Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-PROVISORUM  
Том 04/N 5/2006 КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА

Андрогенная недостаточность: можно ли помочь пациенту?


В.Д. Забелина

канд. мед. наук, эндокринолог

Лучше пользоваться лекарствами в начале заболевания, нежели в последний момент (Публий Сир)

Андрогенный дефицит - что это?
   
По определению, гипогонадизм (андрогенный дефицит) - это недостаточная секреция основного полового мужского гормона тестостерона яичками в сочетании с соответствующими симптомами. Гипогонадизм может быть врожденным, приобретенным или вызываться заболеваниями гипоталамуса, гипофиза и самих яичек.
   ХХ век был ознаменован поистине огромными открытиями и достижениями в области эндокринологии как в научном плане, так и в плане практического применения полученных знаний. Сейчас широко используется левотироксин после оперативного лечения щитовидной железы и радиойодтерапии, инсулин спасает жизни миллионов больных сахарным диабетом. Прием глюкокортикоидных препаратов обеспечивает жизнь пациентов с надпочечниковой недостаточностью, соматотропный гормон помогает достичь нормального роста и развития больным с соматотропной недостаточностью. Использование заместительной гормонотерапии при климаксе улучшило качество жизни и здоровье миллионов женщин. На этом фоне успехи заместительной терапии андрогенного дефицита гораздо более скромные, и сейчас к проблеме диагностики и лечения этого страдания привлекается все большее внимание специалистов разных специальностей.   

Немного о физиологии секреции половых гормонов у мужчин
   
Тестостерон является преобладающим андрогеном у мужчин и синтезируется из холестерина в основном в клетках Лейдига (95%), которые расположены в соединительной ткани яичка, между извитыми семенными канальцами. В надпочечниках образуются так называемые слабые андрогены: дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион, которые в периферических тканях способны превращаться в тестостерон, но их вклад в общий андрогенный пул взрослого мужчины незначителен. Только 1-3% от общего количества тестостерона остается в свободном виде, именно он и оказывает биологическое действие, проникая в интерстициальную и внутриклеточную среду. Биологически активным считают свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином.    

В организме тестостерон метаболизируется по 3 основным путям:
   
усиление билогической активности с превращением тестостерона в 2,5 раза более активный метаболит - дигидротестостерон - под воздействием 5a-редуктазы в органах репродуктивной системы (предстательная железа, придаток яичек, семенные пузырьки, кожа);
   изменение биологической активности - превращение тестостерона в эстрадиол под воздействием ароматазы в ткани молочной железы, мышечной и жировой тканях и головном мозге;
   ослабление биологической активности - превращение тестостерона в 5b-дигидротестостерон и этиохоланолон под действием 5b-редуктазы, а также образование неактивных сульфатов и глюкоуронидов в печени.

 Классическими эффектами считаются:
   
Андрогенные - внутриутробная дифференциация и развитие яичек, пениса, придатков яичек, семенных пузырьков и простаты в период полового созревания, появление вторичных половых признаков (рост волос на лице и туловище, конечностях, образование типичных залысин и лысины), эректильная функция;
   Анаболические - поддержание мышечной массы (в том числе и сердца), стимуляция органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах, поддержание плотности костной ткани.
   Репродуктивный - поддержание сперматогенеза и фертильности.
   Психофизиологический - формирование полового поведения (агрессивность,воинственность,инициативность,аналитическое мышление, либидо), психостимуляция и настроение.
   Гемопоэз - стимуляция выработки эритропоэтина в почках.
   Андрогены влияют на распределение и метаболизм жировой ткани, стимулируя отложение жира в области живота (по типу "яблока"). Висцеральная жировая ткань имеет гораздо большую метаболическую активность, чем жировая ткань в области ягодиц и груди, из нее могут быстро мобилизоваться свободные жирные кислоты и триглицериды, обеспечивая этим энергетические потребности организма.
   Тестостерон метаболизируется в большинстве андрогензависимых тканей в более активный андроген - дигидротестостерон, причем трансформация происходит в цитоплазме и клеточном ядре. Свой эффект тестостерон оказывает через связывание с цитозольным андрогенным рецептором, и сродство к этому рецептору у тестостерона меньше, чем у дигидротестостерона. Дефекты данного рецептора могут приводить к целому спектру нарушений - от ложного мужского гермафродитизма до слабой вирилизации и бесплодия при "мягких" формах.
   Очень важное влияние тестостерона на центральную нервную систему опосредуется через эффекты дигидротестостерона и эстрадиола. Есть очень тесная связь между уровнем тестостерона и настроением, работоспособностью, чувством самоудовлетворения. Иследованиями была показана предопределяющая роль тестостерона в социальной жизни мужчины, причем индивидуумы, имеющие более высокий уровеь этого андрогена, не только более успешны в социальной жизни, но и нуждаются в более высоком его уровне для поддержания своей активности! Уже из этого краткого перечисления ясно, насколько важен для организма мужчины адекватный уровень андрогенов и какие тяжкие последствия может вызвать их дефицит.   

Причины развития мужского гипогонадизма и его распространенность
   
На настоящий момент истинная частота андрогендефицита в популяции точно не известна. Заболевание считается плохо диагностируемым, так как существует множество его форм, клинические проявления не всегда достаточно яркие, и могут быть маскированы другими различными заболеваниями. Из-за этого пациенты либо поздно приходят к врачу, либо совсем не обращаются за специализированной медицинской помощью (и это может привести к трагическим последствиям для здоровья, личным неудачам). До недавнего времени считалось, что гипогонадизм имеется примерно у 5 из 1000 мужчин в общей популяции, однако теперь ясно, что эти цифры занижены. В общей популяции бесплодие как форма или симптом гипогонадизма присутствует у 5-10% мужчин. У мужчин с переломами бедренной кости снижение уровня тестостерона обнаружено в 20-50%. Возрастное снижение уровня свободного андрогена в возрастных группах 50-59, 60-69, 70-79 и 80-89 лет отмечено (по результатам исследования, проведенного в США) в 9, 34, 68 и 91% соответственно!
   Гипогонадизм может быть первичным, когда первоначально яички не могут в силу различных причин синтезировать достаточное количество тестостерона, и вторичным, когда имеется дефект в центральной регуляции секреции гонадотропинов (патология гипоталамуса, гипофиза, коры головного мозга), кроме того, выделяется возрастной (так называемый поздний) гипогонадизм и резистентность органов-мишеней из-за резистентности к андрогенам (патология рецепторов), дефицита 5a-редуктазы или дефицита ароматазы (недостаточность эстрогенов). Причинами первичного гипогонадизма могут быть орхит, врожденная или приобретенная (посттравматическая, постоперационная) анорхия, неопущение яичка, опухоли яичка и врожденный синдром Клайнфелтера (наличие дополнительных Х-хромосом). Вторичный гипогонадизм может развиться из-за заболеваний гипофиза (злокачественные опухоли, аденомы, ишемия гипофиза, радиотерапия, постоперационные изменения и т.п.), в силу врожденного нарушения синтеза гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом (генетически детерминируемые гипогонадотропные синдромы Каллманна, Руда, Лоуренса-Бидля-Муна). Ряд соматических страданий: гемохроматоз, заболевания печени, спинного мозга, хроническая анемия, хроническая почечная недостаточность, злокачественные опухоли, ВИЧ-инфекция, тиреотоксикоз и гипотиреоз, сахарный диабет типа 2, гиперпролактинемия, синдром Кушинга - также сопрождаются репродуктивными расстройствами у мужчин.
   Гипогонадизм может развиться после употребления наркотиков, цитостатиков, снотворных и противотуберкулезных препаратов, некоторых антидепрессантов, нейролептиков, b-адреноблокаторов. Эстрогены, анаболические стероиды, антиандрогенные препараты, агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, ингибиторы 5a-редуктазы, супрафизиологические дозы глюкокортикоидов или тиреоидных гормонов закономерно вызывают гипогонадизм у мужчин.   

Когда можно заподозрить андрогенодефицит?
   
Клиническая картина
   Клиническая манифестация гипогонадизма зависит от возраста, в котором он возник, причины, тяжести и длительности андрогендефицита. Если имеет место врожденный гипогонадизм, то первые симптомы заболевания могут появиться в препубертатном и пубертатном возрасте, когда собственно начинается формирование вторичных половых признаков и выявляется задержка полового развития. В случае повреждения передней доли гипофиза или гипоталамуса в раннем детстве гипогонадизм может быть заподозрен и раньше из-за сочетания низкорослости, нарушения функции щитовидной железы и надпочечников. Некоторые генетически наследуемые синдромы имеют достаточно определенную картину, что помогает предвидеть развитие андрогенодефицита. Однако при синдроме Клайнфелтера большинство относительно специфических признаков проявляется только после полового созревания, что приводит к запоздалой диагностике этого синдрома.
   Для клинической картины андрогенодефицита в препубертатном и раннем пубертатном возрасте характерно отсутствие вторичных половых признаков (отсутствие или скудное оволосение андрогензависимых зон, недостаточное увеличение пениса и яичек, изменение эластичности яичек и д. р.), евнухоидный тип телосложения (из-за нарушения гормональной регуляции зон роста), высокий, юношеский тембр голоса, гинекомастия, недостаточное развитие мышечной массы  тела.
   Если дефицит андрогенов возник у взрослого мужчины, то клиническая картина может быть как очень яркой, так и стертой, что значительно затрудняет постановку диагноза. Очень тягостными для пациента оказываются снижение либидо, нарушения эрекции, бесплодие, слабость, повышенная утомляемость, депрессии, дистимии и раздражительность, потеря мотивации, вазомоторные нарушения по типу приливов и когнитивные нарушения. Характерно уменьшение оволосения на лобке, в подмышечных впадинах, замедление роста бороды и усов с уменьшением частоты бритья, уменьшение мышечной массы и силы, уменьшение размеров яичек и простаты, гинекомастия, остеопороз и снижение гематокрита.
   Кроме клинических данных, для подтверждения андрогенодефицита необходимо определение тестостерона в крови. В настоящий момент принято, что для взрослых мужчин утром нормальным является уровень общего тестостерона 12-33 нмоль/л, биологически активного (свободного) тестостерона 3,5-12 нмоль/л, СССГ 15-60 нмоль/л, хотя в некоторых лабораториях могут быть приняты свои нормальные показатели, что связано с используемыми методиками определения гормона. Наиболее надежен для диагностики показатель биологически активного тестостерона. Иногда необходимо определение уровня тестостерона в дневные и вечерние часы. Для дифференциальной диагностики гипогонадизма исследуются уровни ФСГ и ЛГ (но для диагностики возрастного андрогенодефицита эти показатели неинформативны), а также уровней тиреотропного гормона (поскольку клиническая картина гипотиреоза во многом идентична клинике гипогонадизма) и пролактина - так как гиперпролактинемия часто является причиной нарушения половых функций и ведет к снижению секреции тестостерона.   

Кому абсолютно необходимо проводить гормональный скрининг?
   
Мужчины с эректильной дисфункцией и/или сниженным либидо
   Мужчины, у которых диагностирован остеопороз/остеопения
   Мужчины, длительно получающие глюкокортикоидные препараты
   4 Мужчины, имеющие хронические системные заболевания, в том числе сахарный диабет типа 2, ишемическую болезнь сердца
   Мужчины с необъяснимым снижением физической активности
   Мужчины с недавно возникшей гинекомастией
   Мужчины, злоупотребляющие алкоголем и наркотиками
   Мужчины с выраженным ожирением и/или метаболическим синдромом
   Желательно провести исследование уровня тестостерона крови у мужчин с анемией, депрессией, дислипидемией, повышенным индексом массы тела.
   

Противопоказания к заместительной терапии андрогенами
   
Абслютным противопоказанием являются рак предстательной железы и рак молочной железы. При выявлении рака в процессе лечения андрогенами терапия должна быть прервана.
   Относительными противопоказаниями являются синдром ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, задержка жидкости, отеки, увеличение размеров простаты и нарушение сперматогенеза. Планирование зачатия ребенка в период лечения также считается относительным противопоказанием к терапии андрогенами, поскольку собственный сперматогенез угнетается, поэтому альтернативой является лечение хорионическим гонадотропином. Противопоказаниями к терапии этим препаратом является рак предстательной железы, гиперчувствительность к препарату, опухоли гипофиза, тяжелая сердечная недостаточность, почечная недостаточность, бронхиальная астма и эпилепсия. Если на фоне лечения тестостероном отмечено повышение уровня гематокрита выше 51%, то дозу препарата снижают, а при гематокрите более 54% - отменяют.   

Как необходимо обследовать пациента перед назначением лечения?
   
Обязательно и необходимо обследование пациента у уролога с пальцевым исследованием предстательной железы, определением уровня простатспецифического антигена (PSA), ультразвуковое исследование предстательной железы (ТРУЗИ) и осмотр терапевта. В дальнейшем, при назначении андрогензаместительной терапии, обязательным является скрининговое обследование на рак предстательной железы минимум 2 раза в год.   

 

Тестостерон - половой гормон, влияющий практически
на все биологические ткани мужчины

 

Как же можно помочь пациенту с дефицитом андрогенов?
   
История использования андрогенов имеет солидную и древнюю историю. Плиний советовал своим пациентам употреблять тестикулы животных для усиления сексуальной силы. И хотя с точки зрения восполнения тестостерона это бессмысленно, в Испании рекомендации популярны до сих пор. В конце ХIХ века выдающийся физиолог Ч.Э. Броун-Секар активно развивал идею о том, что слабость пожилых мужчин обусловлена угасанием функции яичек. Он провел опыт на себе: в возрасте 72 лет сделал себе подкожную инъекцию экстракта из тестикул собаки и морской свинки, после чего отметил значительное улучшение своего физического самочувствия. Эти работы сильно повлияли на научную общественность того времени, началось увлечение лечением препаратами из тестикул животных. Вспомним профессора Преображенского из романа М.А.Булгакова - у него был реальный прототип, петербургский врач А.С. Воронов, который прославился в 20-х годах ХХ века работами по омоложению эктрактами яичек шимпанзе. В дальнейшем выяснилось, что не так все радужно, и метод предали забвению. Новая история началась в 1931 г., когда немецкий химик Бутан получает и описывает структуру тестостерона, а в 1935 г. Э. Лако выделяет из тестикул быка "мужской горомон", и в том же году Л.Ружичка описывает метод синтеза тестостерона из холестерина (за что вместе с Бутаном получил Нобелевскую премию в 1939 г.). Уже в 1934 г. компания "Schering" выпустила на рынок первые в мире андрогенные препараты!

Показания для терапии андрогенами ( F.Jockenhovel, 2002)

Терапия андрогенами показана

Первичный и вторичный гипогонадизм

Стимуляция полового созревания у мальчиков

Транссексуализм (женщина-мужчина)

Терапия андрогенами возможна

Возрастной гипогонадизм

Первичный и вторичнй остеопороз

Микропения у новорожденных

Мужская контрацепция (в будущем)

Возможность применения андрогенов обсуждатся

Апластическая анемия

Анемия на фоне хронической почечной недостаточности

Андрогены не показаны

Эректильная дисфункция у мужчин с нормальным

содержанием тестостерона

Идиопатическое мужское бесплодие

С целью повышения физических способностей спортсменов

   В настоящее время наиболее популярна заместительная терапия препаратами тестостерона. Натуральный тестостерон очень быстро разрушается в печени, поэтому используются его модифицированные аналоги. Они различаются по продолжительности действия (короткодействующие и пролонгированные), по способу введения и фармакокинетическим свойствам. Длительное время применялись per os метилтестостерон (Метандрен) и флуоскиместеролон (Галотестин), однако в настоящий момент их применение в клинической практике запрещено из-за токсического и канцерогенного действия на печень и негативного влияния на липидный спектр крови. К великому сожалению, в России они до сих пор производятся и используются, причем довольно часто молодыми мужчинами с целью улучшения спортивных результатов (хотя препарат причислен к запрещенным допингам). Понятно, что результаты могут быть очень плачевными, особенно если учесть бесконтрольность приема и неосведомленность самих спортсменов о тяжелых побочных последствиях препаратов, в том числе - атрофии яичек и бесплодии.

Андрогенодефицит считается плохо диагностируемым заболеванием, так как существует множество его форм,
клинические проявления не всегда достаточно яркие и могут быть маскированы другими различными заболеваниями

   Безопасными препаратами для перорального приема считаются Андриол (тестостерона ундеканоат) утром, после еды в дозе 160-80 мг/сут (определяется индивидуально), и Провирон (местеролон) в дозе 25-75 мг/сут. Однако эффективность Андриола невысока даже при трехкратном приеме в течение суток, поэтому его целесообразно назначать только при начальных и минимальных проявлениях возрастного андрогенодефицита. Провирон предпочтительнее назначать пациентам с ожирением и выраженной гиперэстрогенемией, поскольку он не ароматизируется в эстрогены.
   Наиболее широко использовались эфиры тестостерона (Сустанон-250, Омнодрен-250, Деластерил, депо-тестостерона ципионат), которые вводят внутримышечно. Этим создается депо тестостерона, из которого затем препарат медленно высвобождается в кровеносное русло. Сустанон и Омнодрен содержат смесь эфиров тестостерона (энантата, ципионата и ундеканоата), имеющих различную длительность действия. В течение первых 2-3 дней после введения лекарства отмечаются супрафизиологические подъемы тестостерона, затем его концентрация в течение 2 нед медленно снижается, опускаясь ниже нормальных цифр. Поэтому для подбора индивидуального режима терапии определяются пиковая концентрация в первые 1-3 дня от введения и минимальная - непосредственно перед введением следующей инъекции. Обычно Сустанон и Омнодрен вводят внутримышечно (в/м) по 250 мг каждые 2-3 нед, Деластрил и депо-тестостерона ципионат - по 200-400 мг каждые 2-4 нед.

   Этих недостатков лишен новый препатат ундеканоата тестостерона Небидо ("Schering"), который обладает ультрапролонгированным действием, применяется 4 раза в год (1 раз в 3 мес) и поддерживает физиологическую концентрацияю тестостерона в крови на протяжении всего этого периода, без резких всплесков и падений. В настоящее время препарат прошел все этапы клинических исследований и разрешен к применению в России. Небидо не оказывает гепатотоксического и канцерогенного действия, обеспечивает полный спектр активности половых гормонов, необходимых мужскому организму, и хорошо переносится пациентами. Редкость иньекций и комфортность препарата повышают приверженность пациентов к лечению. На фоне лечения Небидо явно улучшаются либидо, сексуальная активность и качество эрекции, увеличивается мышечная сила и снижается количество жировой массы. Утомляемость и усталость значительно меньше, повышается настроение и чувство уверенности, что положительно влияет на качество жизни и профессиональной деятельности мужчины. Редкими побочными эффектами являются боли в месте инъекции, головная боль, акне, потливость, боль в суставах, боль в груди и гинекомастия. Рекомендован следующий режим введения: интервал между первыми двумя иньекциями 6 нед, затем продление интервала между инъекциями примерно до 12 нед. Для индивидуализации лечения следует измерить концентрацию тестостерона крови перед четвертой инъекцией (должна находиться в пределах нижней трети нормального диапазона) и учитывать клиническую картину.

Бесконтрольный прием андрогенных препаратов с целью улучшения спортивных результатов приводит к ряду тяжелых побочных последствий, в том числе атрофии яичек
и бесплодию

 

    В России все большую популярность приобретают и трансдермальные препараты андрогенов. Трансдермальное введение гормона позволяет избежать первичного метаболизма и инактивации в печени, достигаются именно физиологические концентрации тестостерона в крови, и лечение можно легко прервать в случае необходимости. Предлагаются пластыри, содержащие 10 или 15 мг тестостерона, которые наклеиваются на кожу мошонки или тела. Однако неудобствами этого способа являются необходимость частого бритья кожи и аллергические реакции кожи на компоненты пластыря. Использование гелей, в частности Андпрогеля ("Solvay Pharma"), активным компонентом которого является тестостерон, лишено этих недостатков. Андпрогель наносится в дозе 5-10 г ежедневно на кожу предплечий, плеч или живота (но не в области половых органов!), что обеспечивает достижение нормального уровня гормона в крови через 1-2 ч и поддержание его на физиологическом уровне в течение 24 ч. После прекращения использования геля концентрации гормона возвращаются к исходным на 4-е сутки. В исследованиях показан хороший эффект препарата - улучшение либидо, эрекции, сексуальной активности и настроения, уменьшение утомляемости и раздражительности, отмечена хорошая переносимость терапии. Местные реакции на переносимость геля минимальны и возникают редко. Его можно наносить на кожу в домашних условиях. Однако чтобы не происходило передачи препарата, необходимо избегать контактов кожи с кожей другого человека, особенно - партнершам пациентов, у которых возможно повышение риска вирилизации.
   Таким образом, в современном арсенале врача-эндокринолога, андролога имеется значительный выбор препаратов для лечения андрогенодефицита, причем лекарственные формы становятся и удобными и безопасными для пациентов. Это позволит значительно улучшить качество здоровья и жизни больных, и не только их, а и их близких и родных, что очень важно. Как сказал один из ведущих специалистов в этой области B.Lunenfeld, "кто хотя бы раз узнал обо всех положительных моментах, привносимых в жизнь заместительной гормональной терапией, тот безо всякого страха будет применять гормональную терапию и дальше, веря в то, что это позволит ему прожить дольше и лучше."



В начало
/media/provisor/06_05/20.shtml :: Saturday, 03-Mar-2007 20:17:51 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster