Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 04/N 2/2005 КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА

Эрадикация инфекции геликобактер пилори – краеугольный камень терапии язвенной болезни


С.Г. Бурков, Е.Г. Бурдина

Поликлиника № 1 Медицинского центра Управления делами Президента РФ

Со второй половины XIX века не стихают споры относительно возможной инфекционной природы язвенной болезни, одного из самых распространенных заболеваний органов пищеварения, поражающей от 5 до 15% населения различных стран мира. На протяжении почти столетия доминировали противники этой гипотезы, считавшие, что в столь агрессивной кислой среде, каковой является желудочное содержимое, жизнедеятельность бактерий невозможна, желудок стерилен, хотя еще в 1888 г. Bottcher и Lettulle обнаружили колонии неизвестных бактерий в дне язвы и была выдвинута инфекционная теория заболевания [1].
   Уже в наше время, в 1975 г. Steer [2] описал спиралевидные бактерии, найденные в биоптатах слизистой оболочки желудка больных язвенной болезнью. Культура же микроорганизма не была выделена до 1982 г., когда Barri Marshall и Robin Warren [3] первыми в мире добились успеха, получив чистую культуру микроорганизма Helicobacter pylori (Н.р.). Первоначально микроб был описан как кампилобактер-подобный микроорганизм, в последующем кампилобактер пилоридис, затем кампилобактер пилори и окончательно – геликобактер пилори, и доказана его связь с гастритом и пептической язвой. Возврат к инфекционной теории был встречен с большим скептицизмом в медицинском сообществе, однако последние два десятилетия полностью изменили взгляд клиницистов на язвенную болезнь в целом и ее терапию в частности. Если в прошлом лечение включало антациды и М-холинолитики, а рецидивы были весьма часты (60–80%) после окончания терапии, то сегодня лечение антибиотиками, уничтожая микроорганизм, одновременно излечивает язвенную болезнь. Доказано, что после эрадикации (уничтожения) геликобактер пилори рецидивы в течение 5 лет наблюдаются у 5–10% больных, причем в результате реинфекции.
   Эпидемиологическими и серологическими исследованиями показано, что геликобактер пилори является самой частой хронической инфекцией, носителем которой является почти каждый второй человек [4]. Колонизация слизистой оболочки желудка происходит, как правило, в детстве, пути заражения хорошо известны – орально-оральный и фекально-оральный; может иметь значение и передача через воду.
   В зависимости от вирулентных свойств геликобактера и генетических особенностей макроорганизма исходы инфекции различны. На фоне носительства может развиться острый гастрит, который нередко протекает под маской острого инфекционного заболевания и диагностируется лишь после проведения эндоскопии.
   При прогрессировании хронического активного геликобактер-ассоциированного гастрита возможно развитие язвенной болезни. Геликобактер пилори усиливает факторы агрессии и существенно снижает факторы защиты слизистой оболочки желудка, при этом нарушается целостность эпителиального покрова с образованием микродефектов, повреждается эндотелий мелких сосудов, что ухудшает микроциркуляцию и трофику, а в конечном счете приводит к формированию язвенного дефекта.


    В 1994 г. Международным агентством по изучению рака геликобактер пилори включен в список канцерогенов первого порядка, т.е. имеющих безусловную связь с возникновением рака, что подтверждает анализ распределения эпидемиологических особенностей рака желудка в различных регионах мира. Обнаружена прямая связь между смертностью от рака желудка, инфицированностью населения Helicobacter pylori, тяжестью социально-экономических условий жизни. В целом риск заболеть раком желудка при длительной персистенции инфекции возрастает в 4–6 раз.
   В последнее десятилетие многие микроорганизмы (например, хламидии, микоплазмы) стали рассматриваться как возможные факторы, причастные к развитию некоторых заболеваний внутренних органов. Хотя абсолютной причинно-следственной связи между инфекционным фактором и конкретным проявлением болезни установить не удается, тем не менее, участие инфекционного агента вполне возможно. В литературе [5] обсуждается вероятная связь инфекции геликобактер пилори и болезней сосудов (атеросклероз, ИБС, ишемический инсульт, первичный феномен Рейно, мигрень), аутоиммунных заболеваний, болезни Паркинсона, заболеваний кожи (хроническая идиопатическая крапивница, розацеа, гнездная плешивость), других заболеваний и синдромов (сидеропеническая анемия, задержка роста, позднее менархе, привычный аборт, синдром внезапной смерти новорожденных /SIDS/, сахарный диабет, печеночная энцефалопатия).
   Для диагностики инфекции геликобактер пилори используются инвазивные и неинвазивные методы. Согласно положениям II Маастрихтского соглашения [6] и Рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации [7] диагностика должна осуществляться методами непосредственно выявляющими бактерию или продукты ее жизнедеятельности в организме больного: бактериологическим (посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностическую среду); морфологическим, являющимся “золотым стандартом” (гистологическое и цитологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка); с применением дыхательного (определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14С или 13С) или уреазного тестов (определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка). В последние годы стала доступной практическому здравоохранению и ПЦР-диагностика, способная обнаружить фрагменты различных генов геликобактер пилори в биоптатах слизистой оболочки желудка и кале.
   История лечения кислотозависимых заболеваний насчитывает не одно десятилетие. Однако лишь с расшифровкой роли инфекции геликобактер пилори в патогенезе многих из них удалось переломить ситуацию. С сентября 2000 г. действуют рекомендации Европейского союза по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Н.pylori (II Маастрихтское соглашение), утвержденные и Российской гастроэнтерологической ассоциацией. Обязательными показаниями к антигеликобактерной терапии являются: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки независимо от фазы заболевания, включая их осложненные формы; мальтома желудка; атрофический гастрит; гастрит культи желудка после его резекции по поводу рака; наличие у инфицированного прямых родственников, страдающих или оперированных по поводу рака желудка; желание самого больного. Важно помнить, что эрадикация геликобактер пилори в целом не показана при заболеваниях, не связанных с желудочно-кишечным трактом, поскольку ее клиническая эффективность у таких больных сомнительна.
   Терапия первой линии, с которой чаще всего имеют дело практические врачи, включает ингибитор протонной помпы (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день как минимум 7 дней (в США рекомендованная продолжительность курса лечения составляет 14 дней).
   Выбор антибактериальных препаратов в антигеликобактерной терапии имеет ключевое значение, поскольку именно они определяют эффективность, переносимость и стоимость лечения. Поскольку нечувствительность Н.р. к метронидазолу во многих регионах нашей страны достигла 50%, сочетание кларитромицина с амоксициллином на сегодня признано наиболее целесообразным.
   Важнейшим фактором, оказывающим влияние на содержание рекомендаций по лечению заболеваний, ассоциированных с геликобактер пилори, выступает фармакоэкономика, учитывающая структуру и финансовое состояние системы здравоохранения в конкретной стране, уровень жизни населения, другие факторы, интегральным показателем которых выступает стоимость/эффективность, существенно отличающиеся в разных странах.
   С экономической точки зрения проблема лечения, к примеру, язвенной болезни стоит очень остро, поскольку годовая стоимость поддерживающей терапии антисекреторными препаратами в масштабе страны исчисляется сотнями миллионов долларов. В то же время, по сравнению с поддерживающей терапией, уничтожение геликобактер пилори меняет само течение заболевания. Долговременные наблюдения показывают, что язвенная болезнь не обостряется, пока поддерживается состояние эрадикации, а посему антигеликобактерная терапия – самый экономически обоснованный метод лечения язвенной болезни. Экономическая эффективность этого вида терапии определяется также стойким устранением симптомов сопутствующей диспепсии.
   Учитывая экономическую ситуацию в нашей стране, финансовые возможности населения, оправдан вопрос о доступности соответствующей требованиям сегодняшнего дня терапии столь широко распространенных заболеваний как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Схемы антигеликобактерной терапии на основе ингибиторов протонной помпы по стоимости являются дорогостоящими, но они рентабельны. Математическое моделирование показывает, что более высокие начальные затраты впоследствии окупаются, если иметь в виду затраты на лечение или предупреждение последующих рецидивов.
   Расчеты, выполненные в нашей стране, по стоимости наиболее часто применяемых эрадикационных схем (ингибитор протонной помпы /омепразол, или рабепразол, или эзомепразол/ по 20 мг 2 раза в сутки, амоксициллин по 1 г 2 раза в сутки и кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) доказали, что на каждый рубль, вложенный в эрадикацию, получают 7,5 рубля экономического эффекта за счет предупреждения рецидива в течение года. Для Санкт-Петербурга уменьшение рецидивов язвенной болезни дает экономический эффект 26 млн руб. в год [8].
   В России аптечная сеть предлагает более десятка ингибиторов протонной помпы и антибиотиков, обладающих антигеликобактерной активностью, имеющих не только разных производителей, но и существенные различия в цене. Поэтому фармакоэкономические аспекты эрадикационной терапии интересны не только с научной, но и практической точки зрения.
   Одной из попыток снижения стоимости терапии может стать разработка новых вариантов лечения с использованием высококачественных дженериковых препаратов более доступных по цене.
   Экономичность схемы эрадикации с использованием производимого компанией КРКА высококачественного дженерика омепразола Ультопа, биоэквивалентность которого подтверждена в сертификационных лабораториях Германии, по 20 мг 2 раза в день, Хиконцила (амоксициллина) по 1000 мг 2 раза в день и Фромилида (кларитромицина) по 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней [5], оказалась наиболее оправданной, а препараты не вызывали нежелательных побочных явлений [5,9–11]. Уровень достигнутой эрадикации превысил 85–90%, то есть требуемый Маастрихтским соглашением и рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации.
   При неэффективности лечения назначают резервную четырехкомпонентную схему (терапия второй линии), состоящую из одного из ингибиторов протонного насоса в стандартной дозе (наиболее экономически оправданным и в этой схеме представляется назначение Ультопа) плюс препарат солей висмута (висмута субцитрат коллоидный по 120 мг 4 раза в сутки) плюс два антибактериальных лекарственных средства (метронидазол 500 мг 3 раза в сутки в сочетании с тетрациклином 500 мг 4 раза в сутки) и рассчитанную не менее чем на 7 дней.
   Необходимо заметить, что подчас (возможно, добросовестно заблуждаясь) врачи заменяют в эрадикационных схемах ингибитор протонного насоса блокатором Н2-рецепторов гистамина. Делать это недопустимо, поскольку доказано, что эффективность и безопасность тройной терапии на основе ингибиторов протонного насоса существенно выше, чем у аналогичных схем с использованием ранитидина или фамотидина. Дело в том, что ингибиторы протонного насоса значительно превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина по антисекреторному эффекту. Так же важное значение имеет наибольший синергизм антибиотиков, используемых в схемах эрадикации Н.pylori с ингибиторами протонного насоса [12].
   Побочные действия, возникающие при лечении схемами тройной терапии, наблюдаются менее чем у 15–20% пациентов, и крайне редко требуется отмена лечения в связи с их развитием. Связаны они прежде всего с антимикробными средствами, входящими в схему лечения и хорошо известны. Производные нитромидазола наиболее часто вызывают металлический привкус во рту, тошноту; кларитромицин – диарею, миалгию, головную боль; амоксициллин – аллергические реакции; тетрациклин – головную боль и тошноту.
   Поэтому необходимо помнить, что низкая комплаентность нередко приводит к неадекватным результатам, а наличие мотивации у больного – залог успеха. Следовательно, пациенту необходимо знать, чего мы ожидаем от предложенной терапии, рекомендуемые дозы препаратов, кратность приема, возможные побочные эффекты, важность завершения курса (не прерывать, если самочувствие улучшилось, и наоборот). Курящим следует разъяснить преимущества отказа от курения (эффективность терапии повышается!). Неприятные ощущения в подложечной области могут быть уменьшены, если лекарства принимаются после еды. Кроме того, наличие пищи в желудке дольше задерживает лекарство в просвете и имеется большая возможность для его лечебного воздействия. Требованием сегодняшнего дня является необходимость рассеять миф о том, что специальная диета или молоко имеют решающее значение в терапии.
   Пациент должен понять, что геликобактерная инфекция повреждает слизистую оболочку желудка и/или двенадцатиперстной кишки, а эрадикация инфекции (с использованием экономически выгодной, соответствующей международным стандартам схемы, включающей Ультоп, Фромилид и Хиконцил) ведет к заживлению язвенного дефекта и излечению язвенной болезни.    

Список литературы
1. Modlin I.M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor – Verlag GmbH D – Konstanz, 1998; 368 p.
2. Steer H.W. Ultrastructure of cell migration through the gastric epithelium and its relationship to bacteria. Clin. Pathol. 1975; 28: 39–46.
3. Warren J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis (letter). Lancet. 1983; 2: 1273–1273.
4. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: 1998; 268 с.
5. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.:ИД Медпрактика, 2003; 412 с.
6. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.. et al. Current concepts in the management of H. pylori infection. The Maastricht 2-2000 consensus Report. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16, 2: 167–180.
7. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. Основные положения 2 Маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с H. Рylori, нужны в России. Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. 2001; 3: 77–85.
8. Карпов О.И. Фармакоэкономика язвенной болезни. Взгляд из Санкт-Петербурга. Экспер. клин. гастроэнт. 2002; 5: 79–82.
9. Васильев Ю.В., Звенигородская Л.А. Антигеликобактерная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori: результаты применения фромилида (кларитромицина) в тройной терапии. Клин. перспективы гастроэнт., гепатол. 2002; 3: 35–37.
10. Подгорбунских Е.И., Маев И.В., Исаков В.А. Фромилид – обязательный компонент терапии первой линии кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. 2002; 5: 87–92.
11. Щекина М.И. Применение ингибиторов протонной помпы в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori. Автореф. дис. канд. мед. наук М., 203. – 23 с.
12. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса – основа схем антихеликобактерной терапии. Экспер. клин. гастроэнтерол.”. 2004; 3: 40–3.



В начало
/media/provisor/05_02/28.shtml :: Wednesday, 29-Jun-2005 23:15:40 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster