составляют 200 и 2500 мкг соответственно. Внутривенное назначение b2-адреностимуляторов показано только при угрожающих жизни ситуациях.
   Сальбутамол применяется с 1960-х годов. Препарат может назначаться внутрь, парентерально и ингаляционно.
   При ингаляционном введении только 10–20% введенной дозы достигает дистальных бронхов и альвеол. Большая часть ингалируемого препарата постепенно проглатывается и определяет развитие нежелательных системных эффектов. Бронхорасширяющий эффект сальбутамола наступает через 4–5 мин, достигает максимума к 40–60-й минуте. Продолжительность действия сальбутамола составляет 4–5 ч.
   Среди побочных эффектов сальбутамола следует отметить тахикардию и тремор (дрожь) рук – до 30%, несколько реже – повышение уровня калия плазмы, секреции инсулина (как результат стимуляции b-адренорецепторов поджелудочной железы). Все бронхорасширяющие средства для приема внутрь обладают большим спектром побочных эффектов, чем ингаляционные препараты.

Продолжительность действия b2-агонистов тесно связана с размером молекулы препарата и ее химическими свойствами. Небольшие гидорофильные молекулы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) легко растворяются в слизи, покрывающей эпителий бронхов, и быстро (в течение нескольких минут) связываются с рецепторами, что объясняет быстрое начало действия. Однако из-за высокой гидрофильности они и быстро "вымываются" из зоны рецептора, что делает небольшой продолжительность их эффекта (4–6 ч).
Длинные липофильные молекулы (салметерол, формотерол) быстро депонируются в клетках слизистой оболочки бронхов и долгое время задерживаются в них, обеспечивая длительный эффект.

   Небольшая продолжительность действия, высокая частота ночных приступов у больных астмой привели к созданию таблетированной пролонгированной формы сальбутамола. Выход его из таких таблеток происходит с постоянной скоростью и обеспечивает создание постоянных терапевтических концентраций в плазме крови на протяжении 12 ч. Такая таблетированная форма получила название сальбутамол SR (вольмакс, сальтос). Назначается по 1 таблетке 2 раза в день для постоянной терапии или по 1 таблетке на ночь для профилактики ночных приступов удушья.

Коммерческие названия основных бета-агонистов

Допамин: Допамин АВД, Допамин Солвей, Допамина гидрохлорид, Допмин, Дофамин

Добутамин: Добутамин, Добутрекс

Сальбутамол: Алопрол, Асмадил, Асталин, Бронховалеас, Вентодиск, Вентолин, Волмакс, Ген-Сальбутамол, Саламол, Салмо, Сальбен, Сальбувент, Сальбутамол, Сальбутол, Сальгим, Сальтос, Спреор, Стеринеб Саламол, Эйромир, Эковент

Фенотерол: Арутерол, Беротек, Партусистен, Фенотерол, Фтагирол

Тербуталин: Айронил СЕДИКО, Арубендол, Бриканил

Формотерол: Оксис Турбухалер, Форадил

Салметерол: Сальметер, Серевент

   Фенотерол – имеет несколько большую по сравнению с сальбутамолом активность и более длительный период полувыведения, что является определенным его преимуществом. Фенотерол имеет сходную с сальбутамолом фармакокинетику, быстро элиминируется.
   Побочные эффекты фенотерола не отличаются от таковых сальбутамола, однако встречаются несколько чаще. Это, возможно, связано с тем, что препарат чаще назначают в форме дозируемых ингаляций в дозе 200–400 мкг.
   Тербуталин при пероральном приеме всасывается хуже других b2-агонистов (на 25–80%). Имеет период полувыведения 3–4 ч, действие препарата сохраняется до 4–4,5 ч. Рекомендуемая ингаляционная доза составляет 250–500 мкг. Побочные эффекты тербуталина сходны с побочными эффектами других препаратов этой группы.
   Формотерол – новый b2-симпатомиметик пролонгированного действия с продолжительностью бронхорасширяющего эффекта 8–12 ч, что позволяет принимать его 2 раза в день.
   Формотерол является умеренно липофильным препаратом. Это позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором, что обеспечивает быстрое (спустя минуты) начало действия и позволяет использовать формотерол для купирования приступов астмы в качестве средства скорой помощи. С другой стороны, препарат проникает во внутреннюю (липофильную) область клеточной мембраны, откуда он постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора. Продолжительность действия формотерола зависит от концентрации (т.е. от количества депонированных молекул). Формотерол характеризуется дозозависимым бронхолитическим действием.
   Салметерол также относится к пролонгированным b2-агонистам. Среди всех b2-агонистов отличается наибольшей продолжительностью действия (12 ч и более).
   Салметерол представляет собой длинную молекулу, которая по липофильности в 10 000 раз превосходит сальбутамол. Благодаря высокой липофильности салметерол практически не задерживается на поверхности дыхательных путей, а сразу депонируется в мембране клетки. Затем молекулы салметерола медленно перемещаются к активной области b2-адренорецептора, поэтому активация рецепторов (и, соответственно, начало действия) происходит не сразу, а спустя примерно 30 мин (по этой причине применять салметерол для купирования приступа не следует). Длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр ее способен неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает высокую продолжительность действия этого препарата. Таким образом, связь салметерола с рецептором является обратимой и неконкурентой, а потому продолжительность действия салметерола не зависит от дозы. Именно благодаря уникальному механизму действия салметерола риск десенситизации рецепторов отсутствует.
   Салметерол быстро гидроксилируется в печени, основная часть введенной дозы выводится в течение 72 ч через почки (23%) и через желудочно-кишечный тракт (57%). Наиболее часто препарат назначается в дозе 50 мкг 2 раза в день. В случае более тяжелого течения астмы целесообразно применение препарата в дозе 100 мкг 2 раза в день.
   Салметерол обладает наибольшей среди других b-агонистов селективностью в отношении b2-рецепторов, что обеспечивает минимальный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Частота побочных эффектов (головная боль, судороги мышц, тремор, сердцебиения) составляет 1,5–3% при приеме 50 мкг препарата.
   Ингаляционные b2-агонисты длительного действия являются самыми современными бронхорасширяющими средствами, сочетающими высокую безопасность и длительное бронхорасширяющее действие.



В начало
/media/provisor/03_04/6.shtml :: Sunday, 17-Aug-2003 20:18:23 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster