Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 04/N 3/2005 АКТУАЛЬНЫЙ ВОПРОС

Этнические лекарства


Сергей Пашутин

докт. биол. наук

Новейшая история
   
В феврале 2001 г. был успешно завершен первый этап международного проекта “Геном человека”. Полученные результаты ожидаемым итогам не соответствовали. По новым данным, генов у человека оказалось гораздо меньше. Не 80–100 тыс., как предполагалось ранее, а около 25 тыс. Примерно таким же количеством генов располагают слон и мышь. Это больше генного набора бактерий всего-навсего в три раза. Иными словами, здорово ошибались те, кто считал, что основное отличие между биологическими видами определяется именно количеством генов. Также выяснилось, что каким бы уникальным ни казался человек, его геном на 50% совпадет с геномом банана. А наличие у всех млекопитающих общего предка, размером с небольшую крысу, жившего 75–125 млн лет назад, предусматривает в генетическом аппарате той же мыши около 90% общих с человеком генов. Более того, на 98,8% совпадают ДНК человека и шимпанзе, притом что это разные зоологические виды, разделенные по меньшей мере пятью миллионами лет, прошедшими с момента расхождения их эволюционных ветвей. Что касается частоты индивидуальной вариабельности геномов разных людей, то она еще меньше, и составляет около 0,1%. Это означает, что все люди на 99,9 % идентичны. Тем не менее такого небольшого расхождения в ДНК вполне достаточно для обеспечения статистически достоверных различий между расами.
   Стало быть, изучение и описание генного аппарата человека обещают прорыв в области фармакологии, в частности при производстве нового поколения медикаментов, предназначенных определенным группам пациентов в соответствии с их индивидуальными особенностями. Это область интересов новой науки – фармакогеномики, с помощью которой специалисты надеются не только тестировать человека на склонность к той или иной болезни, но и при необходимости подбирать максимально подходящее к его генотипу лекарство – со стопроцентной эффективностью при полном отсутствии побочных эффектов.
   Вне всякого сомнения, это качественно иной уровень медицины, так как по последним данным даже новейшие фармпрепараты эффективны лишь для 35–40% пациентов с данной болезнью. Бесполезность и, более того, вред многих медикаментов, даже очень востребованных здравоохранением, обусловлен их низкой специфичностью из-за неадекватной реакции отдельных групп больных на конкретное лекарство благодаря отличительным чертам своей генетической конституции. Другими словами, в зависимости от индивидуальной восприимчивости и/или от специфики генных вариаций, присущих трем основным расовым группам – африканцам, азиатам и европейцам, одно и то же лекарство при одной и той же болезни на разных людей действует по-разному. Этнический полиморфизм
   
Согласно современным представлениям считается, что расы возникли в результате накопления множества мелких генетических различий у людей, живших в разных географических регионах. Пока люди жили вместе, появляющиеся у них мутации распространялись по всей группе. Если же группы разделяются, процесс накопления мутаций идет в них независимо. Число накопленных различий между группами пропорционально времени, прошедшему с момента их разделения. Это позволяет датировать события популяционной истории. Благодаря этому методу “молекулярных часов” палеогенетикам удалось установить место происхождения и время появления Homo sapiens как биологического вида. Произошло данное событие 130–150 тыс. лет назад в юго-восточной Африке. На тот момент предковая популяция современного человека не превышала двух тысяч одновременно живущих особей. Около 60–70 тыс. лет назад началась миграция Homo sapiens со своей африканской прародины и, соответственно, формирование у потока расселяющегося человечества ветвей, ведущих к современным расам и этносам.
   После того как люди вышли из Африки и распространились по всему земному шару, они в течение многих поколений жили в сравнительной изоляции друг от друга и постепенно накапливали генетические различия. Итогом прошедшего исторического периода стали хотя и идентификационно значимые, но эволюционно недавние и потому не глубокие биологические различия. Считается, что на долю расовых особенностей приходится менее 10% от всех генетических различий всех людей на Земле друг от друга. Тем не менее за десятки тысяч лет человек сумел адаптироваться к окружающей среде обитания, местной экологии и климатическим условиям, т.е. на определенной географической территории выживали и закреплялись наиболее к ней приспособленные индивиды. Все остальные или не выдерживали и уходили на поиски более комфортного местожительства, либо деградировали и исчезали с исторической арены. Безусловно, подобная многолетняя адаптация не могла не оставить оригинального отпечатка на генетическом аппарате представителей какой-либо расы или этноса.
   Например, около трети взрослых украинцев и россиян страдают таким расстройством пищеварения, как гиполактазия, при которой в кишечнике не вырабатывается фермент лактаза для расщепления молочного сахара. Дело в том, что изначально у всех людей выработка этого фермента прекращалась после окончания грудного вскармливания (способность пить молоко появилась у взрослых в результате мутации). В Голландии, Дании или Швеции, где давно начали разводить молочные породы коров, 90% населения пьет молоко без какого-либо вреда для здоровья, а вот в Китае, где не развито молочное скотоводство, – только 2–5% взрослых.
   Похожая ситуация сложилась и с алкоголем. Относительно устойчивы к его действию белые европейцы. Представители азиатской расы, наоборот, быстро пьянеют и даже от небольших доз спиртного могут получить сильное отравление. В самом общем виде механизм биотрансформации алкоголя следующий: на первом этапе под действием фермента печени алкоголь-дегидрогеназы этиловый спирт превращается в ацетальдегид. Именно это вещество вызывает неприятные ощущения, связанные с действием алкоголя. На втором этапе другой фермент, ацетальдегид-дегидрогеназа, окисляет альдегид с образованием продуктов, которые выводятся из организма. Скорость работы ферментов задается генетически. Так вот, оказалось, что у азиатов распространено сочетание “медленных” ферментов первого этапа с “медленными” ферментами второго этапа. Результатом является длительная циркуляция алкоголя в крови и высокая концентрация ацетальдегида. Европейские гены, наоборот, определяют обратное сочетание ферментов – и на первом и на втором этапах их активность “быстрая”, т.е. и расщепление алкоголя адекватное и уровень ацетальдегида меньше.
   У русских, как водится, свой путь. Половина россиян является носителем европейских “алкогольных” генов, а вот у другой половины – присутствуют “быстрые” ферменты переработки этанола в сочетании с “медленным” окислением ацетальдегида. Это позволяет данной группе россиянам медленнее пьянеть, но и накапливать в крови больше токсичного альдегида. Подобное сочетание ферментов предусматривает в итоге более высокую норму потребления спиртного, но со всеми вытекающими в результате этого последствиями по причине сильной интоксикации. По мнению ученых, у азиатских кочевников, знавших алкоголь только в виде перебродившего кобыльего молока, в процессе эволюции закрепился иной фермент, чем у оседлых европейцев, имеющих давнюю традицию производства более крепких напитков из винограда и зерна.
   Следует отметить, что так называемые болезни цивилизации: – ожирение, диабет, сердечно-сосудистые нарушения – являются в определенной степени ответом на игнорирование или неумышленное пренебрежение собственными этническими особенностями, т.е. как бы платой за выживание в чужой среде обитания. Например, низкохолестериновая и практически бессолевая диета, характерная для народов, живущих преимущественно в тропической зоне, сопровождалась присутствием выгодных им генов (с частотой до 40%), способствующих накоплению холестерина или запасам в организме дефицитной соли. Но при современном образе жизни эта особенность становится фактором риска атеросклероза, гипертонии или грозит избыточной массой тела. Среди европейской популяции подобные гены встречаются с частотой 5–15%. У народов Крайнего Севера, пища которых была богата жирами, переход на европейскую высокоуглеводную диету приводит к развитию диабета и сопутствующих заболеваний.
   Весьма показательный и поучительный пример демонстрирует всему миру страна эмигрантов. Полный букет всех обозначенных выше патологических состояний, называемых еще “метаболический синдром”, является в США самым распространенным заболеванием. Им страдает каждый пятый американец, а в отдельных этнических группах больные встречаются еще чаще. Остается лишь надеяться, что эффект “плавильного котла” распространится и на этнический генофонд, который сумеет приспособиться к природным особенностям данного географического региона и стилю жизни в зависимости от социально-экономических условий.
   Пигментирование кожных покровов, оказывается, тоже может иметь отношение к “болезням цивилизации”. Светлая кожа появилась в результате накопления мутаций у людей, сменивших южное местообитание на более удаленные, северные территории. Это помогло им компенсировать недостаток витамина D, который вырабатывается в организме под действием солнечных лучей. Темная кожа задерживает излучение, поэтому ее нынешние обладатели, оказавшись в северных регионах, в потенциально большей степени подвержены рахиту из-за недостатка витамина D.
   Таким образом, наследственный полиморфизм является закономерным итогом естественного отбора, когда в борьбе за существование человек благодаря случайным спонтанным мутациям и прочим регуляторным системам (см. выше) приспосабливался к внешней среде обитания и вырабатывал у себя различные механизмы защиты. Поскольку большинство народов, кроме самых крупных, а также дисперсно расселенных, жили в пределах какой-нибудь одной географической зоны, то приобретенные признаки от поколения к поколению, в течение тысячелетий закреплялись генетически, даже те из них, которые на первый взгляд кажутся нежелательными или могут способствовать тяжелым заболеваниям.
   Подобный генетический компромисс может быть и является безжалостным для отдельных индивидов, но в целом он направлен на сохранение вида и в итоге способствует лучшей выживаемости популяции в конкретной внешней среде. Если какая-то мутация дает решающее репродуктивное преимущество, то ее частота в популяции будет стремиться к росту, даже если она приводит к болезням. В частности, носители дефектного гена серповидно-клеточной анемии, проживающие в странах Средиземноморского бассейна, где особенно высокий уровень малярии, защищены сразу от этих двух болезней. Те, кто унаследовал от обоих родителей оба мутантных гена, не выживут из-за малокровия, а те, кто получил от отца с матерью две копии “нормального” гена, с большой долей вероятности умрут от малярии.   

Этнические аспекты фармакологии
   
Итак, в силу того обстоятельства, что каждый народ адаптирован к тем условиям, в которых он сформировался, этническая принадлежность пациента может подсказать врачу более вероятный диагноз или более эффективное лекарство. В последние годы развернулась широкая медицинская дискуссия по такому деликатному, с точки зрения этики, вопросу о значимости расовых факторов в медицинских исследованиях. Многие врачи и исследователи просто опасаются учитывать расовую принадлежность при назначении того или иного курса лечения, не желая попасть под прицел слишком рьяных поборников этнического равноправия. Иногда в угоду неоправданной "политической корректности" искажается эпидемиологическая оценка тех или иных заболеваний либо игнорируются с теми же самыми благими намерениями расово-генетические различия, что в конечном итоге как раз и наносит вред этническим группам населения.
   Кроме того, многие специалисты считают, и вполне обоснованно, что зачастую не имеет смысла придавать большое значение анализу ДНК. По их мнению, методы фармакогенетики уместны для оценки расовой принадлежности людей, родившихся и проживающих в определенной географической области. Но дифференциальная чувствительность к лекарствам может оказаться сверхсложной или же неоправданно дорогой применительно к тем регионам, где исторически, в течение последних тысячелетий, бурно шли процессы миграции, а также завоевания и работорговля. К примеру, у жителей США, называющих себя афро-американцами, может быть от 20 до 80% “африканских” генов, а у 30% американцев, считающих себя белыми, не более 90% от генетического набора, характерного для европейцев.
   К тому же, среди практикующих врачей еще бытуют стереотипы о действенности конкретного лекарства для конкретного заболевания. Эти представления имеют глубокие исторические корни и восходят к тем временам, когда только начинали создаваться научные медицинские школы. Единые стандарты лечения в ранних этнических группах действительно были оправданы отсутствием значимых различий в компактной, а главное, в замкнутой среде проживания еще малочисленных этносов. Поэтому сходные симптомы заболевания у фактически кровных родственников автономной популяции с успехом устранялись с помощью одного и того же удачно подобранного снадобья, т.е. подходящего всем членам данной этнической группы. С тех пор прошло уже очень много времени и ни для кого не секрет, что лекарство может быть достаточно эффективным у одного человека и абсолютно никаким у другого. Но многие врачи и большинство фармпроизводителей продолжают придерживаться устаревшего канона, что препарат подходит всем.
   Поэтому вряд ли сейчас уже можно сомневаться в том, что генетические факторы играют значительную роль как в терапевтической эффективности, так и в возникновении побочных явлений при лечении. А использование нового арсенала генетических приемов и знаний позволяет достоверно выявлять разницу в степени и качестве восприятия одних и тех же лекарств не только между разными расами, но и для каждой этнической группы внутри этих рас. И коль скоро ученым удалось однозначно определить “доли” рас у потомства даже в случае межрасового брака, то фармакогенетический подход оказывается поистине универсальным инструментом выбора лекарственного препарата практически для каждого больного как в плане установления оптимальной дозы медикамента, так и для прогноза его терапевтической эффективности.
   Например, в майском номере Scand. J. Gastroenterol. за 2003 г. приведены данные об особенностях язвенной болезни у японцев и шведов. У них отмечена различная реакция на антихеликобактерную терапию. Двойная схема лечения (омепразол + кларитромицин) была эффективна у 93% шведов, а у японцев позитивное действие наблюдалось лишь в 63% случаев.
   Интересные результаты по фармакогеномике и межпопуляционному изучению генетических болезней у евреев опубликованы в октябрьском номере за 2002 г. американского Journal of the National Medical Association. Так, у евреев ашкенази (евреи с европейскими корнями) были выявлены более серьезные генетические заболевания по сравнению с евреями сефардами (евреи, родившиеся на Ближнем Востоке и в Северной Африке). В частности, от 10 до 12% еврейского ашкеназского населения, обследованного в Израиле и Соединенных Штатах, обладает высокой предрасположенностью к шизофрении, тогда как в целом для белой популяции США этот показатель не превышает 1%. Кроме того, ашкеназские евреи намного больше, чем другие люди, рискуют пострадать от серьезного заболевания крови, приводящего к летальному исходу, если для медикаментозного лечения шизофрении они пользуются лекарственным средством “Клозапин”.
   Официальные инстанции впервые признали, что лечение представителей различных этнических групп требует применения различных лекарств. Речь идет об Управлении по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которое в июле 2004 г. одобрило первое “этническое лекарство” для лечения сердечной недостаточности у представителей негроидной расы – препарат “BiDil”. Исследование A-HeFT (African American Heart Failure Trial) было завершено досрочно ввиду очевидных положительных результатов. Как известно, представители негроидной расы вдвое чаще (по сравнению с белыми) страдают от сердечной недостаточности. Кроме того, они гораздо менее восприимчивы к действию ингибиторов АПФ – препаратов, часто использующихся для лечения гипертонической болезни. Одной из возможных причин является недостаток в организме представителей негритянской расы окиси азота – вещества, расширяющего сосуды. “BiDil” разработан американской компанией “NitroMed” и способен восполнить недостаток окиси азота в организме, поскольку является комбинацией изосорбида динитрата, донора оксида азота, и гидралазина, антиоксиданта и вазодилататора. Терапевтическое действие “BiDil” основано на расширении сосудов и уменьшении инактивации синтезируемого оксида азота. В ходе клинических испытаний было показано, что препарат эффективен в 66 % случаев при лечении афро-американцев, но его лечебное действие практически не распространялось на представителей белой расы.   

“Терапевтическое окно” – результат этнической чувствительности к медикаментам
   
Эффективность фармакологического воздействия во многом зависит от концентрации препарата в крови, т.е. от генетически контролируемой активности ферментов печени, метаболизирующих лекарственные вещества. С этим связана вариабельность фармакологического ответа больных при приеме одинаковой дозы лекарственного препарата. Поэтому для многих препаратов установлены определенные границы концентраций (верхние и нижние), в пределах которых достигается максимальная терапевтическая эффективность. Эти границы содержания препарата в крови были обозначены термином “терапевтическое окно”. Каждая этническая популяция полиморфна и представлена фенотипами с быстрым и медленным метаболизмом (БМ и ММ) лекарственного вещества. Наибольшее значение имеют полиморфизм ацетилирования и несколько типов окислительного полиморфизма.
   Полиморфизм ацетилирования выявлен при изучении противотуберкулезного препарата изониазида, скорость ацетилирования которого у лиц с БМ более чем вдвое превышает таковую среди пациентов с ММ. Позже было показано, что у ММ-фенотипов нарушено также ацетилирование и многих других фармпрепаратов. Также была установлена прямая зависимость между метаболическим фенотипом пациента и частотой возникновения побочных явлений от применения лекарственных средств. У больных с ММ частота поражения периферической нервной системы была в 7 раз выше, чем среди БМ, поскольку из-за сниженной скорости разрушения препарата им требовались более низкие дозы, а они получали стандартные. Что касается межпопуляционных различий в частоте фенотипов, то доля ММ в европейских популяциях составляет 59%, в афро-американских – около 55%, в монголоидных – 10–22%.
   Окислительный полиморфизм обусловлен более 50 изоэнзимами ключевой системы ферментов цитохрома 450, с помощью которых метаболизируется большинство лекарственных препаратов. У приблизительно 7,5% представителей белой расы активность данного фермента снижена, в результате чего у них чаще развиваются побочные эффекты, связанные с “передозировкой” лекарственных препаратов. В монголоидных популяциях ММ-фенотип встречается еще чаще. А вот среди негритянских пациентов, наоборот, преобладает БМ-тип ферментной активности, что предусматривает повышенные дозы медикаментов для оптимального лечения.
   В принципе подобные исследования целесообразно осуществлять для каждого нового лекарства, так как более точные показания к применению позволят отсеять пациентов, для которых конкретный препарат, скорее всего, окажется недостаточно эффективным или даже опасным в плане нежелательного побочного действия. Это предоставит фармкомпаниям возможность проводить менее масштабные, более быстрые, а соответственно и дешевые клинические испытания. Кроме того, разобравшись с этническими категориями больных, т.е. поняв у кого из них данный препарат будет действовать лучше или хуже, уже следующее лекарство можно модифицировать под генетические особенности более уязвимой группы пациентов. А самое главное для фарминдустрии, что при выводе нового медикамента на рынок уже не пострадает ни его репутация, ни авторитет производителя, поскольку терапевтическая эффективность будет строго ограничена рамками генетически чувствительной популяции пациентов в отношении определенного фармпрепарата.
   Ко всему прочему это упорядочит маркетинговую стратегию производителей. Им придется учитывать структуру заболеваний в тех странах, на рынки которых они предполагают выводить свои новые препараты. Это, кстати, благотворно скажется на результативности продаж, поскольку у фармкомпаний снизится количество заведомых безуспешных попыток проникновения на региональные рынки, где тот или иной препарат недостаточно востребован из-за иного соотношения болезней. Иными словами, если в США наибольшие продажи приходятся на психотропные лекарства и медикаменты, снижающие уровень холестерина, то это не значит, что соответствующие им заболевания лидируют и во всем остальном мире. У нас, например, доминируют спазмолитики, антигипертензивные препараты и антибиотики. Если скептикам российские реалии покажутся не столь убедительными, то, в частности, в Западной Европе лучше всего расходятся антациды и противоязвенные средства, а также анальгетики.



В начало
/media/provisor/05_03/43.shtml :: Wednesday, 19-Oct-2005 22:04:43 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster