Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 04/N 2/2006 КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА

Гормональная контрацепция Комбинированные оральные контрацептивы


В.В.Яглов

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Реальные попытки применения гормонов для предотвращения нежелательной беременности у женщин известны с 50-х годов прошлого века. Первым, в экспериментальных работах по предотвращению овуляции, стал использоваться женский половой гормон прогестерон. Однако в связи с необходимостью применения больших дозировок (сотни миллиграммов), быстрой инактивацией в желудочно-кишечном тракте и выраженными побочными реакциями – ациклическими маточными кровотечениями, в частности, – начался поиск других прогестагенов (синонимы: гестагены, прогестины) для оральной контрацепции.
   Исследования продолжились по двум основным направлениям. С одной стороны, появились синтетические прогестагены, сходные по структуре с прогестероном, – так называемые ацетилированные прегнановые производные: ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат.
   Другое направление привело к синтезу прогестагенов, сходных по структуре с тестостероном и относящихся с его эстрановым производным: появились норэтиндрон, норэтинодрел, линестенол, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат. Несмотря на то что прогестагенная активность этих соединений при пероральном приеме была значимо выше, чем у прогестерона, вводимого парентерально, их суточные дозы, необходимые для подавления овуляции, также измерялись в миллиграммах. В связи с этим были продолжены усилия по синтезу еще более активных аналогов прогестерона, что привело к получению в 1963 г. левоноргестрела, относящегося уже к гонановым производным тестостерона, первого полностью синтетического перорального гестагена, и позволило снизить суточную дозировку до 150 мкг.
   Однако усиление прогестагенной активности сопровождалось усилением и андрогенных свойств, что, в частности, в свое время способствовало использованию препаратов, содержащих производные тестостерона, для лечения гиперпластических процессов эндометрия.
   Прошло еще более 20 лет, прежде чем в клиническую практику были внедрены новые синтетические этинилированные гонановые производные тестостерона – гестагены с крайне малой андрогенной активностью. Клинически самыми важными из них стали дезогестрел, гестоден и норгестимат.
   Таким образом, за время использования оральных контрацептивов, а это почти 50 лет, синтезировано несколько поколений гестагенов, входящих в их состав. Каждое новое поколение имело меньше побочных эффектов, чем предыдущее, сохраняя или даже усиливая контрацептивные свойства. Принято выделять 3 поколения гестагенов:
   • первое поколение – норэтинодрел, этинадиола ацетат и др.
   • второе – норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел и др.
   • третье – гестоден, дезогестрел, норгестимат.
   С целью повышения приемлемости гормональных препаратов к гестагенному компоненту добавлен эстроген, при этом наиболее эффективным при оральном приеме эстрогеном оказался синтетический 17a-этинил-эстрадиол, который сегодня входит в состав всех комбинированных гормональных контрацептивов, применяемых перорально. Практически не влияя на эффективность контрацепции, этинил-эстрадиол способствует профилактике ациклических кровотечений, поддерживая адекватную трофику эндометрия. В то же время хорошо известно, что большие концентрации эстрогенов усиливают свертываемость крови и способствуют тромбофилии. Тем не менее большинством исследований установлено, что при снижении дозы этинилэстрадиола (ЕЕ) в комбинированных оральных контрацептивах (КОК) до 20–30 мкг частота осложнений резко снижается, в то время как приемлемость остается достаточно высокой. Именно по содержанию EE комбинированные гормональные контрацептивы классифицируются как высокодозированные (больше 35 мкг ЕЕ), низкодозированные (30–35 мкг ЕЕ), микродозированные (20 мкг ЕЕ), ультрамикродозированные (15 мкг ЕЕ).
   Таким образом, при практически 100% эффективности всех современных контрацептивов при правильном применении, их выбор, кроме доступности и стоимости, главным образом определяется хорошей переносимостью и минимумом побочных реакций, что в значительной степени зависит от состава прогестагена и концентрации EE.
   Биологические эффекты гестагенов определяются их взаимодействием как с прогестероновыми рецепторами (гестагенный эффект), так и с андрогенными (остаточный андрогенный или, наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоидными, минералокортикоидными, иногда эстрогенными и другими рецепторами. В целом все синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном. Что касается эстрогенов (Э), то, кроме значительного уменьшения вероятности ациклических кровянистых выделений, они усиливают секрецию апокриновых и парауретральных желез, предотвращая дискомфорт во влагалище; участвуют в уменьшении секреции сальных желез, способствуя тем самым позитивному косметическому эффекту; повышают усвоение кальция костной тканью, устраняя остеопороз и активируя функцию остеобразования. Помимо того, Э снижают уровень атерогенных фракций липидов в крови, благотворно влияют на функцию мозга и подкорковых структур, снимая вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства.
   Становится понятным, почему монофазные препараты, кроме надежной контрацепции, рекомендуются женщинам с нарушениями менструального цикла (олигополи-менорее, дисменорее, предменструальном синдроме), гиперпластических процессах эндометрия, фиброзно-кистозной мастопатии, а также при различных дизадаптационных и стрессовых ситуациях, способствующих перенапряжению нейроэндокринной системы, в том числе после аборта и родов, когда в силу различных обстоятельств женщина не может кормить грудью. В связи с уменьшением дозы эстрогенов (до 5–7 раз) и гестагенов (до 100–120 раз!) по сравнению со своими предшественниками 60–70-х годов прошлого века современные комбинированные оральные гормональные контрацептивы стали более безопасны: их можно использовать как у начинающх половую жизнь молодых нерожавших женщин, так и у женщин среднего и старшего репродуктивного возраста. Разумеется, что в любом случае следует помнить и о возможных противопоказаниях к использованию гормональной контрацепции, поэтому выбор метода, продолжительность и режим его использования необходимо обсудить с врачом акушером-гинекологом.
   Широкое распространение в России получили два гестагена третьего поколения – гестоден (входящий, в частности, в состав КОК “Линдинет”, “Логест”) и дезогестрел (в составе препаратов “Новинет”, “Мерсилон”, “Регулон”, “Марвелон”).
   Известно, что гестоден обладает практически 100% биодоступностью, высокой активностью и не имеет активных метаболитов. По сравнению с другими прогестагенами третьего поколения гестоден по своей химической структуре наиболее близок к натуральному прогестерону. Кроме того, гестоден обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, что помогает нейтрализовать нежелательные метаболические эффекты эстрогенов. Создание гестодена позволило снизить дозу гестагенного компонента в КОК до самой низкой на сегодняшний день величины – 75 мкг/сут.
   Дезогестрел в отличие от гестодена требует активации в печени (активный метаболит – 3-кетодезогестрел) и поэтому обладает вариабельной биодоступностью. С учетом этого стандартная доза дезогестрела в монофазных КОК несколько выше – 150 мкг/сут. В то же время метаболиты дезогестрела обладают относительно большей селективностью к рецепторам прогестерона и меньшим андрогенным индексом среди производных тестостерона – гестагенов всех трех поколений.
   Антиандрогенное действие КОК (уменьшение жирности кожи и волос, уменьшения acne vulgaris) обусловлено тем, что гестагены подавляют выработку лютеинезирующего гормона, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, в то время как ЕЕ стимулирует синтез в печени глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС). Это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови. По разным данным, КОК, содержащие 20–30 мкг ЕЕ, вызывают увеличение содержания ГСПС в крови примерно в 1,5–3 раза. Рассматривая другие свойства современных гестагенов, следует отметить, что гестоден и 3-кето-дезогестрел примерно одинаково активируют рецепторы глюкокортикоидов человека. В то же время наличие у гестодена антиминералокортикоидного действия в какой-то степени может объяснять меньшую частоту возникновения таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез и головные боли.

Определенный подбор концентраций эстрогенного и гестагенного компонентов позволяет оказывать либо минимальное влияние на обменные процессы, либо, напротив, помимо обеспечения противозачаточного эффекта, компенсировать имеющиеся нарушения метаболизма в организме женщины


   В подавляющем большинстве клинических испытаний показана высокая приемлемость, которая в том числе характеризуется и низкой частотой “мажущих” и “прорывных” межменструальных кровянистых выделений при использовании упомянутых контрацептивов.
   В качестве примера можно привести препарат “Линдинет”, являющийся современным микродозированным монофазным комбинированным гестаген-эстрогенным оральным контрацептивом, календарная упаковка которого содержит 21 драже, при этом каждое из них содержит 0,02 мг этинилэстрадиола и 0,075 мг гестодена. Прием препарата начинают в первый день цикла (1-й день менструации), используя драже из ячейки, промаркированной соответствующим днем недели. Драже принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством воды. Время приема не играет роли, но последующий прием следует производить в один и тот же выбранный час. В течение 21 дня принимают по 1 драже ежедневно, затем делают перерыв на 7 дней, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение. Прием следующей упаковки линдинета начинают на 8-й день.

Дифференцированный и индивидуальный подбор препарата для каждой отдельной женщины делает контрацепцию более приемлемой и безопасной


   При приеме внутрь всасывание компонентов линдинета происходит в верхних отделах тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается уже через 0,5–1,3 ч. В дальнейшем происходит 2-фазное ее снижение с периодом полувыведения 0,3 и 22 ч для гестодена и 1–3 и 24 ч для ЕЕ. Ежедневное применение препарата не сопровождается заметной кумуляцией активных веществ и их метаболитов. После поступления в кровь основная часть гестодена и ЕЕ связывается с альбумином и глобулином плазмы, что обусловливает их длительный эффект. В отличие от других гестагенов третьего поколения (норгестимат и дезогестрел) гестоден не подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень и его биодоступность составляет 100%. В дальнейшем гестоден полностью метаболизируется в печени с образованием практически неактивных метаболитов, которые выводятся главным образом почками и в малой степени через кишечник. ЕЕ выделяется через почки (40%) и через печень и кишечник (60%).
   Контрацептивный эффект линдинета реализуется благодаря блокирующему влиянию входящих в состав препарата гестагенного и эстрогенного компонентов на регулирующую нормальный менструальный цикл гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, торможению синтеза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и предотвращении овуляции. Наряду с указанным механизмом контрацептивный эффект также обусловлен повышением вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.
   В последние годы в России успешно применяются низкодозированные КОК (“Жанин”, “Ярина”), в состав которых включены принципиально новые составляющие, обладающие выраженной гестагенной активностью – диеногест и дроспиренон.
   Так, преимуществом диеногеста, неэтинилированного производного тестостерона, является хорошая переносимость вследствие сочетания присущих ему позитивных свойств природного прогестерона и метаболической устойчивости синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на основные виды обмена – белковый, липидный и углеводный. Кроме того, он обладает выраженными антиандрогенными свойствами, нейтрализуя воздействие повышенных концентраций мужских половых гормонов, вырабатываемых в организме женщин, препятствуя образованию акне, повышенной жирности кожи и волос.
   Новый прогестаген дроспиренон является производным спиронолактона и поэтому наделен целым рядом новых важнейших фармакологических свойств. Обладая выраженной антиминералокортикоидной активностью, он способствует нейтрализации негативных эффектов альдостерона и препятствует накоплению в организме лишней жидкости. В целом фармакологический профиль связывания дроспиренона с рецепторами очень напоминает таковой у эндогенного прогестерона, но дроспиренон практически не проявляет глюкокортикоидной, антиглюкокортикоидной и эстрогенной активности. Дозировка дроспиренона в препарате “Ярина” составляет 3 мг.
   Также с целью повышения приемлемости комбинированных гормональных препаратов продолжаются поиски новых путей их введения. Большой интерес, в частности, представляет использование трансдермальных контрацептивных систем (ТКС) в виде накожных пластырей. Зарегистрированная в России ТКС “Евра” представляет собой гладкий тонкий пластырь бежевого цвета общей площадью 20 см2, наклеиваемый на кожу 1 раз в неделю, что обеспечивает стабильное трансдермальное поступление гормонов в течение 7 дней. Перспективным является и вагинальный путь введения контрацептивных гормонов. Зарегистрированный в РФ препарат “НоваРинг” применяется в вида гибкого эластичного кольца диаметром 54 мм, выполненного из гипоаллергенного полимерного материала, которое вводится во влагалище самой женщиной на 3 нед и содержит активные ингредиенты: ЕЕ и этоногестрел, являющийся производным 19-нортестостерона.
   Ультрамикродозированные комбинированные препараты для перорального применения, содержащие 15 мкг ЕЕ, в России пока не используются, однако имеется зарубежный опыт их применения. Сохраняя все позитивные свойства эстрогенсодержащих контрацептивов и прежде всего влияние на липидный спектр и настроение, они более безопасны в отношении развития тромбофилических состояний и дисфункции желчевыводящих путей. В то же время за счет снижения протективного действия на эндометрий, из-за снижения дозировки ЕЕ, возможно ухудшение контроля цикла и повышение вероятности ациклических кровянистых выделений.
   Таким образом, широкий спектр имеющихся сегодня гормональных контрацептивов, обладающих при правильном использовании практически 100% эффективностью, позволяет проводить их дифференцированный и индивидуальный подбор для каждой отдельной женщины, что делает контрацепцию более приемлемой и безопасной. Очевидно, что дальнейшие исследования в этом направлении будут продолжены.



В начало
/media/provisor/06_02/36.shtml :: Wednesday, 25-Oct-2006 22:05:31 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster