Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 2/N 3/2000 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Лечение болезни Паркинсона


В.Н. Шток, Н.В. Федорова

Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ, Москва

Биохимическим субстратом патогенеза болезни Паркинсона (БП) является нарушение баланса основных медиаторов, обеспечивающих функцию базальных ганглиев - активности дофаминергической и ацетилхолинергической систем. В связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов наступает дефицит дофамина. Наступающее в связи с этим снижение тормозной функции дофаминергических нейронов влечет за собой растормаживание и повышение функциональной активности холинергических систем. Этот дисбаланс усиливается в связи с повышением активирующего влияния возбудительного нейротрансмиттера - глутамата на холинергические нейроны через N-метил-D-аспартат-рецепторы холинергических нейронов.
Рис. 1. Схема синтеза и метаболизма дофамина и других катехоламинов (дана в упрощенном виде).


   Для коррекции этого дисбаланса нейротрансмиттерных систем применяют холинолитики, блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы - препараты амантадинового ряда, предшественники дофамина - леводопасодержащие препараты, возмещающие дефицит дофамина в сохранных дофаминергических нейронах, а также препараты, снижающие катаболизм уже образовавшегося дофамина в сохранных дофаминергических нейронах: ингибиторы МАО типа В и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) (рис. 1).
Таблица 1. Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)

Международное

непатентованное

название

Патентованное

название

препаратов-

аналогов

Содержание

активного

вещества

в 1 таблетке, мг

Средняя

суточная

доза, мг

Тригексифенидил Cyclodol

1, 2 или 5

6-8

       
  Artane    
  Aparkan    
  Parkan    
  Parkisan    
  Parkopan    
  Romparkin    
       
Бипериден Akineton

то же

та же

       
  Dekinet    
  Ipsatol    
  Paraden    
  Tasmolin    
       
Трипериден Norakin

Бензтропин Cogentin

Дифенилгидрамин Benadril

Цикримин Pagitane

Проциклидин Kemadrin

   Кроме этого, применяют препараты, которые действуют "в обход" дегенерирующего нигростриарного нейрона - непосредственно на постсинаптические ДА-рецепторы.
   В принципе препараты любой из перечисленных групп могут быть назначены как препараты первого ряда при лечении начальной стадии
БП, однако при традиционном подходе лечение БП начинают с холинолитиков, потом добавляют препараты амантадина и ДОФА-содержащие средства, а для коррекции моторных флуктуаций назначают ингибиторы МАО типа В и ингибиторы КОМТ.
Таблица 2. Препараты амантадина

Международное

непатентованное

название

Патентованное

название

препаратов-

аналогов

Содержание

активного

вещества

в 1 таблетке, мг

Средняя

суточная

доза, мг

Амантадина

гидрохлорид

Midantan, Viregyt,

Sуmmetrel

100

300-500

Амантадина сульфат PK-Merz

100

300-500

Мидантана глюкуронид Gludantan

200

600

   Принцип этапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании заболевания - комбинированной терапии.
Рис. 2. Транспорт к головному мозгу L-ДОФА и L-ДОФА с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы

   Холинолитики. Основное фармакологическое свойство холинолитиков - снижение повышенной активности ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. Повышение активности ацетилхолинергических систем наступает в связи с утратой тормозной функции дегенерирующих дофаминергических нигростриарных нейронов. Основные препараты-холинолитики относятся к группе тригексифенидила, биперидена, триперидена, бензтропина (табл. 1).
Таблица 3. ДОФА-содержащие препараты

I. Препараты, содержащие только леводопу
       
Международное непатентованное название Патентованное название препаратов-аналогов Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг Максимальная суточная доза, мг
Levodopa Levopa, Dopaflex, Baradopa, Laradopa 250 или 500 3000
II. Препараты, содержащие леводопу (ЛД) в комбинации с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК)
Препарат Содержание леводопы, мг Содержание ингибитора, мг Отношение ЛД: ингибитор ДДК Максимальная суточная доза
Таблетки   карбидопа    
         
Sinemet 250 25 10 : 1 750 мг (3 таблетки)
Nakom 250 25 10 : 1 750 мг (3 таблетки)
Tidomet LS 100 10 10 : 1 700 мг (7 таблеток)
Tidomet Plus 100 25 4 : 1 700 мг (7 таблеток)
Tidomet Forte 250 25 10 : 1 750 мг (3 таблетки)
Капсулы   бензеразид    
Madopar-62 50 12,5 4 : 1 700 мг (14 капсул)
Madopar-125 100 25 4 : 1 700 мг (7 капсул)
Madopar-250 200 50 4 : 1 600 мг (3 капсулы)
Таблетки   бензеразид    
Madopar-250 200 50 4 : 1 600-700 мг (3-3,5 таблетки)
III. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК
Sinemet CR 200 карбидопа 50 4 : 1 900 (4,5 таблетки)
Madopar HBS 100 бензеразид 25 4 : 1 900 (9 капсул)
IV. Растворимая лекарственная форма леводопы с ингибитором ДДК
Madopar 125 дозе белая диспергируемая таблетка

100

25

4 : 1

Назначается в индивидуальной для коррекции моторных флуктуаций

Таблица 4. Ингибиторы МАО типа В (СЕЛЕГИЛИН)

Международное непатентованное название Патентованное название препаратов-аналогов Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг Средняя суточная доза, мг Максимальная суточная доза, мг
Селегилин Deprenil, Jumex

5

10-15

40

Таблица 5. Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы

Международное непатентованное название Патентованное название препаратов-аналогов Содержание активного вещества в 1 таблетке, мг Разовая доза, мг Суточная доза, мг
Tolcapon Tasmar 100 50-100 400 в 2 приема
Entacapon   200    
Nitecapon        

Таблица 6. Агонисты дофаминовых рецепторов

Международное

непатентованное

название

Патентованное

название

препаратов-

аналогов

Содержание

активного

вещества

в 1 таблетке/

капсуле, мг

Средняя

суточная

доза, мг

Эрголиновые агонисты

Бромокриптин Parlodel, 2,5 15-25
  Bromocryptin, 2,5  
  Bromergon 2,5  
Лизурид Lisenyl 0,2 0,4-6
Перголид Permax 0,05; 0,25; 1 0,75 - 5

Неэрголиновые агонисты

Пирибедил Trivastal 50 150
Прамипексол Mirapex 0,125; 0,25; 1; 1,5 0,75- 4,5

   Препараты назначают по 1 таблетке 2-3 раза в день. Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются глаукома и аденома предстательной железы. В связи с тем, что холинолитики отрицательно влияют на состояние когнитивных функций, их не назначают при начале БП в пожилом возрасте (старше 65 лет). Побочные действия проявляются сухостью во рту, замедлением моторики кишечника, "затуманиванием" зрения.

Рис. 3. Адекватная и неадекватная терапия противопаркинсоническими средствами


Рис 4. Ограничение целесообразной кратности (числа приемов) приема ППС в течении дня

   Препараты амантадина. Действие этих лекарств обусловлено антихолинергическим эффектом, в связи со способностью блокировать NMDA-глициновые рецепторы и, таким образом, ослаблять возбуждающие кортикостриарные влияния глутаматергических систем. Чаще добавляются как препараты второго ряда, но могут быть назначены и в начале лечения. При назначении средних терапевтических доз выраженных побочных эффектов не бывает. Основные коммерческие препараты амантадина гидрохлорида - мидантан и симметрел, а амантадина сульфата - ПК-Мерц (табл.2).
   Амантадина сульфат кроме таблеток выпускается и в лекарственной форме для внутривенных вливаний, что делает его полезным при лечении декомпенсации БП в виде акинетических кризов с расстройством глотания, когда больной не может принимать лекарства внутрь. Курс внутривенных вливаний продолжают в течение 10-15 дней.
   Группа ДОФА-содержащих препаратов. Представлена разными лекарственными формами, содержащими предшественник дофамина - леводопу (табл. 3).
   Препараты "чистой" леводопы часто вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, поскольку 4/5 принятого препарата превращается в дофамин, норадреналин и адреналин до
того, как леводопа попадает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Максимальная суточная доза "чистой" леводопы не должна превышать 3 г. Препараты леводопы в сочетании с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы в 5 раз активнее, чем "чистая" леводопа. Ингибиторы предупреждают превращение предшественника в дофамин в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле и благодаря этому резко снижают побочные эффекты со стороны этих систем (рис. 2). При назначении препаратов с ингибиторами терапевтическая доза леводопы может быть в 5 раз меньше, чем при назначении "чистой" леводопы. Общей особенностью передозировки ДОФА-содержащих препаратов являются неврологические побочные эффекты в виде различного рода дискинезий и дистоний, а также психические расстройства в виде галлюцинаций и нарушений поведения. ДОФА-содержащие средства - наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов. При адекватном назначении этих лекарств стабильная эффективность может поддерживаться в течение 6-7 лет и более. Эти лекарства увеличивают и продолжительность жизни, снижают смертность, связанную с осложнениями, вызванными снижением двигательной активности пациентов. В то же время сочетание неуклонного прогрессирования БП с многолетней леводопатерапией приводит к неизвестным прежде изменениям клинической картины болезни, что мы предлагаем называть клиническим патоморфозом при длительной леводопатерапии. Эти изменения проявляются неравномерной двигательной активностью в течение дня (моторными флуктуациями), которые проявляются в разных сочетаниях с побочным действием леводопатерапии - дискинезиями. С целью коррекции моторных флуктуаций применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах - ингибиторы МАО типа В (табл. 4) и ингибиторы КОМТ (табл. 5).
   Кроме того, в программе коррекции моторных флуктуаций используют следующие подходы: 1) коррекция однократной дозы; 2) коррекция кратности приемов лекарств в течение дня; 3) коррекция комбинации противопаркинсонических средств; 4) назначение ДОФА-содержащих лекарств пролонгированного действия и растворимых лекарственных форм ДОФА-содержащих средств.
   Агонисты дофаминовых рецепторов
   Действие агонистов дофаминовых рецепторов принципиально отличается от ДОФА-содержащих препаратов тем, что совершается "в обход" дегенерирующих нигростриарных нейронов и определяется их влиянием на постсинаптические рецепторы.
   В этом заключалась "фармакологическая логика" создания и применения агонистов ДА-рецепторов на тех этапах болезни, когда наступает дегенерация всей популяции нигростриарных нейронов. Однако в последнее десятилетие появились работы, указывающие на эффективность агонистов ДА-рецепторов на начальной стадии БП. Их эффект на ранней стадии связывают с оптимизацией кругооборота дофамина в синапсе дофаминергического нейрона. Другое предположение о механизме действия агонистов ДА-рецепторов связано с концепцией, утверждающей антиоксидантную активность этих средств, а также ингибиторов МАО типа В и ингибиторов КОМТ в качестве ингибиторов аутоагрессивного
характера катаболизма дофамина в дегенерирующем нигростриарном нейроне (оксидантный стресс).
   Эффективность других антиоксидантных средств при БП пока не доказана.
   Стратегия и тактика применения противопаркинсонических средств при БП
   На ранней стадии лечение начинают монотерапией с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии можно выбрать традиционный подход - холинолитики или амантадин. В последние годы для начальной монотерапии назначают также селегилин или агонисты ДА-рецепторов.
   С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно в течение месяца. Лучше начинать с заведомо неэффективной дозы и постепенно ее увеличивать. Индивидуальная доза должна быть в пределах "фармакотерапевтического окна" (рис. 3). Не следует "искать" максимально переносимую дозу, так как это обычно ведет к появлению побочного эффекта. При назначении комбинированного лечения оказывается возможным уменьшение дозы каждого из препаратов.
   При сокращении продолжительности действия однократной дозы можно вместо 2-3 назначить 4 приема, не увеличивая общую суточную дозу. В то же время значительное увеличение кратности приема с уменьшением однократной дозы может привести к отсутствию эффекта вообще (рис. 4). При коррекции моторных флуктуаций можно использовать ДСС пролонгированного действия и растворимые формы. При акинетическом кризе назначают внутривенную инфузионную форму препарата ПК-Мерц в течение 10-14 дней.   



В начало
/media/psycho/00_03/77.shtml :: Sunday, 06-Aug-2000 15:28:28 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster