Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 2/N 4/2000 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ-ПРАКТИКЕ

Иксел (милнаципран): обобщенные результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) в России


А.С. Аведисова*, Ю.А. Александровский*, Н.А. Ильина**, Д.Ю. Вельтищев***, В.Н. Краснов***, П.В. Морозов****, С.Н. Мосолов***, А.П. Музыченко****, А.Б. Смулевич**

*ГНЦССП **НЦПЗ РАМН ***МНИИП ***РГМУ

Введение
   
Иксел, являющийся антидепрессантом новой генерации СИОЗСН, только появляется на отечественном фармацевтическом рынке. Однако анализ литературы свидетельствует о том, что этот препарат достаточно известен зарубежным исследователям и врачам. Отмечая особенности действия механизма иксела - СИОЗСН; отсутствие сродства с холинергическими (мускариновыми), адренергическими или гистаминовыми Н1-рецепторами, а также допаминергическими Д1 и Д2, бензодиазепиновыми и опиодными рецепторами,- большинство зарубежных исследователей считают, что этот препарат сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью. При этом результаты проведенных сравнительных исследований подтверждают большую эффективность иксела по сравнению с плацебо при лечении больших депрессивных эпизодов; равную эффективность с трициклическими антидепрессантами при существенно лучшей переносимости; большую эффективность, чем у антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Эти данные полно и подробно были обобщены в обзорной статье L. Lecrubier (1997).
   Таким образом, клиническое изучение препарата иксел в России проводилось при наличии достаточного большого и разнообразного материала об этом антидепрессанте.

Материал и метод исследования
   
Изучение иксела, в капсулах по 25 и 50 мг действующего вещества, проводили в 4 клинических учреждениях в общей сложности у 121 больного (табл. 1).
   Как видно из табл. 2, в настоящее исследование была включена большая и разнообразная по диагностическим критериям и особенностям клинической симптоматики группа депрессивных больных. Среди них подавляющее число составляли лица женского пола. Достаточно большим был возрастной разброс,
однако иксел не назначали пациентам моложе 18 и старше 65 лет. При различной продолжительности заболевания иксел назначали как пациентам, многократно и длительное время принимавшим антидепрессанты, так и лицам, впервые получившим антидепрессант.
Таблица 1. Общая характеристика больных, получавших иксел

№№ Министерство здравоохранения России Число больных
1 Московский НИИ психиатрии (МНИИП)

30

2 Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского (ГНЦССП)

30

3 Российский государственный медицинский университет (РГМУ) 31

31

№№ Российская академия медицинских наук Число больных
  Научный Центр психического здоровья (НЦПЗ) 30
Всего больных 121
Примечание. Подробная характеристика больных, получавших иксел, представлена в табл. 2.

   Примерно равное число больных получали иксел в стационарных и амбулаторных условиях. В последнем случае большая часть пациентов совмещала терапию изучаемым препаратом с сохранением трудового, семейного и социального статуса.
   Из 121 больного, получавших иксел, полностью закончили исследование 115 (95,04%) человек, остальные выбыли из исследования по следующим причинам: 5 (4,12%) пациентов в связи с побочными эффектами и 1 (0,84%) из-за немотивированного отказа от продолжения терапии.
   Средний суммарный бал у респондентов (см. данные) свидетельствовал, несмотря на разброс тяжести состояния больных, о достаточно выраженных депрессивных расстройствах, динамика которых оценивалась с использованием унифицированных оценочных шкал: шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала оценки степени депрессии Монтгомери - Асберга (MADRS), шкала оценки депрессии Гамильтона, n-17 (HDRS), также использовали карту регистрации нежелательных побочных явлений (НЯ) и побочных эффектов (ПЭ).
Таблица 2. Характеристика больных, получавших иксел

Учитываемые факторы

Число больных

 

абс.

%

Пол: мужской 34 26,6
женский 77 73,3
Возраст: 18- 65 лет    
Средний возраст: 43,6+ 12,9
Продолжительность заболевания: 5,5- 20 лет.
Средняя продолжительность заболевания: 7,5+ 11,2 лет.
Лечение: стационарное

70

57,8

амбулаторное

51

42,2

Диагностические критерии:

   
депрессивный эпизод (F.32), в т.ч.

49

40,4

легкий депрессивный эпизод

15

12,4

с соматическими расстройствами,

4

3,3

без соматических расстройств;

11

9,1

умеренный депрессивный эпизод

24

19,8

с соматическими расстройствами,

16

13,2

без соматических расстройств;

8

6,6

тяжелый депрессивный эпизод

10

8,2

с психотическими расстройствами,

6

4,9

без психотических расстройств;

4

3,3

реккурентное депрессивное расстройство (F.33), в т.ч.

41

34,0

текущий эпизод легкой депрессии

16

13,2

с соматическими расстройствами,

7

5,8

без соматических расстройств;

9

7,4

текущий эпизод умеренной депрессии

20

16,6

с соматическими расстройствами,

10

8,3

без соматических расстройств;

10

8,3

текущий эпизод тяжелой депрессии    
без психотических расстройств;

5

4,1

биполярное аффективное расстройство (F.31) в т.ч.

31

25,6

текущий эпизод мягкой депрессии

15

12,4

с соматическими расстройствами,

5

4,1

без соматических расстройств;

10

8,3

текущий эпизод умеренной депрессии

16

13,2

с соматическими расстройствами,

4

3,3

без соматических расстройств.

12

9,9

Всего больных

121

100

Таблица 3. Динамика тяжести заболевания на фоне терапии икселом (шкала CGI) (по данным ГНЦССП им. В.П. Сербского)

Учитываемые факторы

Дни терапии

 

0

3

10

20

30

45

60

1 - здоровье      

11

20

47

50

2 - пограничное состояние    

28

36

42

30

27

3 - легко болен

37

40

25

28

33

20

20

4 - болезнь средней тяжести

54

51

47

25

5

3

3

5 - выраженная болезнь

9

9

         
Примечание. Здесь и в табл. 4 число больных указано в %.

Таблица 4. Оценка глобальной эффективности на фоне терапии икселом (шкала CGI) (по данным ГНЦССП им. В.П. Сербского)

Учитываемые факторы

Дни терапии

 

3

10

20

30

45

60

1 - очень значительное улучшение  

9

33

42

57

60

2 - значительное улучшение  

15

42

46

21

29

3 - минимальное улучшение

9

49

16

9

22

11

4 - отсутствие динамики

88

27

9

3

   
5 - минимальное ухудшение

3

         
6 - значительное ухудшение            
7 - очень значительное ухудшение            

Таблица 5. Выраженность депрессии в различные дни лечения (по данным Московского НИИ психиатрии)

День лечения

HDRS

MADRS

0

22,5+5,3

23,6+5,1

3

17,0+6,3***

17,3+6,6***

10

8,6+6,2***

9,8+5,5***

20

6,1+4,1**

6,0+5,0**

30

5,4+5,2

5,0+5,5

45

3,3+2,9**

3,3+3,5**

60

2,7+1,2

2,9+3,1*

Примечание. Значимость различий выраженности депрессии, регистрируемой в процессе лечения при сравнении с предыдущим средним показателем (критерий Вилкоксона), *** - р<0,0001, ** - р<0,001, * - р<0,05.

Таблица 6. Особенности динамики состояния больных при лечении икселом (HDRS, MADRS) (по данным РГМУ)

Учитываемые факторы

Дни лечения

  абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
 

0

3

10

20

30

45

60

Средний суммарный балл (HDRS) 26,3 100 22,1 84,0 15,4* 58,6 14,3* 54,3 10,8** 41,1 6,1 23,2 3,5 13,3
Средний суммарный балл (MADRS) 25,2 100 24,9 98,8 14,6* 57,9 9,6** 38,1 9,5 37,7 6,4 25,4 4,7 18,7
Примечание: * - р>0,005, ** - р>0,001.

   Методика изучения иксела была унифицированной и единообразной для всех учреждений, что позволяло рассматривать настоящее исследование в рамках мультигоспитального. В связи с тем, что в журнале "Психиатрия и психофармакотерапия, т.2, №3" она была детально и подробно описана (А.П. Музыченко и соавт., 2000), в настоящей статье ее повторять нецелесообразно.   

Рис. 1. Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии икселом (HDRS) (по данным ГНЦССП им. Сербского)

Рис. 2. Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии икселом (HDRS) (по данным ГНЦССП им. Сербского)

Рис. 3. Динамика показателей шкалы HDRS у респондеров на фоне терапии икселом (по данным НЦПЗ)

Рис. 4. Динамика показателей шкалы MADRS у респондеров на фоне терапии икселом (по данным НЦПЗ)

Результаты применения препарата иксел
   
Эффективность изучаемого препарата оценивали по шкале CGI, отражающей динамику тяжести заболевания и глобальную эффективность терапии (табл. 3, 4).
   Как следует из табл. 3, до начала терапии у 9% больных, включенных в исследование, состояние оценивалось как тяжелое, у 54% - средней тяжести и у 37% - легкое.
   Отчетливая динамика состояния в процессе терапии наступала уже на 10-й день лечения, когда все больные из групп с наибольшей тяжестью состояния переместились в группы с более благоприятной степенью тяжести болезни. При этом состояние 28% больных уже на 10-й день терапии расценивали как пограничное, а 25% - как легкое.
   Наиболее существенные отличия от фонового обследования в распределении больных по степени тяжести заболевания наступали на 20-30-й дни терапии. К этому времени состояние 10-20% пациентов оценивалось как здоровое и около 40% пациентов - как пограничное.
   На 45-й день обследования наблюдалось дальнейшее улучшение состояния больных, а к 60-му дню терапии отмечалось значительное снижение темпа улучшения состояния. Результаты терапии икселом свидетельствовали, что к 60-му дню терапии у 50% пациентов состояние оценивалось как здоровое, у 27% больных - как пограничное, у 20% пациентов - как легкое, и лишь у 3% пациентов наблюдалось состояние средней тяжести.
   Таким образом, если сравнить фоновые и конечные показатели тяжести заболевания, можно констатировать, что состояние значительного большинства больных претерпело существенное улучшение: у 77% больных состояние стало характеризоваться как пограничное или здоровое.
   Оценка глобальной эффективности (см. табл. 4) показала прежде всего отсутствие ухудшения состояния при терапии икселом. Вместе с тем степени, отражающие положительную динамику состояния, нарастали: с 10-го дня терапии (49% - минимальное улучшение, 15% - значительное); к 20-му дню (42% - значительное); особенно отчетливо к 30-му дню лечения (88% - значительное и
очень значительное). К концу терапии значительно уменьшался прирост в группе с высокими степенями улучшения состояния (29% - значительное и 60% - очень значительное), что характеризовало уменьшение темпа повышения эффективности.
   Можно отметить, что наиболее равномерно и постоянно уменьшающейся группой больных были пациенты с отсутствием и с минимальной терапевтической динамикой.
   Динамика выраженности депрессивных расстройств при терапии икселом, по мнению исследователей Московского НИИ психиатрии, характеризовалась быстрым наступлением положительного терапевтического эффекта с дальнейшем постепенным развитием позитивных изменений психического состояния у подавляющего большинства пациентов (табл. 5).
   К двадцатому дню лечения темп положительной динамики состояния пациентов (по усредненным данным) несколько снижается, а после 30-го дня терапии не отмечалось значимых изменений состояния по сравнению с показателями предшествующего этапа, как по данным HDRS, так и по MADRS. При этом на других этапах терапии наблюдались достоверно значимые изменения по сравнению с предшествующим уровнем соответствующих показателей. После окончания курса лечения к 60-му дню средняя выраженность депрессии составляла 2,7+1,2 балла по шкале HDRS и 2,9+3,1 балла по шкале MADRS.
   При общем анализе результатов лечения положительный эффект терапии икселом отмечен у 29 (96,7%) больных.
   Эффективность лечения оценивалась в соответствии с редукцией суммы показателей по шкале HDRS более чем на 50%.
   Уже на 3-й день лечения наблюдалось положительное действие антидепрессанта с редукцией показателей HDRS>50% у 5 (16,7%) больных.
   На 10-й день терапии отмечался положительный эффект у 18 (60%) больных, получавших иксел. На 20-й день лечения положительный эффект наступил у 5 (16,7%) пациентов, и на 30-й - у 1 (3,3%).
   Изучение динамики отдельных симптомов и признаков депрессии в соответствии со шкалой HDRS показало наибольшие изменения в процессе лечения показателя - подавленное настроение (пункт 1 HDRS). Было отмечено постепенное и литическое снижение среднего показателя от 3 до 0,2 балла (на 93,4%).
   Общие значения шкал HDRS и MADRS, по данным ГНЦССП им. В.П. Сербского, показывали существенную редукцию психопатологической симптоматики в процессе терапии икселом. Как видно из рис. 1
и 2, наибольшая обратная терапевтическая динамика психопатологической симптоматики происходила в первые 3 недели терапии, тогда как в последующие недели темп ее существенно снижался. Тем не менее к концу терапии выраженность расстройств уменьшилась более чем в 4 раза по шкалам HDRS и MADRS.
   Наилучшие результаты лечения достигались у больных, в клиническом состоянии которых депрессивные расстройства сочетались с явлениями повышенной утомляемости, слабости, вялости, апатии, адинамии. У этих больных уже на
ранних этапах терапии появлялись признаки активирующего эффекта препарата, заключающиеся в уменьшении описанной симптоматики.
   Большая эффективность терапии достигалась при лечении больных с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести
.
   Кроме того, анализ эффективности и дозировок препарата показал, что наилучшие результаты достигались при назначении иксела в дозах 150-200 мг в сутки.
   Анализ результатов клинического изучения иксела, полученных в РГМУ, показал, что данные по шкале
HDRS практически не отличаются от результатов, полученных при использовании иксела по шкале MADRS.
   Как видно из табл. 6, редукция среднего суммарного балла начинается с первых дней приема иксела. Уже к 10-му дню терапии мы можем констатировать статистически достоверное уменьшение среднего суммарного балла.
   Одновременно с этим следует отметить, что наиболее интенсивная редукция происходит в первые (1-10) дни терапии. Это свидетельствует о быстроте терапевтического действия препарата.
   Кроме быстрого
наступления лечебного эффекта, иксел отличает также высокая терапевтическая эффективность. К окончанию курса лечения средний суммарный балл по шкале MADRS уменьшился с 25,2 до 4,7 (на 81,3%), а общее число баллов по шкале HDRS за период лечения икселом уменьшилось с 23,6 до 3,5, что составляет эффективность равную 86,7%.
   Высокий процент респондеров, по данным сотрудников НЦПЗ, свидетельствует о том, что иксел обладает выраженной тимолептической активностью.
   К моменту завершения терапии отмечалось снижение среднего балла HDRS на 73% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект показателей HDRS более чем на 50% снижался к 30-му дню терапии. Динамика показателей шкалы MADRS свидетельствует о снижении среднего балла на 70% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект (более чем 50% снижение показателей MADRS) регистрировался на 30-й день терапии.
   Наиболее значимая активность препарата определена по отношению к аффективным проявлениям в рамках депрессивного эпизода (единичного или
рекурентного) легкой или умеренной степени тяжести (8 наблюдений "значительного улучшения" и 9 наблюдений "умеренного улучшения").
   Психопатологический и формализованный анализ структуры исследуемых расстройств позволил выделить наиболее значимые предикторы эффективности терапии икселом.
   Согласно шкалированным оценкам HDRS и MADRS в группе респондеров определены подверженные редукции на фоне терапии икселом значимые признаки, обнаруживающие взаимосвязь с гипотимией, тревогой и депрессивной астенией:
   А) среди симптомов, связанных с гипотонией, были выделены субъективно ощущаемое угнетенное настроение с чувством уныния, отчаяния, идеи несостоятельности, пессимистические мысли;
   Б) среди симптомов, связанных с тревогой, в качестве значимых признаков
определялись чувство болезненного дискомфорта, раздражения, психического и мышечного напряжения, беспокойство по незначительному поводу, беспричинные страхи, тревожные ожидания несчастья;
   В) среди симптомов, связанных с астенией, значимыми оказались явления общей слабости, быстрой истощаемости, затруднение концентрации внимания и повышенная отвлекаемость, потеря активности и повышенная утомляемость.   

Нежелательные явления (НЯ) и побочные эффекты (ПЭ)
   
Среди НЯ и ПЭ, выявляемых, как правило, в первые две недели лечения, отмечены следующие: усиление и/или появление тревоги - 15 (29,5%) случаев; повышение артериального давления, тахикардия, тошнота, дизурия - соответственно по 5 (9,8%) случаев; вегетативные реакции - 4 (7,8%) случая; приливы и сонливость - по 2 (3,9%) случая. За исключением 5 пациентов, выбывших из исследования, у всех остальных - НЯ и ПЭ купировались спонтанно, либо требовали назначения на непродолжительное время дневных транквилизаторов, гипнотиков или малых нейролептиков, или снижения дозы иксела.   

Обсуждение
   
Особенности механизма действия антидепрессанта иксела, позволяющие отнести его в группу тимоаналептиков третьего поколения (А.С. Аведисова, 2000) обусловили его высокую эффективность и хорошую переносимость у больных с депрессивными расстройствами независимо от диагностических категорий и клинической картины состояния. Эти данные получены в результате мультигоспитального изучения препарата в России. В целом они схожи с результатами клинического изучения и применения антидепрессанта иксела в мировой практике. Отличительной особенностью антидепрессанта иксела является возможность его использования у больных с соматической патологией, а также у пациентов, сочетающих лечение с сохранением семейного, трудового и социального статуса.   

Выводы
   
1. Иксел в капсулах по 25 и 50 мг (милнаципран) является эффективным, хорошо переносимым антидепрессантом с невыраженным активирующим эффектом, без седативного действия.
   2. Отличительной особенностью антидепрессанта иксел является:

   3. Иксел наиболее эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, что позволяет рекомендовать его широкое применение в амбулаторной практике и лечении психосоматических расстройств.
   4. Эффективные дозы препарата колеблются в широких пределах от 50 до 150 мг в сутки.

Литература:
   1. Аведисова А.С. Современная классификация антидепрессантов: возможности повышения эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия, 2000; 3(2): 74-7.
   2. Музыченко А.П. и соавт. Иксел в клинической практике. Психиатрия и психофармакотерапия, 2000; 3(2):
81-5.
   3. Lecrubier Y. Милнаципран (иксел): Клинические характеристики селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Материалы сателлитного симпозиума “Иксел (милнаципрана гидрохлорид) и его место в лечении депрессии”. 1
997; 12: 15-21.
   4. П.В. Морозов. Милнаципран - новые перспективы в терапии депрессивных расстройств (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия, 2000; 2(2): 57-9.
   



В начало
/media/psycho/00_04/113.shtml :: Sunday, 15-Oct-2000 19:38:10 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster