Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 03/N 9/2003 ЛЕКЦИЯ ПО ФАРМАКОЛОГИИ

Средства, стимулирующие холинорецепторы


Р.И.Елагин

к.м.н., кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М.Сеченова, ГКБ № 23, Москва

В предыдущих лекциях подробно рассматривались структура и функции симпатической нервной системы, медиатором конечных синапсов которой является норадреналин. Напомним, что синапс представляет собой окончание нервного волокна, состоящее из пресинаптической мембраны (места, где выделяется медиатор), синаптической щели и постсинаптической мембраны (содержащей воспринимающие медиатор белки-рецепторы). Синапсы классифицируются в зависимости от основного выделяемого пресинаптической мембраной медиатора. Синапсы, в которых медиатором является ацетилхолин, называются холинергическими; рецепторы, воспринимающие ацетилхолин, называются холинорецепторами.
   Ацетилхолин является медиатором синапсов как соматической нервной системы, так и вегетативной нервной системы (ВНС). Соматическая нервная система контролирует произвольные двигательные функции организма. Двигательные волокна иннервируют скелетные мышцы, в их окончаниях выделятся ацетилхолин. Эфферентные проводящие пути вегетативной нервной системы состоят из двух нейронов: первый находится в центральной нервной системе, второй принадлежит периферической нервной системе и находится в вегетативном ганглии. Соответственно, отростки первых нейронов формируют преганглионарные волокна, а вторых – постганглионарные. В преганглионарных нейронах и симпатического, и парасимпатического отделов ВНС основным медиатором является ацетилхолин; различаются же симпатический и парасимпатический отделы по медиатору, высвобождающемуся в синапсах постганглионарного волокна: в симпатической нервной системе это норадреналин, а в парасипатической – ацетилхолин (рис.1).
   Действие ацетилхолина на рецепторы кратковременно, так как он быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты – ацетата. Продукты распада ацетилхолина частично захватываются пресинаптическим окончанием и вновь используются для его ресинтеза.
   Различают 2 типа холинорецепторов: М- и Н-холинорецепторы, в зависимости от их избирательной чувствительности к мускарину – алкалоиду семейства мухоморов (М-холинорецепторы) или никотину – алкалоиду табака (Н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов и в нервной системе. Группа М-холинорецепторов неоднородна, в ней выделяют М1-холинорецепторы (в ганглиях и ЦНС), М2-холинорецепторы (в сердце) и М3-холинорецепторы (гладкие мышцы бронхов, ЖКТ, мочевых путей, глаз, клетки экзокринных желез). Н-холинорецепторы находятся главным образом в нейронах ганглиев симпатической и парасимпатической нервных систем (см. рис. 1), скелетных мышцах и ЦНС. Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев существенно отличаются от Н-холинорецепторов скелетных мышц.

Рис. 1. Схема строения симпатической и парасимпатической нервных систем.


   Активация холинорецепторов сердца под влиянием парасимпатической стимуляции приводит к урежению его сокращений, бронхов – к их сужению, ЖКТ – к усилению его моторики и секреции, слюнных желез – к усилению слюноотделения, мочевых путей – к повышению тонуса мочевого пузыря и улучшению выведения мочи, глаза – к сужению зрачка (миозу), спазму аккомодации, снижению внутриглазного давления и слезоотделения. Большинство сосудов лишено парасимпатической иннервации, поэтому их тонус мало зависит от состояния парасимпатической нервной системы, хотя ацетилхолин может вызывать их расширение.
   Лекарственные средства, влияющие на синапсы с медиатором ацетилхолином, называются холинергическими. Средства, активирующие холинорецепторы, называются холиномиметиками. О них пойдет речь в данной статье (рис. 2).
   Вещества, которые непосредственно стимулируют ацетилхолиновые рецепторы, называются холиномиметиками прямого действия. В зависимости от того, какие именно рецепторы они стимулируют, различают М, Н-холиномиметики (ацетилхолин, карбахолин), М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин) и Н-холиномиметики (никотин, лобелин, цитизин, анабазин).


   Холиномиметики непрямого действия называются антихолинэстеразными средствами (или ингибиторами холинэстеразы). Это вещества, подавляющие расщепление ацетилхолина. Их эффекты сходны с эффектами холиномиметиков прямого действия. В зависимости от того, насколько прочно подавляется ацетилхолинэстераза, различают ингибиторы холинэстеразы обратимые (физостигмин, галантамин, неостигмин, оксазил, дистигмин, пиридостигмин, амиридин) и необратимые (малатион).
   Ацетилхолин – четвертичное аммониевое соединение. Как лекарственное средство применения практически не имеет. При приеме внутрь неэффективен (быстро расщепляется в ЖКТ), при парентеральном введении оказывает быстрый и выраженный, но крайне непродолжительный эффект (из-за короткого периода полувыведения). Иногда пользуются ацетилхолином в офтальмологии, в кардиохирургии с диагностической целью, при эндартериитах.
   Карбахолин (карбахол) отличается от ацетилхолина стойкостью, так как не расщепляется ацетилхолинэстеразой. В связи с этим продолжительность его действия составляет 1–1,5 ч. Применяется в офтальмохирургии для быстрого достижения миоза, а также при глаукоме. Суживая зрачок и оттягивая корень радужки от угла передней камеры, он, как и другие холиномиметики, улучшает доступ водянистой влаги к дренажной системе глаза, снижая внутриглазное давление.
   Препарат противопоказан в случаях, когда расширение зрачка нежелательно (например, острый ирит). Возможно появление таких побочных реакций, как жжение в глазах, инъекция сосудов конъюнктивы, головные боли, ощущение жара, слюнотечение, брадикардия.
   Пилокарпин – растительный алкалоид, содержащийся в растении Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. Это самый известный и популярный антиглаукомный препарат. Несмотря на то что впервые пилокарпин для снижения внутриглазного давления был предложен в 1877 г., он продолжает использоваться в клинической практике. Пилокарпин возбуждает только М-холинорецепторы. Применяется местно. Длительность гипотензивного действия при однократном закапывании раствора пилокарпина варьирует в пределах 4–8 ч, поэтому требуется его многократное введение. Для удобства применения созданы пролонгированные капли с пилокарпином, пилокарпиновая мазь и глазные пленки. В то же время следует помнить, что поддержание постоянно высокой концентрации препарата в тканях глаза нецелесообразно, так как из-за его основного побочного эффекта – миоза – создаются условия для развития катаракты. Пилокарпин противопоказан при иритах и других воспалительных заболеваниях переднего отдела глаза.
   Ацеклидин (глаукстат, глаунорм) – синтетический М-холиномиметик прямого действия. Легко всасывается при разных путях введения.
   В связи с выраженной способностью ацеклидина повышать тонус и усиливать сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки применяют его главным образом как средство, устраняющее атонию мочевого пузыря, особенно при нейрогенных его расстройствах, при атонии ЖКТ, а также в акушерской практике при сниженном тонусе матки, для остановки кровотечения в послеродовом периоде. В офтальмологической практике используют растворы ацеклидина при глаукоме.
   При введении раствора интраокулярно могут появиться небольшое раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов, болезненность в глазах.
   Системное применение ацеклидина противопоказано при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях сердца, кровотечениях из ЖКТ, эпилепсии, гиперкинезах.
   Классический представитель Н-холиномиметиков – никотин. Никотин является алкалоидом, содержащимся в табачных листьях. Терапевтического применения не имеет. Однако рассмотрение его фармакологии целесообразно в связи с широким распространением курения табака.
   Никотин легко всасывается со слизистых оболочек, период полувыведения – около 2 ч. В организме – преимущественно в печени – происходит его быстрое превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток.
   Никотин обладает двухфазным действием на Н-холинорецепторы ганглиев и ЦНС, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с ацетилхолином).
   В малых дозах никотин вызывает возбуждение дыхательного центра и, соотвественно, увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, облегчает нервно-мышечную передачу, возбуждает ЦНС, урежает ЧСС, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. В больших дозах эффекты никотина прямо противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс.
   Никотин входит в состав жевательных резинок и трансдермальных пластырей для лечения никотиновой зависимости (например, Никоретте, Никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения, и имеет более низкие значения. Никотин входит также в состав некоторых инсектицидов.
   В качестве лекарственных средств нашли применение Н-холиномиметики цитизин, лобелин и анабазин. Лобелин и цитизин (цититон), возбуждая Н-холинорецепторы каротидного синуса, приводят к рефлекторному возбуждению дыхательного центра и потому называются дыхательными аналептиками рефлекторного действия. Применяются в настоящее время редко при рефлекторных остановках дыхания, связанных с вдыханием раздражающих веществ, при отравлении угарным газом, травмах, асфиксии новорожденного (т.е., когда возбудимость дыхательного центра сохранена). Вводятся внутривенно, и действуют очень кратковременно.
   Лобелин вызывает понижение артериального давления. В больших дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает угнетение дыхания, судороги, остановку сердца.
   Цитизин отличается от лобелина повышающим давление эффектом. В связи с этим он может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях. По той же причине цитизин противопоказан при выраженном атеросклерозе и артериальной гипертензии, отеке легких.
   Анабазин по фармакологическим свойствам близок к никотину, цитизину и лобелину. Предложен только в качестве средства, облегчающего отвыкание от курения. Для этой цели он выпускается в виде таблеток, пленок и жевательной резинки “Гамибазин”. Лобелин и цитизин тоже в последнее время нашли применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения; так, лобелин входит в состав таблеток “Лобесил”, а цитизин – в состав “Табекса”.
   Антихолинэстеразные средства обратимого действия вызывают временное, обратимое угнетение активности ацетилхолинэстеразы. В результате происходит накопление ацетилхолина в окончаниях холинергических нервов и усиливается его действие на органы и ткани. Эффект таких средств относительно непродолжителен; после прекращения их взаимодействия с ферментом его активность восстанавливается. Антихолинэстеразные средства необратимого действия образуют с ферментом прочный комплекс (вызывая его фосфорилирование), и если не применяются специальные реактиваторы, то активность фермента не восстанавливается; нормальный процесс гидролиза ацетилхолина начнется лишь тогда, когда произойдет биосинтез новой холинэстеразы. Такие препараты называются антихолинэстеразными средствами необратимого действия. В клинической практике применяют только обратимые ингибиторы холинэстеразы.
   Как и прямые холиномиметики, антихолинэстеразные средства вызывают сужение зрачков и снижают внутриглазное давление; стимулируют моторику и секрецию ЖКТ, повышают тонус мочевого пузыря и матки, облегчают проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах и восстанавливают нервно-мышечную проводимость, блокированную курареподобными препаратами. Соответственно, они показаны: при глаукоме и для сужения зрачка, для устранения атонии кишечника и мочевого пузыря, для повышения тонуса матки и стимуляции родовой деятельности, для лечения миастении гравис – аутоиммунного заболевания, вызванного разрушением никотиновых рецепторов, в составе комплексной терапии остаточных явлений полиомиелита и детского церебрального паралича, а также в качестве антагонистов курареподобных средств. В последние годы пытаются использовать некоторые антихолинэстеразные средства для лечения болезни Альцгеймера.
   При применении антихолинэстеразных препаратов, особенно в высоких дозах, могут наблюдаться побочные явления, связанные с гиперактивностью холинергических процессов: усиление слюноотделения, бронхоспазм, усиление перистальтики и спастические боли в животе, диарея, частое мочеиспускание, замедление сердечных сокращений и нарушении ритма сердца, судорожные реакции, тошнота, подергивания скелетных мышц, слабость.
   Противопоказаны препараты этой группы при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, брадикардии, выраженном атеросклерозе.
   Физостигмин (эзерин) является алкалоидом семян западноафриканского растения Physostigma venenosum. Будучи третичным амином, легко проникает через тканевые барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер, хорошо всасывается. Образует ковалентную связь с активным центром ацетилхолинэстеразы.
   Физостигмин применяют главным образом в глазной практике. Так как физостигмин вызывает более сильное снижение внутриглазного давления, чем пилокарпин, он чаще применяется при острой глаукоме и в случае, когда пилокарпин неэффективен. По той же причине чаще вызывает болевые ощущения в глазах. При нервно-мышечных заболеваниях и парезе кишечника используется парентрально.
   Галантамин (нивалин) – алкалоид, содержащийся в клубнях подснежника (Galanthus). По фармакологическим свойствам близок к физостигмину. Так же хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Как и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы, вызывает сужение зрачка, однако при введении его раствора в конъюнктивальный мешок может наблюдаться временный отек конъюнктивы, поэтому в глазной практике галантамин не применяется.
   При системном введении препарат менее токсичен, чем физостигмин, и при правильном дозировании хорошо переносится. Вводится 1–2 раза в сутки. Характерными особенностями галантамина являются относительно медленное развитие антикураревого эффекта и большая его продолжительность.
   Неостигмин (прозерин, эустигмин, метастигмин, простигмин, стигмосан) – синтетическое антихолинэстеразное вещество. Является четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывая только периферическое действие. По периферическим эффектам близок к физостигмину и галантамину.
   Применяют неостигмин обычно внутрь или подкожно. Эффект сохраняется около 2 ч. При развитии миастенического криза у взрослых вводят внутривенно. Раньше часто назначали прозерин при слабости родовой деятельности, сейчас в связи с появлением новых безопасных средств в акушерской практике используется редко.
   Оксазил (амбеноний, амбестигмин) является бис-четвертичным аммониевым соединением. По характеру действия и свойствам близок к неостигмину, но более активен и действует продолжительнее. Применяют перорально. В легких случаях заболеваний оксазил применяют 1–2 раза в сутки, в тяжелых – 5–6 раз. Признаки действия препарата появляются уже через 1 ч после приема, а эффект продолжается до 5–10 ч.
   Дистигмин (убретид) применяют для профилактики и терапии послеоперационной атонии кишечника, атонии мочевого пузыря, при повышении количества остаточной мочи у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания, миастении и при других показаниях к применению антихолинэстеразных препаратов. Назначают внутрь и внутримышечно раз в 1–3 дня.
   Пиридостигмин (калимин, местинон) по химическому строению и действию близок к прозерину. Тоже является четвертичным аммониевым основанием. По сравнению с прозерином несколько менее активен и применяется в более высоких дозах, но действует более продолжительно. Назначают внутрь, подкожно и внутримышечно.
   Амиридин от обычных ингибитиров холинэстеразы отличается тем, что одновременно стимулирует проведение возбуждения в нервных волокнах и синаптическую передачу в нервно-мышечных окончаниях, что связано с блокадой калиевых каналов мембран. Усиливает действие на гладкие мышцы ацетилхолина и других медиаторных веществ (адреналина, серотонина, гистамина, окситоцина). Показания к применению аналогичны другим антихолинэстеразным средствам.
   Ранее использовавшиеся такрин, аминостигмин, дезоксипеганин, стефаглабрин, хинолитин, эдрофоний в настоящее время отсутствуют в аптечной сети.
   К необратимым ингибиторам холинэстеразы относятся фосфорорганические соединения (ФОС). Выпускавшиеся ранее препараты фосфатол, хлорофтальм, пирофос, хлофосфол исключены из номенклатуры лекарственных средств. В настоящее время ФОС используются в качестве боевых отравляющих веществ. При необратимом ингибировании холинэстеразы накопление ацетилхолина приводит к безудержному возбуждению м- и н-холинреактивных систем: возникает коллаптоидное состояние вследствие резкого снижения кровяного давления, судороги. Кроме того, ФОС входят в состав инсектицидов.
   В дерматологической практике в виде шампуня используется противопедикулезный инсектицид малатион, который действует посредством образования ковалентной связи с гидроксильной группой на молекуле ацетилхолинэстеразы. Несмотря на то что он быстро метаболизируется эстеразами плазмы и потому относительно безопасен, следует избегать попадания шампуня в глаза и на слизистые оболочки.



В начало
/media/provisor/03_09/5.shtml :: Wednesday, 28-Jan-2004 23:28:03 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster