Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 1/N 2/2000 ПРИЛОЖЕНИЕ №2

Сравнительное рандомизированное исследование эффективности и толерантности рисперидона и галоперидола при купировании острых состояний у больных шизофренией и шизоаффективным психозом


С.Н.Мосолов, В.В.Калинин, А.В.Еремин, С.О.Кабанов, И.И.Четвертных

Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ, Федеральный научно-методический центр терапии психических заболеваний Минздрава РФ

Многолетнее применение в психиатрической практике традиционных нейролептиков принципиально решило задачу по быстрому купированию острых психотических состояний, часто сопровождающихся психомоторным возбуждением, агрессивным и аутоагрессивным поведением. Тем не менее актуальным остается вопрос конкретного выбора нейролептиков, оказывающих антипсихотический эффект в короткие сроки. Своего рода эталоном таких препаратов является галоперидол. Вместе с тем препарат вызывает большое число экстрапирамидных побочных эффектов, которые в значительной мере затрудняют дальнейшую терапию больных. В последние годы в практику лечения больных шизофренией было внедрено новое поколение антипсихотических средств, которые получили название атипичных нейролептиков (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин). Эти препараты, обладая особым спектром нейрохимического действия, практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов и способны корригировать негативную симптоматику. Подобная особенность их действия создает неверное впечатление о преимущественном влиянии этих препаратов на негативные расстройства при минимальном влиянии на продуктивную симптоматику.
   Вместе с тем многочисленные многоцентровые исследования показывают, что по темпу редукции продуктивной симптоматики при обострениях шизофрении атипичные антипсихотики не уступают классическим нейролептикам, хотя в некоторых случаях, сопровождающихся резким психомоторным возбуждением и агрессивностью, их применение затруднено из-за отсутствия пригодных для парентерального применения лекарственных форм. Атипичный нейролептик рисперидон преимущественно блокирует 5-HT2A серотонинергические и в меньшей степени D2 дофаминергические и a-адренергические рецепторы ЦНС, в чем состоит его принципиальное отличие от классических нейролептиков. Галоперидол, как известно, преимущественно блокирует дофаминовые рецепторы типа D2. В связи с этим можно предположить, что рисперидон оказывает влияние на большую часть проявлений шизофрении, воздействуя как на продуктивные, так и на негативные расстройства. Наряду с этим он вызывает меньшее число побочных неврологических эффектов по сравнению с классическими нейролептиками, что расширяет возможности его применения. В то же время данные о полноте действия рисперидона по устранению различного типа продуктивной симптоматики в сравнении с галоперидолом носят крайне отрывочный и непостоянный характер. При этом не ясно, имеются ли у него конкретные преимущества в сравнении с классическими препаратами в плане редукции таких продуктивных явлений, как бред, галлюцинации, идеи величия и нарушения мышления. В нескольких работах было показано, что рисперидон по крайней мере не уступает галоперидолу или превосходит его при купировании острой психотической, в том числе галлюцинаторно-бредовой симптоматики. В исследовании S.Marder и соавт. (1997), в частности, было обнаружено превосходство рисперидона в дозе 6-16 мг в сутки над плацебо и галоперидолом в дозе 20 мг в сутки по влиянию не только на негативные и депрессивные симптомы, но и на враждебность, тревогу, т.е. расстройства, сопровождающиеся психомоторным возбуждением, а также по влиянию на позитивную симптоматику. К сожалению, у многих отечественных психиатров сложилось мнение, что рисперидон более эффективен при купировании негативной симптоматики и менее эффективен в отношении острой симптоматики при шизофрении, в том числе с психомоторным возбуждением.
Таблица 1. Основные клинико-демографические показатели исследуемых групп

Показатель Рисперидон (n=20) Галоперидол (n=20)
мужчины

16 (80%)

14 (70%)

женщины

4 (20%)

6 (30%)

Средний возраст

38,4 ± 1,9

41,4 ± 2,4

Диагноз (МКБ-10)    
F20.0

14 (70%)

14 (70%)

F20.3

3 (15%)

3 (15%)

F25.0

3 (15%)

3 (15%)

Среднесуточная доза    
препарата, мг

3,95 ± 0,143

26,5 ± 16,08

BPRS (0-й день), балл

55,8 ± 8,9

59,6 ± 6,9

Средняя длительность заболевания, годы

4,5 ± 3,3

5,2 ± 4,1

   Цель настоящего исследования состояла в сравнении терапевтической эффективности и толерантности рисперидона и галоперидола при купировании острых состояний в рамках шизофрении и шизоаффективного психоза, сопровождающихся психомоторным возбуждением.
   В исследование были включены больные мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет в остром психотическом состоянии (включая психомоторное, бредовое и маниакальное возбуждение) при соответствии одному из перечисленных ниже диагнозов по МКБ-10: шизофрения параноидная (F20.0); шизофрения недифференцированная (F20.3); шизоаффективное расстройство, маниакальный тип (F25.0).
Таблица 2. Частота основных экстрапирамидных побочных эффектов

Побочные эффекты

Дни терапии

Рисперидон

Галоперидол

  0 7 14 28 0 7 14 28
Скованность походки 7 (35%) 5 (25%) 3 (15%) 0 (0%) 5 (25%) 8 (40%) 9 (45%) 9 (45%)
Ригидность мышц руки 3 (15%) 3 (15%) 5 (25%) 0 (0%) 8 (40%) 13 (65%) 17 (85%) 16 (80%)
Тремор 4 (20%) 3 (15%) 3 (15%) 0 (0%) 6 (30%) 10 (50%) 12 (60%) 7 (35%)
Акатизия 3 (15%) 4 (20%) 4 (20%) 1 (5%) 3 (15%) 4 (20%) 3 (15%) 3 (15%)

   Из исследования исключались больные с органическим заболеванием ЦНС, острыми и хроническими соматическими заболеваниями, глаукомой, беременные и лактирующие женщины; исключались также больные, не давшие информированного согласия на участие в исследовании, и больные, принимавшие пролонгированные нейролептики непосредственно перед началом исследования.
   Больным, получавшим нейролептики к началу исследования, проводили 2-дневный период отмены. В этот период при необходимости назначали транквилизаторы. По окончании периода отмены случайным образом назначали или рисперидон, или галоперидол (больным с четным номером истории болезни - рисперидон, с нечетным - галоперидол).
   Рисперидон применяли по следующей схеме: 2 мг 1-е сутки, 4 мг во 2-е сутки, 6 мг на 3-й день. В дальнейшем дозу оптимально корригировали от 1 до 8 мг в сутки в 2 приема.

Рис. 1. Сравнительная эффективность терапии рисперидоном и галоперидолом по шкале CGI на 7 и 21-й дни терапии

Рис. 2. Доля респондеров с 25% редукцией симптоматики по BPRS

Рис. 3. Доля респондеров с 50% редукцией симптоматики по шкале BPRS

Рис. 4. Редукция симптоматики (в %) по шкале BPRS (суммарный балл)

Рис. 5. Редукция позитивной симптоматики (в %) по шкале BPRS

Рис. 6. Редукция галлюцинаторной симптоматики (в %)

Рис. 7. Редукция симптоматики необычных мыслей (в %)

Рис. 8. Редукция симптоматики тревоги (в %)

Рис. 9. Редукция симптоматики психомоторного возбуждения (в %)

Рис. 10. Редукция симптоматики враждебности (в %)

Рис. 11. Редукция негативной симптоматики (%)

Рис. 12. Симптоматика по шкале Симпсона-Ангуса (в %)


   Галоперидол назначали до получения клинического эффекта или максимальной суточной дозы, которая составляла 60 мг/сут. Суточную дозу распределяли на 3 приема. При развитии экстрапирамидных побочных явлений назначали корректоры (тригексифенидил) в адекватных дозах.
   Состояние больных оценивали по Краткой психиатрической оценочной шкале BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale - Overall, Gorham, 1962) и шкале оценки экстрапирамидных побочных явлений Симпсона-Ангуса в 0,7, 14 и 28-й дни терапии. По шкале глобальной клинической оценки CGI (Clinical Global Impression Scale - 1976) состояние больных оценивали в 7 и 21-й дни лечения.
   Оценку результатов проводили стандартными методами статистического анализа с использованием критерия Стьюдента для нормального распределения и непараметрического критерия c-квадрат при неизвестном распределении.
   В исследование преимущественно включали больных с многолетним течением заболевания, как правило, уже являющихся инвалидами второй группы, госпитализированных в стационар в связи с обострением шизофренического процесса (табл. 1).
   Основные результаты исследования представлены ниже в ряде графиков и таблиц. Динамика показателя эффективности терапии рисперидоном и галоперидолом проиллюстрированы на рис. 1. Как следует из графика, препараты не различались между собой по общей эффективности через 1 нед терапии, но различия становились очевидными к концу 3-й нед лечения (p < 0,05).
   При этом доля респондеров, т.е. лиц, у которых наблюдалось не менее 25% редукции симптоматики от долечебного уровня, к концу 2-й недели терапии достигла 75% при лечении рисперидоном и 50% при лечении галоперидолом (p < 0,05) (рис. 2).
   При выборе более строгого критерия эффективности - 50% редукции симптоматики по BPRS - при терапии рисперидоном через 2 нед эффективность лечения была значимо (в 2 раза) выше, чем при терапии галоперидолом. Доля респондеров с 50% редукцией симптоматики по шкале BPRS представлена на рис. 3.
   Как следует из рис. 2, 3 и 4, рисперидон превосходил галоперидол по скорости наступления терапевтического эффекта и по числу больных, у которых наблюдалось выраженное улучшение состояния.
   Между препаратами существовали определенные различия в спектрах психотропной активности. Так, под влиянием галоперидола быстро снижалось психомоторное возбуждение и лишь в дальнейшем происходила дезактуализация бреда и галлюцинаций, снижалась интенсивность психических автоматизмов, уменьшались аффективные расстройства. Происходило известное клиницистам расщепление синдрома, в результате которого бред, галлюцинации, психические автоматизмы и другие нарушения мышления в значительной мере лишались эмоционального заряда, теряли свою актуальность, яркость, интенсивность и все в меньшей степени определяли поведение больных.
   Рисперидон оказывал положительное влияние на бредовую, галлюцинаторную, аффективную и негативную симптоматику. В группе больных, получавших рисперидон, наблюдалась гармоничная редукция галлюцинаций, бреда, идей величия, психомоторного возбуждения и аффективной заряженности, в чем состояло принципиальное отличие его от галоперидола, который в первую очередь устранял психомоторное возбуждение.
   Между терапевтическими группами возникали статистически значимые различия по снижению выраженности продуктивной и негативной симптоматики к концу 2-й нед терапии. Наметившиеся различия становились более выраженными на 3 и 4-й нед терапии (p < 0,001). Редукция симптоматики при терапии рисперидоном носила более плавный и гармоничный характер.
   Для оценки влияния препаратов на негативную и позитивную симптоматику из шкалы BPRS были сформированы две группы симптомов, преимущественно негативные и позитивные, по которым были просчитаны суммарные оценки и среднеквадратичные отклонения. К позитивной симптоматике относились дезорганизация мышления, идеи величия, враждебность, подозрительность, возбуждение, галлюцинаторное поведение.
   Преимущество рисперидона над галоперидолом по влиянию на позитивную симптоматику становилось очевидным с 7-го дня терапии (p < 0,05) (рис. 5). При этом редуцировались в большей степени бредовые идеи воздействия, преследования, открытости, псевдогаллюцинации и галлюцинаторная симптоматика, а также нарушения мышления и тревога (рис. 6, 7, 8).
   Отдельно была проанализирована сравнительная редукция психомоторного возбуждения и враждебности (рис. 9, 10). При этом оказалось, что рисперидон превосходил галоперидол, начиная с конца 1-й нед терапии, по показателю враждебности (p < 0,05) и с конца 2-й нед терапии - по показателю возбуждения (p < 0,05).
   К негативным симптомам были отнесены эмоциональная отгороженность и притупление аффекта. Как отражено на рис. 11, рисперидон значимо превосходил галоперидол по влиянию на негативную симптоматику уже с 1-й нед применения (p < 0,05). Собственно антинегативное действие рисперидона проявлялось в том, что больные уже с 1-й нед его применения становились более живыми и активными, у них возобновлялся интерес к окружающим людям и событиям, исчезала недоступность, происходил прорыв аутизма. Не ясно, однако, насколько антинегативный эффект рисперидона обусловлен прямым (первичным) действием препарата на данную симптоматику, либо он обусловлен опосредованным воздействием через первоначальное устранение продуктивной симптоматики. Факт вторичного опосредованного воздействия классических нейролептиков на негативную симптоматику признается многими авторами. С учетом превосходства рисперидона над галоперидолом, установленного в настоящем исследовании, можно полагать, что этот эффект в какой-то мере обусловлен и первичным воздействием рисперидона на негативную симптоматику (см. рис. 11).
   Рисперидон реже вызывал появление экстрапирамидных побочных явлений. У большинства больных к началу исследования уже имелась побочная нейролептическая экстрапирамидная симптоматика. После назначения рисперидона выраженность этой симптоматики снижалась к 28-му дню терапии (p < 0,05), тогда как при лечении галоперидолом побочные экстрапирамидные симптомы оставались примерно на том же уровне выраженности, несмотря на использование корректоров. Как видно из рис. 12, выраженность экстрапирамидной симптоматики у группы больных, получавших рисперидон к 28-му дню терапии, была ниже, чем к началу терапии.
   Частота и динамика в процессе нейролептической терапии отдельных побочных неврологических эффектов приведены в табл. 2. Как видно, практически все паркинсонические симптомы за исключением акатизии чаще развивались при терапии галоперидолом.
   Принимавшие рисперидон 75% больных не получали сопутствующую терапию корректорами. Следует заметить также, что экстрапирамидные побочные явления, возникавшие при приеме рисперидона, легко поддавались коррекции. В группе получавших галоперидол у всех больных в связи с возникновением побочных экстрапирамидных эффектов потребовалось назначение антихолинергических корректоров. Несмотря на это, выраженность экстрапирамидной симптоматики по шкале Симпсона-Ангуса с 7-го дня лечения возрастала и не возвращалась к исходному уровню даже к концу курса терапии.
   Таким образом, проведенное исследование показало большую эффективность рисперидона при купировании острых состояний у больных шизофренией. Рисперидон быстро редуцировал продуктивную симптоматику острых психотических состояний, причем отчетливое антипсихотическое действие проявлялось с первых дней лечения. Рисперидон оказывал положительное воздействие не только на бредовую и галлюцинаторную симптоматику, но и на аффект тревоги и растерянности, т.е. на явления острого чувственного бреда.
   При купировании шизоаффективного психоза рисперидон обнаружил некоторые особенности действия, выражающиеся в том, что, эффективно редуцируя галлюцинаторно-бредовую симптоматику, он приводил к быстрому упорядочиванию поведения больных, позволяющему им активно участвовать в лечебном процессе, повышению естественности, контактности, критичности и более отставленному по темпу (к 14-му дню) купированию собственно маниакального аффекта.
   Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что рисперидон не только не уступает галоперидолу в редукции продуктивной симптоматики, но и превосходит его. Говоря о редукции психоза под влиянием рисперидона, следует подчеркнуть, что она носила гармоничный характер. В большинстве случаев отмечалось равномерное снижение выраженности как галлюцинаторно-параноидной симптоматики, так и симптоматики психомоторного возбуждения, тогда как при лечении галоперидолом в первую очередь снижалась выраженность возбуждения. Очевидно, что отличия в клиническом действии препаратов объяснялись более прицельным воздействием рисперидона на ядро типично шизофренической продуктивной симптоматики, включая галлюцинаторно-бредовые переживания, слуховые псевдогаллюцинации, явления психического автоматизма и возбуждение.
   Известно, что слуховые псевдогаллюцинации являются прогностически неблагоприятным признаком при терапии классическими нейролептиками, в том числе и галоперидолом. Рисперидон позволяет пересмотреть существующие представления о низкой курабельности псевдогаллюцинаций, поскольку с первых дней терапии эффективно редуцировал их.
   Существенным преимуществом рисперидона, на наш взгляд, является отсутствие заметного депримирующего влияния. При лечении этим препаратом не наблюдалось свойственное типичным нейролептикам затормаживающее действие, затрудняющее ресоциализацию больных.
   Таким образом, рисперидон гармонично редуцировал как продуктивную, так и негативную симптоматику, начиная уже с 1-й нед терапии, но в отличие от галоперидола вызывал значительно меньшее число побочных экстрапирамидных эффектов, что позволяет рекомендовать препарат как средство для купирования обострений шизофрении. 
   



В начало
/media/psycho/00_02p/3.shtml :: Sunday, 22-Oct-2000 20:09:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster