Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 03/N 9/2003 КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА

Современные средства для лечения артериальной гипертензии: блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов


Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко

Медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

В развитии артериальной гипертензии (АГ) основное значение придается активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) (см. схему). Ренин – фермент, образующийся в почке, воздействует на ангиотензиноген, приводя к образованию ангиотензина I. Ангиотензин I сам по себе может вызывать лишь незначительный спазм сосудов. Однако активация ангиотензина I под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) приводит к образованию мощного вазоконстриктора – ангиотензина II. Кроме того, под действием ангиотензина II повышается секреция альдостерона, который, задерживая натрий и воду в организме, также способствует повышению артериального давления.
   Уменьшить активность РААС можно, ингибируя АПФ, что блокирует образование ангиотензина II из ангиотензина I. Пионерами в создании ингибиторов АПФ являются D.Cushman и M.Ondetti, которые в 70-е годы прошлого века работали в Фармацевтическом научно-исследовательском институте компании Bristol-Myers Squibb.
   В настоящее время существует не менее 12 ингибиторов АПФ: беназеприл, каптоприл, квинаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл.
   С практической точки зрения все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы: активные лекарственные формы и пролекарства.
   Несколько ингибиторов АПФ (в том числе каптоприл и лизиноприл) непосредственно обладают биологической активностью. Другие являются неактивными веществами, или пролекарствами. Биотрансформация неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени и отчасти в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим тяжелые заболевания печени могут существенное снижать образование активных форм ингибиторов АПФ из пролекарств.
   Почечная экскреция – главный путь элиминаций обеих групп препаратов. У больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов АПФ, чем у больных с нормальной функцией почек.
   Среди ингибиторов АПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью, например фозиноприл. Поэтому его применение при почечной недостаточности более безопасно.
   Основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус. Во-первых, воздействуя на РААС, они снижают активность вазоконстрикторных систем, во-вторых, потенцирующее влияние на калликреин-кининовую систему (ККС) способствует активации вазодилатирующих систем (см. схему).
   Основные показания к назначению ингибиторов АПФ:
   1. Лечение гипертонической болезни, а также вторичной гипертензии (например, при заболеваниях почек)
   2. Лечение систолической дисфункции левого желудочка независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений хронической сердечной недостаточности.
   3. Вторичная профилактика у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.
   4. Лечение диабетической нефропатии.
   Ингибиторы АПФ, как правило, хорошо переносятся больными. У больных гипертонической болезнью ингибиторы АПФ переносятся лучше, чем тиазидные диуретики, неселективные бета-адреноблокаторы и агонисты центральных альфа2-адренорецепторов. Частота побочных эффектов при лечении ингибиторами АПФ примерно такая же, как при лечении бета1-селективными блокаторами, антагонистами кальция, агонистами I1-имидазолиновых рецепторов, но несколько выше, чем при использовании блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
   Из специфических побочных эффектов следует отметить развитие гипотонии (обычно после приема первой дозы препарата), нарушение функции почек (чаще у больных с явной или скрытой патологией почек), гиперкалиемию, кашель, ангионевротический отек.
   К неспецифическим побочным эффектам ингибиторов АПФ относят нарушения вкусовых ощущений, лейкопению, кожные высыпания, диспепсические расстройства, а также единичные случаи повреждения почек и печени и развития анемии.
   Ингибиторы АПФ не рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных средств при двусторонних стенозах почечных артерий, стенозе артерии единственной функционирующей почки, тяжелой почечной недостаточности, выраженной гиперкалиемии, во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов (сухой кашель или ангионевротический отек в анамнезе).   

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   
Новый подход к подавлению чрезмерной активности РААС в кровяном русле и тканях больных гипертонической болезнью связан с применением иного, чем ингибиторы АПФ, класса сердечно-сосудистых препаратов, известных как антагонисты (ингибиторы) ангиотензина II, или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов.
   Как и ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают периферическую вазодилатацию и подавляют чрезмерную активацию РААС в кровяном русле и тканях у больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью.
   Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают преимуществами перед ингибиторами АПФ:
   1. Более эффективно подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации РААС.
   2. Обладают большей специфичность действия.
   3. Лучше переносятся.
   Первый пептидный блокатор АТ-ангиотензиновых рецепторов – саралазин – был синтезирован D.Pals и соавт. в 1971 г. В 1988 г. D.Carini и J.Duncia показали, что одно из разнообразных производных имидазола – лозартан действует в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и эффективен при приеме внутрь. Так появился первый непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II, который, как показали дальнейшие исследования, обладает избирательностью в отношении АТ1-ангиотензиновых рецепторов. В начале и середине 90-х годов прошлого века были синтезированы другие непептидные блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов: валсартан (диован), ирбезартан, кандезартан, тельмизартан, эпрозартан.   

Механизм действия и фармакологические эффекты блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов
   
В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат прямой и опосредованный механизмы. Прямой механизм связан с непосредственным ослаблением эффектов ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторов. Косвенный механизм обусловлен дополнительной стимуляцией АТ2-рецепторов, что усиливает протективное действие на почки, сердце, сосуды.   

Ренопротективное действие
   
Почки играют важную роль в повышении АД у больных гипертонической болезнью, сахарным диабетом и недиабетическими заболеваниями почек. В свою очередь артериальная гипертензия является одним из важнейших факторов прогрессирования поражения почек при гипертонической болезни и в особенности при диабетической нефропатии и других болезнях почек.
   Многие, если не все, неблагоприятные эффекты ангиотензина II на структуру и функцию почек опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами. Это дает основание предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов так же, как и ингибиторы АПФ, оказывают ренопротективное действие. Различия в механизмах почечных эффектов АТ1-блокаторов и ингибиторов АПФ заключаются в том, что первые не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, а косвенным образом стимулируют АТ2-ангиотензиновые рецепторы, которые опосредуют дилатацию почечных артериол.   

Кардиопротективное действие
   
Как и другие антигипертензивные препараты, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка и тем самым могут улучшать прогноз жизни у больных с артериальной гипертензией. Влияние АТ1-блокаторов на гипертрофию левого желудочка сравнимо с таковым ингибиторов АПФ.
   Обратное развитие гипертрофии левого желудочка при лечении обусловлено не только снижением системного артериального давления, но и прямым антипролиферативным действием блокаторов АТ1-ангиотензивых рецепторов на кардиомиоциты и фибробласты миокарда.   

Вазопротективное действие
   
Механизмы вазопротективных эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов сопряжены с их антигипертензивным, антифибротическим, антитромботическим, антиоксидантным и противовоспалительным действием. Показания к применению
   
1. Лечение гипертонической болезни, а также реноваскулярной гипертензии и гипертензии, развивающей после трансплантации почки.
   2. Лечение хронической сердечной недостаточности, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или плохо переносятся.
   3. Лечение и вторичная профилактика диабетической нефропатии.   

Характеристика отдельных блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Валсартан (Valsartan)
   
Валсартан отличается от лозартана и других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов тем, что по химической структуре он является негетероциклическим соединением.
   Валсартан – высокоселективный блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Он более селективен, чем лозартан: в то время, как у лорзартана сродство к АТ1-рецепторам в 3000 раз выше, чем к АТ2-рецепторам, у валсартана этот показатель в 10 выше. Валсартан действует как неконкурентный антагонист ангиотензина II в отношении АТ1-ангиотензиновых рецепторов. В отличие от лозартана избыток ангиотензина II не может вытеснить валсартан из связи с АТ1-рецепторами.
   Валсартан сам по себе обладает фармакологической активностью; в отличие от лозартана у него нет активных метаболитов.
   Период полужизни валсартана в плазме крови составляет в среднем 9 ч, что больше, чем у лозартана. Основной путь элиминации валсартана из организма – выведение с желчью и калом (70–86%) в основном в неизмененном виде. Лишь 14–30% валсартана выводится через почки, что делает безопасным его применение у больных с почечной недостаточностью.
   Валсартан не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамину дигоксина, гидрохлортиазида, фуросемида, амлодипина, варфарина, глибенкламида и индометацина. Валсартан метаболизируется без участия цитохромных изоферментов P-450, поэтому ни ингибиторы, ни индукторы этих изоферментов не оказывают влияния на его фармакокинетику.
   Валсартан выпускается швейцарской компанией “Novartis” под патентованным названием “Диован” (Diovan) в таблетках по 80 мг и 160 мг. Под названием “Ко-диован” (Co-Diovan) выпускается комбинированный препарат, содержащий 80 или 160 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлортиазида.
   Антигипертензивный эффект валсартана проявляется в течение первой недели терапии и достигает своего максимума через 2–4 нед лечения.
   Рекомендуемая начальная доза валсартана для лечения больных гипертонической болезнью составляет 80 мг/сут в один прием. Если начальная доза препарата не вызывает достаточного снижения артериального давления, через 4 нед ее повышают до 160 мг/сут. При недостаточной эффективности монотерапии валсартан можно комбинировать с другими антигипертензивными препаратами.
   Ренин-ангиотензин-альдостероновая система



В начало
/media/provisor/03_09/13.shtml :: Wednesday, 28-Jan-2004 23:28:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster