Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 03/N 7/2003 ЛЕКЦИЯ ПО ФАРМАКОЛОГИИ

Адренергические средства альфа-Адреноблокаторы


Р.И.Елагин

канд. мед. наук, кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М.Сеченова, ГКБ № 23, Москва

  В предыдущих лекциях рассматривались функции и структура вегетативной нервной системы (ВНС). Указывалось, что в зависимости от медиатора, выделяющегося в концевых синапсах, ВНС подразделяется на парасимпатический (медиатор, как правило, ацетилхолин) и симпатический (медиатор – норадреналин) отделы; исключение составляют надпочечники, потовые железы и синокаротидные зоны. Соответственно и лекарственные препараты, в зависимости от влияния на синапсы с норадреналиновой или ацетилхолиновой медиацией, подразделяются на адренергические и холинергические средства.
   Основным медиатором адренергической системы является норадреналин. Высвобождаясь под влиянием нервного импульса в синаптическую щель, он взаимодействует с адренорецепторами, а затем разрушается катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) или подвергается обратному захвату; в цитоплазме нервного окончания норадреналин дезаминируется ферментом моноамин-
   оксидазой (МАО). В хромаффинных клетках надпочечников норадреналин метилируется и превращается в адреналин – гормон, влияющий главным образом на метаболические процессы, но сохраняющий способность возбуждать адренергические системы.
   Исходя из различной чувствительности адренорецепторов к химическим соединениям, они подразделяются на 2 типа – a-(альфа) и b-(бета)-рецепторы, в каждом из которых имеется два подтипа: a1-, a2- и b1-, b2-рецепторы.
   Адренергические средства могут избирательно действовать на разные типы адренорецепторов: стимулировать их (адреномиметики, т.е. агонисты) или подавлять (адреноблокаторы, т.е. антагонисты). В данной статье речь пойдет о препаратах, блокирующих
a-адренорецепторы.

Физиологические и клинические последствия блокады a-адренорецепторов

1. Сердечно-сосудистая система
   
Артериальный и венозный тонус в наибольшей степени зависит от функционального состояния a-адренорецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Блокада
   
a-адренорецепторов вызывает расширение артерий, но преимущественно – артериол, прекапиллярных сфинктеров (в том числе коронарных и легочных) и вен, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и как следствие – артериального давления.
   Расширение легочных артериол под влиянием
a-адреноблокаторов ведет к снижению давления в малом круге кровообращения и уменьшению нагрузки на миокард, что объясняет их эффективность при острой левожелудочковой недостаточности (например, при инфаркте миокарда).
   
a-Адреноблокаторы, расширяя артериолы и прекапиллярные сфинктеры, значительно улучшают кровоснабжение головного мозга, мышц, кожи, слизистых.
   Расширение емкостных сосудов – вен – приводит к депонированию в них крови и уменьшению венозного возврата к сердцу; это является причиной ортостатической, или постуральной, гипотензии (резкое снижение артериального давления при переходе из положения лежа в положение стоя), а также тахикардии.

2. Желудочно-кишечный тракт
   
Блокада
a1-адренорецепторов желудочно-кишечного тракта ведет к усилению его перистальтики и секреторной функции.

3. Орган зрения
   
Подавление
a1-адренорецепторов радиальной мышцы глаза приводит к сужению зрачка (миозу).

4. Мочеполовая система
   
Стимуляция
a1-адренорецепторов шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры (мочеиспускательного канала), капсулы и собственно ткани предстательной железы в результате прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к повышению тонуса их гладкомышечных структур и развитию обструкции. Блокада a1-рецепторов приводит к снижению тонуса гладкомышечных структур шейки мочевого пузыря и простаты, что в свою очередь проявляется снижением обструкции и улучшением опорожнения мочевого пузыря.

Клиническое применение a-адреноблокаторов

Неселективные a-АБ
   Общая характеристика

   Основанием к применению неселективных a-адреноблокаторов является блокирующее влияние на передачу адренергических сосудосуживающих импульсов (пре- и постсинаптически), что приводит к снятию спазмов и расширению периферических сосудов, особенно артериол и прекапиллярных сфинктеров, улучшению кровоснабжения мышц, кожи, слизистых оболочек; происходит также понижение артериального давления.
   При применении a-АБ следует учитывать, что их передозировка (или быстрое парентеральное введение) может привести к развитию ортостатического коллапса (резкого падения артериального давления); вероятность этого осложнения повышена у лиц пожилого возраста. Препараты данной группы вызывают сужение зрачка. В связи блокадой a2-адренорецепторов наблюдается тахикардия, возможны также головокружение и головные боли, покраснение и зуд кожи, отеки, набухание слизистой оболочки носа, иногда тошнота и рвота, понос.
   Препараты этой группы противопоказаны при ишемической болезни сердца (повышают потребность миокарда в кислороде и могут спровоцировать приступ стенокардии или аритмию), при тахиаритмиях, аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, сердечной недостаточности на фоне констриктивного перикардита, пороках сердца со снижением диастолического наполнения левого желудочка, выраженной артериальной гипотензии, при язвенной болезни (повышают секрецию желудком соляной кислоты).
   Фентоламин, феноксибензамин и тропафен применяют при расстройствах периферического кровообращения (болезнь Рейно, эндартериит, облитерирующий атеросклероз конечностей), при лечении трофических язв конечностей, вяло заживающих ран, пролежней и обморожений.
   Пирроксан и бутироксан несколько отличаются по спектру эффектов от стандартных неселективных a-АБ и имеют иные показания.
   Пирроксан (пророксан) блокирует помимо периферических центральные a-адренорецепторы преимущественно в области гипоталамуса. Применяется для лечения заболеваний, в основе которых лежит повышение симпатического тонуса, в том числе при диэнцефальных кризах. При гиперсимпатикотонии уменьшает психическое напряжение, тревогу, у больных с аллергическими дерматозами уменьшает зуд. Применяют пирроксан и как профилактическое средство при перевозбуждении вестибулярного аппарата (при морской, воздушной болезни и синдроме Меньера). Назначают также для ослабления явлений морфинной и алкогольной абстиненции.
   Бутироксан по структуре и действию близок к пирроксану, но имеет меньшую продолжительность действия. Обладает частичной центральной Н-холинолитической активностью. Так же, как и прирроксан, вызывает брадикардию.
   Применяют бутироксан для лечения гипоталамических вегетососудистых дистоний симпатико-тонического характера, сопровождающихся вегетососудистыми кризами с повышением артериального давления. Как и пирроксан, препарат рекомендован для лечения проявлений абстинентного синдрома при алкоголизме и наркоманиях.
   Дигидрированные алкалоиды спорыньи
   Антиадренергическими свойствами обладает большая группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи.
   Еще в начале XX века было обнаружено наличие в спорынье алкалоидов, обладающих высокой фармакологической активностью. В 1918 г. выделен первый алкалоид – эрготамин; в дальнейшем был выделен целый ряд отдельных алкалоидов, удалось получить их синтетические и полусинтетические производные.
   К основным алкалоидам спорыньи относятся эрготамин, эргометрин, алкалоиды группы эрготоксина. В основе химического строения всех этих алкалоидов лежит D-лизергиновая кислота.
   Алкалоиды спорыньи и их производные оказывают сложное влияние на организм. Одна из их основных особенностей – стимулирующее действие на мускулатуру матки. В связи с этим они рассматриваются как специфические "маточные" (миотропные) средства. Характерным свойством алкалоидов спорыньи является также их способность блокировать a-адренорецепторы. Данное свойство наиболее выражено у дигидрированных производных – дигидроэрготоксина, дигидроэрготамина и дигидроэргокриптина. Эти средства поэтому вызывают расширение периферических сосудов и снижение артериального давления.
   Вместе с тем негидрированные алкалоиды спорыньи, например эрготамин, обладают примерно в 20 раз меньшим a-блокирующим действием и прямым сосудосуживающим действием, поэтому вызывают сужение сосудов, нарушения периферического кровообращения с поражением тканей и повышение артериального давления (“эрготизм”).
   Дигидрированные производные алкалоидов спорыньи получили широкое применение в терапии нарушений периферического (синдром Рейно, облитерирующий атеросклероз) и мозгового кровообращения, мигрени, артериальной гипертензии как отдельные средства, так и в составе целого ряда комбинированных готовых лекарственных препаратов (редергин, синепрес, вазобрал, кристепин, бринердин и др.).
   Ницерголин (никотэрголин, сермион, эрготоп) является аналогом алкалоидов спорыньи, содержащим также бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Поэтому помимо a-АБ-действия обладает спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов, что связано с наличием в его молекуле остатка никотиновой кислоты. Показания к применению те же, что у дигидрированных алкалоидов. Полезен также при диабетической ретинопатии, ишемических поражениях зрительного нерва, дистрофических заболеваниях роговицы.
   Противопоказания к применению и побочные эффекты дигидрированных производных алкалоидов спорыньи и ницерголина в целом аналогичны таковым для неселективных a-адреноблокаторов.

Селективные a1-АБ
   Общая характеристика

   Селективные a1-АБ обладают меньшим количеством и меньшей выраженностью побочных явлений по сравнению с неселективными a-АБ.
   a1-АБ являются самыми популярными препаратами для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) в мире, что обусловлено их высокой эффективностью и быстротой развития клинического эффекта. Все a1-АБ обладают сопоставимым клиническим действием в отношении ДГПЖ: уменьшают симптомы в среднем на 50–60%, снижают количество остаточной мочи примерно на 50%. a1-АБ особенно эффективны у больных с болезненным мочеиспусканием, императивными позывами на мочеиспускание, при обструкции (нарушении оттока мочи) небольшой или умеренной степени. Достоверного изменения объема предстательной железы при лечении данными препаратами не зарегистрировано. При длительном приеме a1-АБ симптоматическое улучшение и динамика объективных показателей обычно наблюдаются уже в первые недели их применения. Если положительного эффекта не удается достичь через 3 мес терапии, дальнейшее использование лекарственных средств этой группы бесперспективно.
   Вазоактивные селективные a1-АБ (празозин, доксазозин, теразозин) блокируют a1-адренорецепторы как сосудов, так и предстательной железы. Поэтому они обладают выраженными сосудорасширяющими свойствами, снижают артериальное давление и вызывают рефлекторную тахикардию, снижают преднагрузку на миокард.
   Несмотря на то что селективные a1-АБ обладают достаточно выраженным гипотензивным действием, их применение в качестве препаратов для лечения артериальной гипертензии, особенно у пожилых людей, в настоящее время ограничивается из-за таких побочных эффектов, как ортостатическая гипотензия, тахикардия и прогрессирование сердечной недостаточности. Тем не менее они считаются полезными для мужчин с высоким артериальным давлением, страдающих ДГПЖ.
   Все селективные вазоактивные a1-АБ оказывают положительное влияние на липидный обмен, не влияют на углеводный обмен и обмен мочевой кислоты.
   Вазоактивные a1-АБ
   Празозин (адверзутен, минипресс) появился на рынке первым из группы a1-АБ.
   Назначается при артериальной гипертензии и ранних стадиях сердечной недостаточности, ДГПЖ. Начинают лечение с 1 мг 2–3 раза в сутки, первая доза может составлять 0,5 мг, лучше вечером, после чего больной должен полежать 2–3 ч (для профилактики ортостатической гипотензии как эффекта “первой дозы”).
   К недостаткам празозина нужно отнести возможность развития эффекта “первой дозы”, развитие ранней и поздней толерантности, сосудистые побочные эффекты (гипотензия, головокружение, потливость), диспепсические расстройства, двоение в глазах.
   Доксазозин и теразозин считаются препаратами 2-го поколения. Отличительные свойства a1-АБ 2-го поколения: пролонгированный эффект; менее характерно развитие феномена “первой дозы”; более выражено метаболическое действие; более выражено улучшение уродинамики.
   Доксазозин (камирен, кардура, тонокардин) – структурный аналог празозина. Назначают обычно один раз в день. Вероятность развития ортостатической гипотензии меньше, чем у празозина. Выгодно отличается от празозина отсутствием изменений частоты сердечных сокращений. Показано благоприятное влияние на гипертрофию левого желудочка у больных с артериальной гипертензией.
   Теразозин (корнам, хайтрин) применяется 1 раз в день.
   В целях профилактики побочных эффектов дозу следует увеличивать постепенно. Может вызывать сонливость, поэтому после приема первой дозы, после увеличения дозы или прерывания терапии в течение 12 ч не рекомендуется деятельность, требующая концентрации внимания.
   Урапидил (эбрантил, эупрессил) по структуре боковой цепи имеет некоторое сходство с циннаризином. Его гипотензивное действие частично обусловлено периферическим a1-АБ действием, частично – уменьшением потока центральных симпатических сосудосуживающих импульсов. Полностью механизм действия не изучен. В основном урапидил применяют для снижения АД при гипертонических кризах и при тяжело протекающих формах артериальной гипертензии. Назначают внутривенно и внутрь.
   Внутрь препарат назначают 1–2 раза в сутки, суточная доза может варьировать от 30 до 180 мг. Урапидил обычно хорошо переносится, однако возможны головокружение, головная боль, общая слабость, сердцебиение, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту явления ортостатического коллапса. Иногда наблюдаются кожные аллергические реакции, тромбоцитопения. Не следует назначать урапидил водителям транспорта и лицам других профессий, требующих быстрой физической и психической реакции.
   Вазонеактивные a1-АБ
   Вазонеактивные препараты – тамсулозин и альфузозин. В связи с высокой селективностью (отсутствие блокады a1В-рецепторов сосудов) у них практически отсутствует вазодилатирующий эффект, вследствие чего на фоне их приема не происходит снижения АД, в том числе и при его нормальных цифрах. Это позволяет свести к минимуму побочные эффекты.
   Альфузозин (дальфаз) снижает давление в уретре и уменьшает сопротивление току мочи; облегчает мочеиспускание и устраняет расстройства мочеиспускания. В терапевтических дозах не влияет на a1-адренорецепторы сосудистой стенки. Поэтому применяется только при нарушениях мочеиспускания при ДГПЖ. Назначается по 5 мг 2 раза в день.
   Побочные действия (диспепсические явления, головная боль, головокружение, сонливость, слабость, тахикардия, ортостатическая гипотензия, отеки, кожные высыпания) вызывает исключительно редко. С осторожностью следует назначать пациентам с ишемической болезнью сердца (может ухудшать течение стенокардии).
   Тамсулозин (омник), как и альфузозин, имеет единственное показание – ДГПЖ. Принимают по 1 капсуле (0,4 мг) в день. Благодаря высокой селективности и отсутствию гипотензивного эффекта нет необходимости титрования дозы тамсулозина.
   Побочные действия редки и аналогичны таковым альфузозина; может вызывать ретроградную эякуляцию. С осторожностью препарат назначают пациентам с выраженными нарушениями функции печени.



В начало
/media/provisor/03_07/5.shtml :: Wednesday, 15-Oct-2003 21:28:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster