Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 03/N 8/2003 ЛЕКЦИЯ ПО ФАРМАКОЛОГИИ

Адренергические средства альфа-Адреномиметики


Р.И.Елагин

канд. мед. наук, кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М.Сеченова, ГКБ № 23, Москва

    Еще раз кратко остановимся на функции и структуре вегетативной нервной системы (ВНС). В зависимости от медиатора, выделяющегося в концевых синапсах нейронов, ВНС подразделяется на парасимпатический (медиатор, как правило, ацетилхолин) и симпатический (медиатор – норадреналин) отделы; исключение составляют надпочечники, потовые железы и синокаротидные зоны. Лекарственные препараты, влияющие на ВНС, в зависимости от воздействия на синапсы с норадреналиновой или ацетилхолиновой медиацией, подразделяются на адренергические и холинергические средства.
   Основным медиатором адренергической системы является норадреналин. Высвобождаясь в синаптическую щель, он взаимодействует с адренорецепторами, а затем разрушается катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) или подвергается обратному захвату; в цитоплазме нервного окончания норадреналин дезаминируется ферментом моноаминоксидазой (МАО). В хромаффинных клетках надпочечников норадреналин метилируется и превращается в адреналин – гормон, влияющий, главным образом, на метаболические процессы, но сохраняющий способность возбуждать адренергические системы.
   Исходя из различной чувствительности адренорецепторов к химическим соединениям, они подразделяются на 2 типа – a-(альфа) и b-(бета)-рецепторы, в каждом из которых имеется два подтипа: a1-, a2- и b1-, b2-рецепторы.
   a1-Адренорецепторы локализуются только в постсинаптических мембранах (сосуды, радиальная мышца радужной оболочки глаза, гладкая мускулатура желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и дистальных отделов бронхов, капсула селезенки, шейка мочевого пузыря и простата). Существует три подтипа a1-рецепторов (a1А, a1B и a1D). Подтип a1А в наибольшем количестве присутствует в предстательной железе, рецепторы подтипа a1В участвуют в сокращении гладкомышечных элементов стенок артерий, т.е. в регуляции артериального давления.
   a2-Адренорецепторы локализуются пресинаптически (в адренергических и холинергических нервных окончаниях) и постсинаптически (в кровеносных сосудах и центральной нервной системе), а также вне синапсов в стенках сосудов. Пресинаптические a2-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи регулируют высвобождение норадреналина. Существует три подтипа a2-рецепторов: a2А, a2B и a2С.
   Адренергические средства могут избирательно действовать на разные типы адренорецепторов: стимулировать их (адреномиметики, т.е. агонисты) или подавлять (адреноблокаторы, т.е. антагонисты). Сейчас речь пойдет о препаратах, стимулирующих a-адренорецепторы.
   Артериальный и венозный тонус в значительной степени зависит от функционального состояния a-адренорецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Стимуляция a-адренорецепторов вызывает сужение артерий, преимущественно артериол, прекапиллярных сфинктеров (в том числе коронарных, легочных, почечных) и вен, что приводит к повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и, как следствие, – артериального давления. Рефлекторно развивается компенсаторная брадикардия.
   Стимуляция a-адренорецепторов желудочно-кишечного тракта ведет к расслаблению его гладкой мускулатуры, подавлению перистальтики и секреторной функции (в том числе подавляется секреция инсулина поджелудочной железой). Стимуляция a1-адренорецепторов ЖКТ ведет к повышению тонуса его сфинктеров. Стимуляция a1-адренорецепторов радиальной мышцы глаза приводит к ее сокращению и, следовательно, расширению зрачка – мидриазу. Существенных изменений аккомодации не происходит.
   Стимуляция a1-адренорецепторов шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры (мочеиспускательного канала), ткани предстательной железы приводит к повышению тонуса их гладкомышечных структур. Активация a1-адренорецепторов беременной матки ведет к повышению ее тонуса.
   Классификация a-адреномиметиков представлена на рисунке.
   a-Адреномиметики подразделяются на неселективные (стимулирующие a1-, a2- и b1-адренорецепторы) – норадреналин, и селективные препараты, преимущественно стимулирующие a1-адренорецепторы (фенилэфрин, этилэфрин, мидодрин), преимущественно стимулирующие периферические a2-адренорецепторы (нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин, тетризолин), и a2-адреномиметики центрального действия (метилдопа, клонидин и гуанфацин).
   Норадреналина гидротартрат (артеренол, левартеренол) – a1a2b1-агонист – по химическому строению отличается от адреналина отсутствием метильной группы у атома азота аминогруппы боковой цепи. Действие норадреналина связано с преимущественным влиянием на a1- и a2-адренорецепторы. Отличается от адреналина более сильным сосудосуживающим и прессорным действием, меньшим стимулирующим влиянием на сердце, слабым бронхолитическим и метаболическим эффектом. Кардиотропное действие норадреналина связано со стимулирующим его влиянием на b1-адренорецепторы сердца, однако b-стимулирующее действие маскируется рефлекторной брадикардией и повышением тонуса блуждающего нерва. Введение норадреналина вызывает повышение артериального давления, перфузионного давления в коронарных артериях. Значительно возрастает ОПСС и центральное венозное давление. Применяют норадреналин для повышения артериального давления при его резком снижении при шоках, во время хирургических операций. Под влиянием норадреналина уменьшается кровоток в почечных и мезентериальных сосудах, возможно возникновение опасных аритмий сердца. Поэтому при кардиогенном шоке применение норадреналина считают нецелесообразным. Следует также учитывать, что под влиянием норадреналина возрастает потребность миокарда в кислороде.
   Норадреналин нестоек и быстро разрушается при введении в кровоток, его эффект прекращается сразу после окончания вливания. Вводят его внутривенно капельно со скоростью 15–60 капель в минуту.
   Следует остерегаться введения раствора норадреналина под кожу и в мышцы из-за опасности развития некрозов. Не следует применять норадреналин также при полной атриовентрикулярной блокаде, при сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, тромбозе периферических артерий, при фторотановом и циклопропановом наркозе.
   Фенилэфрин (мезатон) является стимулятором преимущественно a1-адренорецепторов; очень мало влияет на b-рецепторы сердца. Вызывает сужение артериол и повышение артериального давления (с возможной рефлекторной брадикардией). По сравнению с норадреналином повышает артериальное давление менее резко. Сердечный выброс под влиянием препарата не меняется. Вызывает расширение зрачков и снижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме. Фенилэфрин не является катехоламином и потому мало подвержен действию фермента КОМТ, участвующей в биотрансформации катехоламинов. В связи с этим препарат более стоек, оказывает более длительный эффект (около 20 мин); эффективен при приеме внутрь (однако меньше, чем при парентеральном введении). Применяют фенилэфрин в тех же случаях, что и норадреналин, а также при вазомоторном и сенном насморке, конъюнктивитах; для расширения зрачка.
   Этилэфрин (фетанол, прессотон) химически отличается от фенилэфрина наличием этильной группы вместо метильной. Сравнительно с фенилэфрином вызывает более продолжительное повышение артериального давления. Существенных преимуществ перед фенилэфрином как прессорное средство не имеет. Показания к применению и противопоказания те же, что и для норадреналина и фенилэфрина. Может использоваться также при лечении нейроциркуляторной дистонии. Введение препарата в конъюнктивальный мешок вызывает некоторое расширение зрачка и снижение внутриглазного давления, поэтому он применяется при лечении открытоугольной глаукомы.
   Мидодрин сходен с другими препаратами этой группы по механизму действия и влиянию на сердечно-сосудистую систему. Препарат можно принимать внутрь. В организме мидодрин превращается в более активный метаболит – деглимидодрин. Метаболизм протекает медленно, и прессорный эффект развивается так же медленно и постепенно. Период полувыведения мидодрина составляет 3–4 ч. Выводится в основном почками, и поэтому его прием нежелателен при тяжелой почечной недостаточности. Показания аналогичны таковым для других a1-адреномиметиков. Кроме того, стимулируя a-адренорецепторы сфинктера мочевого пузыря и уретры, препарат повышает их тонус и оказывается полезным при непроизвольном мочеиспускании. Мидодрин запрещен к применению у спортсменов (относится к допинговым препаратам).
   a2-Адреномиметики периферического действия нашли широкое применение при лечении конъюнктивитов и ринитов, связанных с вирусными инфекциями и аллергическими состояниями. В связи с их способностью устранять отечность слизистых оболочек эти препараты получили также название антиконгестантов.
   Нафазолин (нафтизин, санорин, риназин) по своему строению отличается от норадреналина и a1-адреномиметиков, но, подобно им, оказывает a-адреномиметическое действие. Вызывает более длительное, чем a1-адреномиметики, сужение периферических сосудов. Повышает артериальное давление, расширяет зрачки. Противоотечное действие нафазолина при его нанесении на слизистые оболочки связано с сосудосуживающими свойствами. Препарат при ринитах облегчает носовое дыхание, уменьшая приток крови к венозным синусам. Применяют нафазолин при острых ринитах, синуситах, гайморитах, евстахиитах, а также для облегчения риноскопии, для остановки носовых кровотечений, при аллергических конъюнктивитах.
   Системные побочные эффекты отмечаются редко; чаще встречаются местные реакции – ощущение жжения, сухость слизистой. Не рекомендуется применять нафазолин при хронических ринитах. Если препарат применяют длительно, то следует учитывать, что сосудосуживающий эффект его постепенно уменьшается (явление тахифилаксии), поэтому рекомендуется после 5–7 дней приема сделать перерыв на несколько дней.
   Нафазолин противопоказан при артериальной гипертензии, гипертиреозе, тяжелой глаукоме, сахарном диабете, в грудном возрасте.
   Оксиметазолин (називин, назол) обладает более выраженным терапевтическим эффектом по сравнению с другими сосудосуживающими препаратами. Его эффект продолжается в течение 6–8 ч. Показания и противопоказания аналогичны нафазолину.
   Ксилометазолин (галазолин, ксимелин, отривин) по строению, свойствам и действию близок к нафазолину и оксиметазолину; имеет аналогичные показания и противопоказания.
   Тетризолин (визин) – a2-адреномиметик, нашедший применение в офтальмологии.
   Со слизистой конъюнктивы практически не всасывается. Эффект развивается через несколько минут после закапывания и продолжается 4–8 ч. Тетризолин уменьшает отек и гиперемию конъюнктивы, ощущение жжения, зуда, болезненности слизистой оболочки глаз, слезотечение. Показан при раздражении глаз в результате действия дыма, пыли, света, косметических средств, контактных линз); аллергических конъюнктивитах.
   Побочные эффекты тетризолина могут быть связаны с местнораздражающим его действием (жжение, затуманенность зрения, покраснение конъюнктивы). Препарат противопоказан при закрытоугольной глаукоме, в возрасте до 2 лет.
   Селективные a2-адреномиметики центрального действия, проникая через гемато-энцефалический барьер, стимулируют пресинаптические a2-адренорецепторы сосудодвигательного центра головного мозга, снижая выделение медиатора в синаптическую щель и тем самым уменьшают поток симпатических импульсов из центральной нервной системы (ЦНС), что приводит к снижению артериального давления.
   Метилдопа (допегит, альдомет) обладает гипотензивным свойством благодаря тому, что в ЦНС она нарушает синтез симпатических медиаторов (превращаясь в ложный медиатор a-метилнорадреналин, высвобождающийся из адренергических нейронов) и стимулирует центральные a2-адренорецепторы, тормозя симпатическую импульсацию из сосудодвигательного центра ЦНС. Артериальное давление снижается в основном за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления; на сердечный выброс метилдопа действует незначительно.
   После приема внутрь абсорбируется около 50% препарата. Гипотензивный эффект продолжается 24–48 ч. Сравнительно быстро выделяется с мочой в основном в неизмененном виде. Имеются данные о том, что метилдопа может угнетать метаболизирующую функцию печени. Почечный кровоток сохраняется или даже увеличивается, экскреция натрия и воды уменьшается. Снижение давления не зависит от исходного уровня ренина. Ортостатическая гипотензия после приема метилдопы выражена мало. Для предупреждения развития синдрома отмены рекомендуется постепенное снижение дозы. В процессе терапии обязателен контроль за функцией печени и картиной периферической крови.
   Препарат назначают внутрь обычно 3–4 раза в сутки, может применяться при почечной недостаточности. При длительном применении возможно развитие привыкания.
   Метилдопа при длительном приеме может вызывать задержку натрия и воды в организме, увеличение объема циркулирующей крови, что может усугубить сердечную недостаточность. Препарат дает ряд побочных эффектов, в основе которых лежат аутоиммунные механизмы: миокардит, гемолитическая анемия, острый гепатит, хронические повреждения печени, тромбоцитопения. Кроме того, она вызывает побочные эффекты, характерные для многих препаратов, действующих на ЦНС: сонливость, сухость во рту, галакторею, импотенцию. Препарат противопоказан при остром гепатите, циррозе печени, феохромоцитоме, остром инфаркте миокарда, коллагенозах.
   Клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан) обладает аналогичными свойствами. Как агонист a-адренергических рецепторов клонидин снижает артериальное давление через стимуляцию постсинаптических a-адренорецепторов вазомоторного центра мозга. Препарат действует также на периферические пресинаптические a-адренорецепторы, подавляет высвобождение норадреналина и вызывает снижение уровня катехоламинов в плазме. Отношение аффинности клонидина к a2 и a1-адренорецепторам составляет примерно 200:1.
   Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Период полувыведения препарата составляет 12–16 ч, продолжительность действия 2–24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками в основном в виде метаболитов.
   Клонидин не рекомендуется для постоянного приема; его основное показание – купирование гипертонического криза. С этой целью чаще всего клонидин принимается под язык, возможно также внутримышечное и внутривенное введение. В последнем случае в связи с действием на периферические сосуды происходит первоначальное повышение артериального давления, которое, однако, кратковременно (не более нескольких минут).
   Как и в случае с метилдопой, при внезапном прекращении лечения нередко возникает синдром отмены. В высоких дозах препарат потенцирует центральные эффекты алкоголя. Одновременный прием алкоголя и клофелина вызывает ретроградную амнезию (потерю памяти на события, предшествующие приему этих веществ).
   Побочные действия при лечении клонидином те же, что и при применении других препаратов этой группы, действующих на ЦНС. Наиболее частые побочные эффекты — сухость во рту, замедление двигательных реакций. Клонидин противопоказан при тяжелом атеросклерозе артерий головного мозга, депрессии, выраженной сердечной недостаточности, алкоголизме.
   Гуанфацин (эстулик) также относится к препаратам, преимущественно стимулирующим центральные a-адренорецепторы. Умеренно стимулирует периферические a-адренорецепторы. Более эффективен, чем метилдопа, и имеет те же показания к применению, но побочные явления при его использовании встречаются чаще.
   Гуанфацин практически полностью всасывается из ЖКТ при приеме внутрь. Период полувыведения гуанфацина составляет 17–24 ч, поэтому его можно принимать 1–2 раза в сутки. С мочой выводится 80% препарата.
   Наиболее частые побочные эффекты – сухость во рту и сонливость. Изредка возникают брадикардия, головокружение, потливость. При длительном лечении частота побочных эффектов снижается. Препарат следует назначать с осторожностью больным с атриовентрикулярной блокадой II–III степени, тяжелой цереброваскулярной и коронарной недостаточностью.



В начало
/media/provisor/03_08/5.shtml :: Wednesday, 26-Nov-2003 22:35:32 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster