Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 03/N 6/2004 АКТУАЛЬНЫЙ ВОПРОС

Правильные лекарства О достижениях фармакогеномики


Сергей Пашутин

доктор биол. наук

Теоретически каждое лекарство должно приносить пользу и к тому же быть избирательным, т. е. действовать на то звено в клетке или в тканях, которое поражено болезнью, и не затрагивать при этом других, здоровых биологических структур, а также не причинять вреда. Зачастую совместить эти условия бывает крайне сложно, если не знать мишень, на которую нужно действовать. Не случайно одно и то же лекарство может помочь одному больному и оказаться почти бесполезным, если вообще не токсичным, для страдающего тем же заболеванием другого человека.

Лечение “наугад”
   
Для коррекции подавляющего большинства патологических состояний, как правило, существует множество средств, из которых врач выбирает какое-то одно. А определяет он его обычно методом проб и ошибок, исходя в основном из клинических данных или результатов лабораторных анализов, последовательно прописывая пациентам несколько различных препаратов и наблюдая за реакцией организма на их прием. Не секрет, что, например, большинство современных препаратов, включая самые дорогие, помогают менее чем половине из тех, кому они назначаются. По некоторым заболеваниям, в частности онкологическим, этот показатель может быть даже еще ниже.
   И если предназначенные для химиотерапии высокотоксичные препараты буквально спасают каждого третьего пациента, то остальным больным прием этих медикаментов мало того, что не приносит исцеления, так еще и сопровождается тяжелыми осложнениями или неприятными побочными эффектами в лучшем случае. При этом считается, что если созданное лекарство действует на 30–40% больных клинически одинаково, то это уже хорошо. В принципе при разработке нового лекарства фармацевтическая компания не в состоянии учитывать индивидуальную чувствительность к препарату, равно как и особенности реакции организма конкретного больного на курс данной терапевтической процедуры. Тем не менее фармкомпания по многим причинам заинтересована в снижении риска потенциального нежелательного действия своего препарата и потому с особой тщательностью изучает природу подобных феноменов, как часто и у кого они наблюдаются. И выясняется, что пациенты с побочными эффектами от данного лекарства – это часто генетически однородная группа, с какой-то особенностью в своем наследственном аппарате в виде специфической мишени, которая и делала их уязвимыми именно для данного лекарства.
   Указать на такую группу риска или точно подобрать для страждущих наиболее подходящее им снадобье оказалось вполне по силам новой науке, созданной на стыке медицинской генетики и клинической фармакологии. Это нашло отражение в двух разных терминах – фармакогенетика и фармакогеномика – со следующим их толкованием. Фармакогенетика изучает влияние индивидуальных генетических различий на безопасность и эффективность лекарственных препаратов, и по сути является составной частью фармакогеномики, которая в свою очередь занимается исследованием всего генома человека, либо другого биологического объекта в плане поиска максимально подходящего к конкретному генотипу лекарства – со стопроцентной эффективностью и при полном отсутствии побочных эффектов.
   Конечно, это не значит, что фармацевтические фирмы будут конструировать препарат под заказ, для каждого отдельно взятого индивида. Просто лекарства будут разрабатываться для групп людей с одинаковым генотипом, по крайней мере в отношении их чувствительности к создаваемому лекарственному средству. Таким образом, есть надежда, что фармакогеномика позволит не только тестировать человека на склонность к той или иной болезни, но и при необходимости поможет целенаправленно подобрать нужное лекарство. Иначе говоря, методы идентификации и анализа генов, в том числе и ответственных за развитие различных заболеваний или определяющих особенности реакции организма на фармакологические средства, позволяют спрогнозировать вероятность развития побочной реакции у конкретного пациента еще до начала проведения медикаментозного лечения.

Историческая справка
   Генетика как наука зародилась в XIX в., когда Грегор Мендель открыл законы наследственности. Мендель считал, что организм наследует физические особенности благодаря неким “элементам”, которые сегодня называются генами. К началу XX в. уже было известно, что гены располагаются в хромосомах ядра клетки, а в 40-х годах, было установлено, что гены состоят из участков ДНК, регулирующих биохимические процессы в клетках. В течение нескольких последующих десятилетий биохимики постепенно расшифровали химическую структуру нуклеиновых кислот – рибонуклеиновой кислоты (РНК) и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), состоящих из четырех повторяющихся парных нуклеотидов. Собственно в этой последовательности и зашифрована вся генетическая информация, где каждой аминокислоте соответствует три соседних нуклеотида. После чего стало возможным понять не только, как эта молекула воспроизводится, но и каким образом содержащийся в ней генетический код обусловливает наследование свойств организма.
   В конце 50-х годов были открыты три разновидности РНК – информационная, рибосомальная и транспортная. Каждая из этих трех форм РНК выполняет строго определенную функцию в последовательной передаче генетической информации – от ДНК через РНК к синтезу белка. Информационная РНК принимает генетическую информацию от ДНК, расположенной в ядре клетки, и переносит ее к рибосомам. Эти частицы, в которых происходит синтез белка, расположены в цитоплазме – внеядерной части протоплазмы клетки. Транспортная РНК переносит к рибосомам структурные элементы белков – аминокислоты. Эти аминокислоты выстраиваются в белковые цепи в строго определенном порядке на основании матрицы, которая записана на информационной РНК. Т. е., с фрагмента генетического текста в виде определенного участка ДНК или, по-другому, с гена снимается матрица, на основе которой синтезируется структурный белок либо группа белковых молекул, например какой-нибудь фермент. Белки формируют клеточные структуры органов и тканей, превращают одни вещества в другие. Но будет ли данный ген задействован во внутриклеточном обмене веществ, зависит от внешней среды.
   Дело в том, что в ДНК содержится два различных типа генов – структурные и регуляторные. Структурные гены отвечают за передачу генетического кода от одного поколения клеток к другому, а также управляют синтезом белков. Регуляторные гены через различные механизмы включения/торможения активности структурных генов поддерживают все биохимические процессы в клетке, способствуя ее адаптации к изменениям окружающей среды. Впрочем, как и функционирование генов, работа белков тоже зависит от многих факторов, прежде всего от особенностей их трехмерной геометрии или, проще говоря, формы. Такая структура намного сложнее пространственной композиции генов и к тому же она очень легко трансформируется под воздействием внешнего окружения, что меняет свойства белков малопредсказуемым образом. Скорее всего, мы никогда не сможем с уверенностью предвосхитить появление сложного признака даже при полном знании генетической конституции конкретного человека, но с каждым разом неопределенность наших прогнозов, хотя и не снизится до нуля, но будет становиться все меньше и меньше.

   Преимущества подобных предсказаний очевидны. Во-первых, лечение станет более эффективным, поскольку пациенту сразу будут назначать только для него приемлемый лекарственный препарат. Во-вторых, выбор оптимального метода фармакотерапии на самом раннем этапе лечения и снижение вероятности развития побочных реакций будут способствовать более четкому соблюдению режима лечения пациентом и сокращению медицинских расходов. В-третьих, идентификация генетических факторов, ответственных за реакции организма на лекарственные средства окажется мощным инструментом поиска новых химических соединений и с более высокой терапевтической эффективностью. Это сократит расходы фармацевтических компаний по созданию инновационных медикаментов и ускорит их разработку, что, кстати, обернется закономерным снижением отпускной цены завода-производителя.    

Болезнь = “неправильные” гены? Или “плохая” наследственность + среда?
   
Во второй половине 50-х годов ХХ столетия было установлено, что индивидуальная вариабельность реакции организма на действие лекарственных средств может быть обусловлена генетическими факторами. Известно, что в норме у различных групп исследуемых людей скорость элиминации конкретного лекарства из организма может отличаться в десятки раз, т. е., химические соединения действуют на всех по-разному в зависимости от степени эффективности их “усвоения” и выведения из органов и тканей. Отвечают за это гены метаболизма, раньше они еще назывались гены детоксикации или гены системы детоксикации, управляющие синтезом и активностью соответствующих ферментных белков. В зависимости от функционального состояния последних всю человеческую популяцию можно разделить на несколько групп: по скорости метаболизма лекарственных веществ или, другими словами, по риску развития побочных реакций в ответ на прием лекарственных препаратов в обычных дозах.
   По сходному алгоритму проявляются и классические наследственные заболевания, которые возникают согласно следующей схемы – “один ген, одно повреждение и одна болезнь”. Их менее пяти тысяч из более чем тридцатитысячного списка известных на данный момент заболеваний. Все остальные связаны с действием многих генов плюс вредное влияние внешних факторов. Иными словами, подавляющее большинство патологических процессов в организме контролируется не каким-то одним, а группой взаимосвязанных генов. К примеру, при бронхиальной астме в такую генную сеть вовлечены гены, которые отвечают за реакцию бронхов на различные воздействия, и те, которые задействованы в эндокринной секреции, а также гены иммунного ответа. В итоге получается, что при похожих проявлениях недуга у всех заболевших на самом деле могут быть повреждены совершенно разные группы генов, контролирующих свои участки обмена веществ.
   И коль скоро лекарство действует на один из этих участков, а у пациента нарушен совсем другой, то никакой пользы от такого медикамента не будет, тогда как вред очевиден – в виде возможных нежелательных эффектов или упущенного времени на адекватную терапию. Необходимо отметить, что дефектный ген – это еще не приговор, а лишь вероятность его проявления, которая будет реализована в случае сочетанного действия наследственных факторов и определенных условий внешней среды. Но если понятие “генотип”, т. е. совокупность генов, еще можно формализовать, то представления о “среде” пока еще не подлежат должной конкретизации.    

Когда появится “панацея”?
   
Сейчас уже ясно, что путь к прямому фармакологическому воздействию на гены, ответственные за развитие патологического процесса начинается с расшифровки всех генов человека. С первой, начальной стадией этой программы исследователи успешно справились, определив к началу 2001 г. последовательность 3 млрд пар нуклеотидов, образующих геном человека. Таким образом, сейчас мы знаем только генетический текст и поэтому в ходе следующего этапа предстоит картографировать и проанализировать все гены человека, что потребует немалых усилий. Считается, что выявление и идентификация генов – крайне трудное дело, и нередки случаи, когда на генетической карте в районе локализации предполагаемого гена кандидата, претендующего на его роль, не оказывалось. Однако что проку в самой полной и точной наследственной карте, если неизвестно какие гены за что отвечают, а тем более как ведут себя несколько генов в их взаимодействии и к тому же под контролем регуляторных участков ДНК. А между тем исследования механизмов генной регуляции убедительно свидетельствуют о том, что в основе полиморфизма количественных признаков (внешнего многообразия, т. е. отличия по определенному признаку) лежат изменения не в структурных, а в регуляторных генах.
   И коль скоро современные знания позволяют предсказать последствия мутаций в структурных генах (ген – белок – функция – фенотип, т. е. внешние признаки), то они явно недостаточны для того, чтобы проследить путь от мутации в регуляторном гене до ее фенотипического проявления. Другими словами, даже знание численности генов, их структуры и хромосомной локализации – всего лишь полдела. Чтобы разобраться в процессах, происходящих в организме человека, необходимо понять, как функционируют гены, как действует система, регулирующая их работу. Следовательно, на очередном этапе фармакогеномических изысканий необходимо понять работу генов в разных клетках и тканях организма, а также в разные периоды его жизни.
   При этом, среди приблизительно 40 тыс. генов человека медицинский интерес представляют именно те гены, которые в силу мутаций (вставка, утрата или замена одного или целого фрагмента нуклеотидов в цепочке ДНК) стали повышенно восприимчивы к тому или иному заболеванию. Если данный процесс искажает информацию, записанную в генах, или затрагивает регуляторные области, приводя к их выключению генов, то подобные мутации являются причиной генетических заболеваний. Если мутации происходят в половых клетках, то они передаются по наследству и заболевание становится наследственным.    

“Кухня” фармакогеномики
   
Путь от обнаружения генов к обнаружению их функций весьма сложен. Определенные надежды возлагаются на поиск генетических маркеров, или отличий в нуклеотидной последовательности у больных людей по сравнению со здоровыми, что позволяет довольно точно установить хромосомную локализацию генов, отвечающих за восприимчивость к данной болезни. В ряде случаев трудоемкую работу по генотипированию мутаций можно заменить более простой диагностикой, в частности, определением сопутствующих продуктов метаболизма. Например, в лимфоцитах пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, обнаружен специфический белок, именуемый тау-протеином, в количестве, достаточном для выявления в амбулаторных условиях. Поскольку в крови других людей этот белок отсутствует, то его можно использовать как маркер болезни Альцгеймера.    

Прикладная “польза” фундаментальных исследований
   
Известно, что около 90% потенциальных лекарственных препаратов отсеивается на этапе проведения клинических испытаний. В большинстве случаев это связано с недостаточной эффективностью или безопасностью исследуемых веществ. Даже получение всех требуемых разрешений на производство и реализацию является необходимым, но не достаточным условием для того, чтобы удержаться на рынке. Нередко после начала широкого применения у лекарственного препарата обнаруживается побочный эффект, не выявленный во время клинических испытаний. Такой медикамент приходится изымать из продажи, несмотря на его выраженную эффективность и отсутствие нежелательного действия при назначениях большинству пациентов. Он опасен только потому, что неизвестно кто попадет в число тех, кто его не переносит.
   В принципе, чтобы клинические испытания статистически значимо подтверждали безопасность и эффективность препарата, его необходимо проверять на больших по численности группах добровольцев, что очень долго и экономически нецелесообразно. Реальной альтернативой может стать использование геномных технологий, что позволит фармацевтическим компаниям уменьшить коммерческие риски из-за возможных отзывов препарата с рынка, поскольку исследователи и врачи будут заранее знать, кому лекарство поможет, а у кого оно вызовет тяжелые побочные реакции. Это также сократит расходы и на прямую инновационную деятельность как за счет меньшего числа участников клинических испытаний, так и благодаря снижению затрат на дорогостоящее пребывание в стационаре и такие же по стоимости лабораторные исследования в опытной и контрольной группах испытуемых.



В начало
/media/provisor/04_06/4.shtml :: Monday, 07-Mar-2005 16:48:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster