Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 03/N 9/2003 ФАРМКРУЖОК

Диабетическая периферическая полинейропатия


В.Н. Храмилин

кафедра эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ, кабинет "Диабетическая стопа", ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова, Москва

Введение
   
Одним из распространенных осложнений сахарного диабета (СД) служит диабетическая нейропатия (ДН). По данным эпидемиологических исследований, нейропатия в той или иной форме развивается у подавляющего числа больных сахарным диабетом.
   Наиболее ранней и частой формой ДН является диабетическая периферическая полинейропатия, которая проявляется болью, парестезиями, судорогами, онемением, снижением чувствительности и значительно ухудшает качество жизни пациентов.
   Среди всех осложнений СД именно симптомы нейропатии и связанные с ней осложнения служат самой частой причиной обращения за медицинской помощью.
   Вторичные осложнения диабетической полинейропатии представляют наибольшую угрозу, основным является развитие синдрома диабетической стопы. Снижение периферической чувствительности повышает риск развития язвенных дефектов стоп в 7 раз. Помимо этого повышается риск травматизации и последующих ампутаций нижних конечностей.    

Патогенез
   
Основным патогенетическим фактором развития диабетической нейропатии является гипергликемия. Вызванные этим нарушения метаболизма запускают каскад реакций, приводящих к функциональным, а затем и структурным изменениям в нервных волокнах (см. рисунок).
   Основные патогенетические механизмы развития диабетической нейропатии:
   1. Длительно существующая гипергликемия активизирует полиоловый путь утилизации глюкозы, что приводит к накоплению в нервной ткани сорбитола и фруктозы. Снижение активности Na+/K+АТФазы вызывает задержку Na+ и жидкости, отек миелиновой оболочки и в конце концов ведет к дегенерации периферических нервов.
   2. Неферментативное гликозилирование белков основано на способности глюкозы, фруктозы и галактозы вступать в реакции гликозилирования с аминогруппами, входящими в структуру белков, липидов и нуклеиновых кислот. Гликозилирование различных молекулярных структур нейронов способствует атрофии, нарушению транспорта, демиелинизации нейронов и, как следствие снижению проводимости.
   3. Нарушение обмена жирных кислот ведет к нарушениям в циклооксигеназном цикле, снижению продукции вазоактивных субстанций и, тем самым, к нарушению эндоневрального кровотока.
   4. Нарушение нейротрофики – нарушение синтеза нейротрофных факторов и/или их рецепторов.
   5. Оксидативный стресс, избыточное образование свободных радикалов оказывают повреждающее действие на мембранные структуры нейронов и ДНК. Помимо прямого повреждающего действия накопление свободных радикалов способствует нарушению энергетического обмена, развитию эндоневральной гипоксии. Активация прооксидантных систем организма сопровождается активацией процессов атерогенеза и, следовательно, увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний.
   Таким образом, в настоящее время общепризнана, так называемая мультипатогенетическая модель развития ДН сочетание, преобладание различных патогенетических механизмов в патогенезе ДН, определяют ее функциональные и морфологические особенности при сахарном диабете типа 1 и 2.   

Проявления диабетической периферической полинейропатии
   
Около 70% поражения периферической нервной системы приходится на дистальную (периферическую) симметричную полинейропатию, которая представляет собой комбинированное поражение периферических сенсорных, моторных и автономных нервных волокон. В первую очередь в патологический процесс вовлекаются наиболее длинные нервные волокна, именно этим объясняется локализация первых клинических симптомов в области стоп; при прогрессировании процесса симптомы возникают в более проксимальных отделах.
   Поражение тонких сенсорных нервных волокон выражается в снижении или полной потере температурной и болевой чувствительности, что в значительной мере повышает риск травматизации стоп и развития синдрома диабетической стопы. Как правило, пациенты предъявляют жалобы на парестезии, чувство зябкости, жжения, острые, колющие боли в области стоп. Дегенеративные изменения толстых сенсорных нервных волокон ведут к снижению или полной потере вибрационной чувствительности, отмечается ослабление глубоких сухожильных рефлексов. Онемение, чувство покалывания, иногда ощущение наличия инородного тела в области стоп – частые жалобы, обусловленные сенсорной полинейропатией. Возможно развитие слабости мышц конечностей (слабость при ходьбе и невозможность удерживать предметы рукой), жалобы на “ватные ноги”.
   Поражение моторных нервных волокон выражено, как правило, умеренно и характерно в основном для дистальных отделов нижних конечностей. Развивается атрофия мелких мышц стопы, перераспределяется тонус между сгибателями и разгибателями пальцев, что выражается в атрофии межкостных мышц, развитии молоточкообразной деформации пальцев стоп.
   Острая болевая нейропатия представляет собой разновидность дистальной сенсорной полинейропатии и характеризуется наличием выраженного болевого синдрома. Пациенты предъявляют жалобы на чувство жжения, колющие, режущие боли в области стоп, часто можно выявить повышенную чувствительность к тактильным раздражителям; обычные тактильные раздражители, такие как прикосновение, могут вызывать резкие болезненные ощущения. Для болевого синдрома характерно усиление в покое, особенно в ночное время, ослабление днем, при физической нагрузке. Сон, как правило, нарушен из-за выраженности болевого синдрома, пациенты часто вынуждены принимать большие дозы обезболивающих препаратов, седативных, снотворных средств.
   Острая болевая полинейропатия обычно развивается в состоянии декомпенсации СД, ее течение в значительной степени улучшается при достижении компенсации углеводного обмена: симптоматика претерпевает обратное развитие в течение 6–9 месяцев.    

Лечение
   
Достижение нормогликемии является основным направлением в профилактике диабетической нейропатии: на фоне интенсивной инсулинотерапии и достижения компенсации углеводного обмена, через 5 лет наблюдения частота развития нейропатии снижается более чем в два раза. Поддержание нормогликемии в течение длительного времени у больных с выраженными проявлениями нейропатии приводит к задержке прогрессирования повреждения периферических нервов, что чрезвычайно ценно, однако не способствует собственно ликвидации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное симптоматическое лечение, особенно при наличии болевого синдрома. С этой целью используются различные препараты: антиконвульсанты, мексилетин, капсаицин, антидепресанты (см. таблицу).
   Воздействуя на отдельные клинические проявления нейропатии, все эти препараты не оказывают влияния на механизмы развития диабетической нейропатии. Более того, длительное применение антидепресантов сопровождается такими нежелательными побочными эффектами, как сонливость, дезориентация, галлюцинации, экстрапирамидные расстройства, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, изменение формулы крови, гепатотоксичность. Также, повышается риск смерти вследствие передозировки препарата и его кардиотоксического действия. Относительно новым препаратом симптоматической терапии является “Габапентин” (Neurontin), препарат из группы антиконвульсантов. Габапентин характеризуется хорошей переносимостью, более низкой вероятностью возможных побочных реакций, выраженной противоболевой активностью.
   В настоящее время имеется довольно ограниченное количество лекарственных препаратов патогенетической терапии, многие из них до сих пор находятся в стадии клинических исследований.
   Применение ингибиторов альдозоредуктазы (фермента, обеспечивающего метаболизм глюкозы по полиоловому пути) для блокирования образования избыточного количества сорбитола и фруктозы считается важным патогенетическим моментом в терапии диабетической полинейропатии. Обнадеживающие результаты связаны с использованием новых ингибиторов альдозоредуктазы: зополрестата и зенарестата.
   В настоящее время предпринимаются попытки поиска препаратов, ингибирующих неферментативное гликозилирование.
   Гипергликемия вызывает снижение синтеза нейротрофических факторов в аксонах и глиальных клетках, что приводит к нарушению транспорта в нейронах, а также к гибели шванновских клеток. Учитывая огромное значение нейротрофических факторов в развитии и функционировании периферической нервной системы, идеи о применении этих веществ в лечении нейропатии обсуждались давно. Кроме того, возможно применение гамма-линоленовой кислоты, которая является субстратом для синтеза вазоактивных субстанций Одним из перспективных направлений в терапии диабетической нейропатии считается применение ганглиозидов, являющихся компонентами мембран нейронов.

Симптоматическое лечение болевой полинейропатии

Препарат

Дозировка

Особые указания

Амитриптилин

Начальная дозировка 10–25 мг на ночь При отсутствии эффекта постепенное увеличение дозы на 10–25 мг в неделю до 50–75 мг/сут

Не рекомендован пациентам с автономной кардиальной нейропатией, сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости, обструктивными заболеваниями мочеполового тракта, ортостатической гипотензией, глаукомой

Карбамазепин

Начальная доза 100–200 мг на ночь

Эффективная доза 400–1000 мг/сут в 2–4 приема

Часто развиваются побочные эффекты

Необходим контроль картины крови, показателей печеночных ферментов.

Мексилетин

450–675 мг/сут в 3 приема

Не рекомендовано назначение при кардиальной автономной нейропатии, часто развиваются побочные эффекты со стороны ЖКТ

Капсаицин

Местно 3–5 раз в сутки

Возможны местные кожные реакции

Анальгетики(диклофенак, ортофен, кеторол)

 

Риск побочных эффектов со стороны ЖКТ, риск агранулоцитоза, нарушения функции почек, печени

Патогенез диабетической нейропатии.


   С учетом все большего внимания, уделяемого оксидативному стрессу как ведущему патогенетическому механизму в развитии поздних осложнений СД, рассмотрим эту точку воздействия, а именно, терапевтическое применение антиоксиданта альфа-липоевой кислоты. Основные механизмы действия липоевой кислоты включают: подавление образования свободных радикалов, улучшение энергетического метаболизма нейронов, восстановление нарушенного эндоневрального кровотока и, как результат, увеличение проводимости как по сенсорным, так и моторным нервным волокнам.
   В настоящее время альфа-липоевая кислота является довольно эффективным средством лечения периферической полинейропатии. Так, в ходе ALADIN Study 1995 была подтверждена высокая клиническая безопасность альфа-липоевой кислоты и определена эффективная дозировка – 600 мг/сут. В ходе исследования также было отмечено, что кратковременная терапия альфа-липоевой кислотой внутривенно в дозе 600 мг/сут способствует клиническому регрессу основных проявлений диабетической полинейропатии. В ходе ALADIN II Study 1999 было показано, что длительная пероральная терапия альфа-липоевой кислотой статистически достоверно улучшает нейрофизиологические показатели, в частности скорость проведения по сенсорным и моторным нервным волокнам. Эффективность альфа-липоевой кислоты в терапии и профилактике автономной кардиальной нейропатии была доказана в исследовании DEKAN 1997. Внутривенное введение альфа-липоевой кислоты в течение 3 недель в дозе 600 мг/сут способствует клиническому регрессу основных проявлений диабетической полинейропатии и улучшению показателей нейрофизиологических тестов Sydney trial. 2002
   Внутривенное курсовое введение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут эквивалентно терапии per os 1800 мг/сут (ORPIL STUDY).
   Наиболее эффективно курсовое применение альфа-липоевой кислоты: курс внутривенных вливаний по 600 мг/сут в течение 3 недель и дальнейший прием препарата внутрь по 600 мг/сут в течение 2–3 месяцев. С профилактической целью липоевая кислота может быть назначена в виде таблеток по 600 мг/сут на длительный срок.
   В России зарегистрировано 4 препарата альфа-липоевой кислоты: “Берлитион”, “Тиогамма”, “Тиоктацид”, “Эспа-липон”. Таблетированные формы этих препаратов по составу не различаются.
   Необходимо отметить, что внутривенные инфузии альфа-липоевой кислоты готовят непосредственно перед введением, для этого содержимое ампулы (как правило, 600 мг) растворяют в 100 мл физиологического раствора. Готовый раствор необходимо защищать от солнечных лучей, тщательно закрывая его темной бумагой, так как альфа-липоевая кислота разрушается под действием солнечного света.
   Всех этих недостатков, присущих альфа-липоевой кислоте, лишена новая лекарственная форма “Тиогаммы” – флаконы для внутривенных инфузий. Каждый флакон содержит 50 мл 1,2% раствора альфа-липоевой кислоты (эквивалентно 600 мг) и не требует дополнительного разведения, т.е., инфузии проводятся непосредственно из них. В каждом флаконе присутствуют темные пластиковые пакеты, надежно защищающие препарат от разрушения, создавая дополнительные удобства в лечении для пациента и медицинского персонала.
   Закономерно возникает вопрос: способно ли курсовое лечение альфа-липоевой кислотой оказать длительное действие на основные патогенетические моменты? Вероятно, нет. Невозможно курсовым лечением полностью и на длительное время подавить оксидативный стресс и тем самым оказывать какое-либо профилактическое воздействие на развитие осложнений СД.
   Именно поэтому в последнее время накапливается все больше данных о длительном применении альфа-липоевой кислоты с профилактической и лечебной целью.



В начало
/media/provisor/03_09/19.shtml :: Wednesday, 28-Jan-2004 23:28:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster