Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 03/N 3/2004 ФАРМКРУЖОК

Ярина – новый монофазный оральный контрацептив с антиминералокортикоидным действием


В.Н. Прилепская, Л.И. Острейкова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков)

Оральные контрацептивы (ОК) становятся неотъемлемой частью жизни для многих женщин, которые обычно принимают их в течение длительного времени. Преимущества современных ОК хорошо известны и общепризнанны. Тем не менее некоторые женщины испытывают ряд неприятных ощущений при приеме гормональных контрацептивов. Причины отказа от приема ОК различные, это связано с побочными эффектами: прибавка массы тела, напряженность молочных желез, головные боли, тошнота.
   Однако состав ОК постоянно совершенствуется. Большим достижением является появление препарата “Ярина”. Одна таблетка Ярины содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона — прогестагена нового класса.

Новый класс прогестагенов
   
Любой комбинированный ОК (КОК) всегда содержит два компонента – эстрогенный и гестагенный. И если в качестве эстрогенного компонента в составе КОК традиционно используется этинилэстрадиол, то прогестагенная составляющая таблетки может быть различной. Именно за счет каких-либо свойств прогестагеновых компонентов каждый ОК имеет свое “индивидуальное лицо” и проявляет эффекты, не связанные с контрацепцией. В качестве примера можно привести препарат “Диане-35”, содержащий в качестве прогестагена ципротерона ацетат, обладающий наряду с прогестагенным выраженным антиандрогенным действием, что позволяет использовать его не только в целях предупреждения нежелательной беременности, но и для лечения акне, себореи и избыточного роста волос на теле.
   Отмечено увеличение интереса к нежелательным эффектам эстрогенов и прогестагенов на репродуктивные органы. Когда врач назначает гормональные препараты, он должен знать фармакодинамику этих компонентов, их влияние на органы-мишени. Не очень широко известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизирующийся этинилэстрадиол, так же как прогестерон, частично обладают антагонистическим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление.   

Влияние натуральных и синтетических эстрогенов и прогестагенов на РААС
   Эстрогены
   
Эстрогены стимулируют синтез печенью ангиотензиногена. Например, когда во время беременности уровень эстрогенов растет, уровень ангиотензиногена в плазме повышается в 3–5 раз. Тот же эффект наблюдается при приеме 15–70 мкг этинилэстрадиола. Секреция ангиотензина II также повышается. Это повышение компенсируется снижением секреции ренина и уменьшением его концентрации в плазме. Равновесие, однако, полностью не восстанавливается, что приводит к снижению почечного кровотока, увеличению содержания натрия в организме и незначительному повышению артериального давления (АД).
   Прогестагены
   Прогестерон снижает АД вследствие его антагонистического эффекта на рецепторы альдостерона в почках. Это одна из причин, по которой значительное увеличение уровней ангиотензиногена и ренина во время беременности не вызывает повышения АД.
   Комбинированные оральные контрацептивы содержат эстроген (этинилэстрадиол) и прогестаген. Можно предположить, что частые жалобы на увеличение массы тела, развитие артериальной гипертензии у генетически предрасположенных женщин при приеме даже низкодозированных ОК объясняются тем, что прогестагены в составе ОК не обладают достаточными антиминералокортикоидными свойствами, а это влияет на баланс натрия и АД. Поэтому желательно, чтобы ОК содержали в своем составе натуральный прогестерон.
   К сожалению, “истинный” прогестерон невозможно использовать в составе ОК из-за его выраженного метаболизма в печени и короткого периода полувыведения.   

Фармакологические свойства дроспиренона
   
Необходимо отметить, что все прогестагены, ранее использовавшиеся в составе ОК, являются производными 19-нортестостерона или 17-b-гидроксипрогестерона. Дроспиренон , входящий в состав препарата “Ярина” – производное 17-b-спиролактона, т.е. представитель совершенно другой группы прогестагенов. Свойства дроспиренона очень близки качествам, присущим натуральному прогестерону. Дроспиренон, обладая антиминералокортикоидными свойствами, нивелирует действие альдостерона — минералокортикоидного гормона, вызывающего задержку натрия и воды.
   После перорального введения одной дозы препарата (2 или 3 мг) максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 ч. Если эти дозы вводятся ежедневно, постоянная концентрация препарата в плазме достигается к 10-му дню.
   Изучения связывания с рецепторами проводились с прогестероновыми, минералокортикоидными (альдостерон), эстрогеновыми, андрогеновыми и глюкокортикоидными рецепторами. Подобно прогестерону дроспиренон показал высокое сродство к рецепторам прогестерона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами (см. таблицу). Прогестерон и дроспиренон являются агонистами прогестероновых рецепторов и антагонистами минералокортикоидных рецепторов с минимальными свойствами агонистов минералокортикоидных рецепторов.    

ЯРИНА    Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)– это функциональная система, главный регулятор секреции альдостерона. Альдостерон – самый важный минералокортикоидный гормон, который вызывает задержку натрия и воды. Ренин – это фермент, который образуется в почках. Ренин катализирует превращение ангиотензиногена, образующегося в печени, в ангиотензин I, затем происходит дегидратация ангиотензина I и превращение его с помощью ангиотензинконвертирующего фермента в ангиотензин II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором; кроме того, он главный стимулятор секреции альдостерона. Продукция ангиотензина II зависит от объема циркулирующей крови (ОЦК) и уровня натрия. Если натрий в “дефиците”, то происходит активация РААС и возвращение системы в состояние равновесия осуществляется за счет увеличения уровня альдостерона в плазме, вызывающего увеличение канальцевой резорбции натрия. Если причиной активации РААС явилось уменьшение ОЦК, то нарушение корректируется за счет сосудосуживающего действия ангиотензина II и повышения чувствительности кровеносных сосудов в результате натрийсохраняющего эффекта альдостерона.

Фармакологический профиль дроспиренона и других прогестагенов

 

Прогеста- генная активность

Глюкокор- тикоидная активность

Андрогенная активность

Антиандро- генная активность

Антиминерало- кортикоидная активность

Прогестерон

+

-

-

(+)

+

Дроспиренон

+

-

-

+

+

Левоноргестрел

+

-

(+)

-

-

Гестоден

+

-

(+)

-

(+)

Норгестимат*

+

-

(+)

-

-

Дезогестрел** +

-

(+)

-

-

 

Диеногест

+

-

-

+

-

Ципротерон ацетат

+

(+)

-

+

-

* главный метаболит левоноргестрела.
** активный метаболит: 3-кето-дезогестрел.
(+)- незначительная активность в терапевтических дозах.

 

Свойства дроспиренона

  • Является принципиально новым прогестагеном
  • По структуре ближе к эндогенному прогестерону, чем любой другой синтетический прогестаген
  • Очень сходен с эндогенным прогестероном по своей фармакодинамике
  • Не оказывает эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного и антиглюкокортикоидного действия

Таким образом, дроспиренон представляет новый класс прогестагенов, схожий с натуральным прогестероном в их антагонистическом взаимодействиии с рецепторами минералокортикоидов, в то время как другие синтетические прогестагены не обладают этим свойством.

Изучение антиминералокортикоидной активности дроспиренона
   
Пробные исследования у здоровых молодых женщин показали, что прием 2 мг дроспиренона с 5-го по 25-й день менструального цикла предотвращает овуляцию почти во всех циклах за счет подавления секреции гонадотропинов (W.Oelkers, V.Berger, A.Bolik). Антиминералокортикоидная активность была изучена in vivo у 12 молодых женщин. При этом экскреция натрия у женщин, получавших дроспиренон, составила на 84 ммоль больше, чем в группе плацебо. Относительно небольшая потеря натрия привела к прогрессивному и значительному увеличению концентрации в моче и плазме альдостерона и ренина в плазме, но не изменила величину кровяного давления.    

Изучение дроспиренона в комбинации с этинилэстрадиолом
   
Для клинического использования в качестве орального контрацептива 3 мг дроспиренона комбинировали с 30 мкг этинилэстрадиола. Этим достигалась надежная контрацепция с таким же индексом Перла, как при комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. В качестве контроля использовали ОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела.
   Результаты продемонстрировали, что прием 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела приводит к небольшому увеличению массы тела и кровяного давления, которое сохраняется в течение контрольного цикла после окончания исследования. Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона приводит к потере массы тела приблизительно на 0,7 кг и незначительному падению кровяного давления.
   В том же исследовании было изучено влияние различных комбинаций гормонов на метаболизм липидов и толерантность к глюкозе; наиболее благоприятные результаты получены при комбинации этинилэстрадиола и дроспиренона.
   В более позднем открытом многоцентровом исследовании 26 циклов в двух группах по 450 женщин в каждой влияние дроспиренонсодержащих ОК на массу тела, кровяное давление и другие параметры сравнивали с теми же показателями при использовании ОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела (марвелон). Измерение артериального давления каждые 3 мес не показало значительных отличий в обеих группах. Средняя масса тела при приеме дроспиренона снизилась вначале на 0,7 кг (около 1% от массы тела) и оставалась более низкой в течение всего периода исследования по сравнению с группой, в которой использовался дезогестрел. В группе марвелона масса тела начинала повышаться после 5-го месяца применения.
   Натрийуретическое действие дроспиренона в дозировке, используемой в препарате “Ярина”, примерно соответствует эффекту щадящей бессолевой диеты. Это способствует стабилизации или даже некоторому снижению массы тела. Отмечено улучшение некоторых предменструальных симптомов, часть из которых также можно объяснить задержкой жидкости, например болезненность молочных желез и ощущение вздутия живота. Перспективно применение препарата “Ярина” при предменструальном синдроме.   

Антиандрогенный эффект дроспиренона
   
Дроспиренон подавляет секрецию андрогенов яичниками, снижает уровень свободного тестостерона в сыворотке крови на 56%, а уровни дегидро-3-эпиандростерона и андростендиона на 20–30%. Дроспиренон, являясь прогестагеном с антиандрогенными свойствами, блокирует рецепторы к андрогенам в сальных железах и волосяных фолликулах. В результате “Ярина” оказывает благотворное действие при таких вызванных андрогенами кожных нарушениях, как акне и себорея у женщин.   

Противозачаточная эффективность и переносимость ярины
   
Клинические испытания на 2 629 женщинах, охватывающие в целом 33 160 циклов приема препарата, показали, что Ярина не уступает другим популярным противозачаточным таблеткам ни по контрацептивной надежности, ни по эффективности регуляции менструального цикла. Индекс Перла (с поправкой на пропуск таблеток и возможное нарушение всасывания препарата в кровь по независимым причинам, например, из-за диареи) составляет 0,09. После первых трех месяцев приема препарата менее чем у 10% женщин отмечались межменструальные кровотечения и только у 1,2% — аменорея. Ярина оказывает благотворное воздействие на уровень липидов высокой плотности: уровень холестерина липопротеидов высокой плотности сыворотки крови возрастал, тогда как уровень холестерина липопротеидов низкой плотности был снижен или близок к фоновому. При приеме ярины не зафиксировано отрицательного влияния на показатели свертываемости крови.



В начало
/media/provisor/04_03/12.shtml :: Sunday, 27-Jun-2004 19:50:50 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster