Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 2/N 4/2000 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Новые данные по применению алпразолама в психиатрии (обзор литературы)


В.В. Калинин

МНИИП МЗ РФ

К настоящему времени препарат алпразолам является хорошо зарекомендовавшим себя транквилизатором, которому посвящено большое число публикаций, в том числе и на русском языке. Тем не менее продолжающийся поток данных по этому препарату заставляет снова осветить в обзорной работе некоторые проблемы, связанные с его широким применением во всем мире.
   Если бензодиазепиновые транквилизаторы в современных условиях однозначно рассматриваются как наиболее часто прописываемые препараты, то алпразолам по праву считается самым популярным препаратом данного класса. Несмотря на популярность этого анксиолитика среди психиатров США и стран Западной Европы, остается нерешенным ряд вопросов, связанных с его применением. В этой связи в специальной литературе обоснованно поднимаются вопросы о допустимой длительности непрерывного применения алпразолама при лечении тревожных состояний и возможности развития явлений лекарственной зависимости при его использовании, что характерно для других бензодиазепинов. Немаловажной является и проблема прекращения терапии алпразоламом в связи с возможностью возникновения синдрома отдачи. Отсюда вытекает другая задача - разработка тактики дальнейшей терапии больных, длительно принимавших алпразолам.
   Результаты многочисленных клинических исследований алпразолама, в том числе сравнительного характера в сопоставлении с другими препаратами, нашли отражение в огромном потоке публикаций, что затрудняет их полный анализ. В настоящее время алпразолам преимущественно используется для лечения трех диагностических категорий: генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства (ПР) и депрессий.
   Анализ эффективности алпразолама при лечении ГТР показывает, что он сравнивался преимущественно с другими бензодиазепиновыми анксиолитиками. Так, к 1993 г. было проведено не менее 42 исследований по сравнительной эффективности алпразолама, и препарат в общей сложности получило 1725 больных с симптоматикой ГТР или подобных расстройств. Из сравниваемых с алпразоламом бензодиазепинов наиболее часто использовали бромазепам, хлордиазепоксид, клобазам, хлоразепат, диазепам, этизолам, лоразепам и оксазепам. В большинстве исследований убедительно показано, что алпразолам не только не уступает другим бензодиазепинам при лечении ГТР, но даже превосходит их по эффективности. Единственным исключением являлся этизолам, который превосходил в двух исследованиях алпразолам по влиянию на соматические компоненты тревоги.
   Следует указать и на попытки сравнения эффективности алпразолама и антидепрессантов при лечении ГТР. Из антидепрессантов применяли дотиепин, амитриптилин и имипрамин. Наступление анксиолитического эффекта при применении алпразолама также было более быстрым, чем под влиянием амитриптилина.
   Значение алпразолама особенно велико при лечении ПР. К 1993 г. было выполнено 17 исследований, при проведении которых алпразолам получило 734 больных. В этих исследованиях алпразолам сравнивали не только с бензодиазепинами (адиназолам, диазепам, клоназепам, этизолам, лоразепам), но и с антидепрессантами (имипрамин, тразодон, фенелзин), а также бета-блокаторами (пропранолол).
   Касаясь сравнения алпразолама с другими бензодиазепинами, можно отметить, что алпразолам превосходил диазепам в плане редукции частоты панических атак и снижения выраженности тревоги, связанной с депрессией. Сравнение алпразолама с лоразепамом показало примерно равную эффективность препаратов при ПР, но алпразолам вызывал более быстрое наступление блокады атак, чем лоразепам. Эффективность алпразолама оказалась примерно равной таковой клоназепама, адиназолама и этизолама.
   Более очевидными преимуществами алпразолама при терапии ПР становятся при сопоставлении его эффективности с антидепрессантом имипрамином. Они касаются более быстрого наступления терапевтического эффекта от алпразолама (через 1-2 нед применения), тогда как под действием имипрамина эффект наступал не ранее 4-й недели. Следует иметь в виду и то, что побочные эффекты от применения имипрамина носили более тяжелый и выраженный характер.
   Сравнение алпразолама с пропранололом при лечении ПР также показывает преимущества первого препарата, что заключалось в более быстром и более выраженном терапевтическом эффекте.
   Уникальной особенностью алпразолама является его антидепрессивное действие, что позволяет использовать препарат для лечения депрессивных состояний.
   Эффективность алпразолама как антидепрессанта к 1993 г. была изучена в 25 исследованиях, в которых алпразолам принимало 1092 больных.
   Результаты большинства сравнительных исследований, выполненных по двойному слепому принципу, показали, что алпразолам не только не уступает амитриптилину и имипрамину при лечении невротической или эндогенной депрессии (большой депрессивный эпизод), но иногда и превосходит их. Это, в частности, наблюдалось при терапии невротической депрессии. При этом наличие или отсутствие сопутствующей тревожной симптоматики значения для наступления антидепрессивного эффекта алпразолама не имело. К преимуществам алпразолама как антидепрессанта следует отнести и быстрое наступление сроков улучшения состояния, что наблюдалось уже к концу 1-й недели применения.
   Таким образом, алпразолам продемонстрировал не только свойства анксиолитика, но и антидепрессанта, что выделяет его среди класса бензодиазепинов и расширяет круг показаний для его применения.
   Побочные эффекты при применении алпразолама, с одной стороны, соответствуют побочным явлениям при применении всех бензодиазепинов (сонливость, чрезмерная седация, головокружение, головная боль), с другой - имеют весь своеобразный характер. К категории особых побочных эффектов относят депрессию (от 1,8 до 2,7% наблюдений), агрессивность-враждебность (1,1%), суицидальные тенденции (0,3%) и злоупотребление препаратом (0,1%). В то же время депрессия, как побочный эффект, наиболее часто встречалась (2,7%) при лечении алпразоламом именно у депрессивных больных. Это не позволяет ее рассматривать исключительно как побочный эффект и указывает на то, что она изначально встречалась у больных и не прореагировала в полной мере на терапию препаратом.
   Сопоставление алпразолама с другими транквилизаторами по способности провоцировать депрессивную симптоматику показало, что под его влиянием она возникала лишь у 12% больных с тревожными состояниями, тогда как под влиянием диазепама она встречалась уже у 17% больных, а под влиянием плацебо - у 19%.
   Мания или гипоманиакальная симптоматика также описаны при применении алпразолама в суточных дозах 1-6 мг, однако подобная инверсия аффекта встречалась также и при назначении других бензодиазепиновых анксиолитиков, что не позволяет говорить об исключительности алпразолама.
   Сроки возникновения гипоманиакальной или маниакальной симптоматики после начала применения алпразолама варьируют от нескольких дней до 3 нед.
   Полагают, что если алпразолам действительно более часто вызывает гипоманиакальные эпизоды, то это является очередным доказательством наличия антидепрессивного эффекта в сложном спектре его психотропного действия.
   Вместе с тем специально проведенное исследование по сравнению алпразолама, диазепама и имипрамина при лечении амбулаторных больных депрессиями показало, что ни один из препаратов не давал подобного осложнения.
   Возможно, что подобное осложнение наблюдается у больных с коморбидностью биполярной депрессии и ПР, которая может составлять 7%.
   Враждебность и агрессивность также описываются в виде побочного эффекта при терапии алпразоламом. Указывается, что эти побочные эффекты возникают через 1-7 дней после начала терапии алпразоламом в суточной дозе, варьирующей от 0,5 до 8 мг. Враждебность может развиваться при концентрации алпразолама в плазме, достигающей 34 нг/мл в пределах терапевтического диапазона.
   Импульсивное суицидальное поведение, приводящее к самоповреждениям, описано при применении двух бензодиазепинов, оказывающих антидепрессивное действие - алпразоламе и диазепаме. При лечении диазепамом данное осложнение возникает при суточной дозе препарата в 40-60 мг через 4-12 дней с момента начала терапии. Подобные состояния характеризуются внезапно возникшей ажитацией, депрессией, спутанностью, рыданиями и выраженными суицидальными мыслями, что все напоминает описанное сравнительно недавно состояние при терапии флуоксетином.
   При применении алпразолама подобные осложнения описаны лишь в 6 случаях (по данным до 1993 г.) через 2-7 нед его применения в суточной дозе, превышающей 4 мг.
   Данные по применению алпразолама при шизофрении носят неоднозначный и противоречивый характер. Применительно к бензодиазепинам вообще указывалось, что они как при изолированном использовании, так и в комбинации с нейролептиками могут оказывать благотворное действие на возбужденных больных шизофренией.
   Относительно алпразолама показано, что его назначение больным шизофренией способствует уменьшению выраженности негативной симптоматики на фоне продолжающейся нейролептической терапии. В этом плане было выполнено 9 исследований, 3 из которых проводились по двойному слепому методу. Хотя в самом большом из них не удалось продемонстрировать преимуществ добавления к нейролептикам алпразолама, в остальных показано, что препарат вызывал улучшение у больных по крайней мере через 2 нед применения.
   В одном контролируемом исследовании проведено сравнение комбинации алпразолама и галоперидола с изолированным применением галоперидола для лечения больных шизофренией с острой симптоматикой. Результаты показали, что сочетание алпразолама с нейролептиком позволяет снизить дозу последнего и почти в 2 раза реже вызывает развитие острой дистонии (36% против 64%). В некоторых исследованиях показано, что алпразолам умеренно повышает уровень нейролептиков в плазме крови.
   Особого интереса заслуживают исследования по применению алпразолама у больных шизофренией с симптоматикой панических атак. При этом у больных, у которых удалось заблокировать панические атаки алпразоламом, он оказывал благотворное влияние и на психотическую симптоматику.
   Аналогично этому показано, что добавление алпразолама в терапевтическую схему больным шизофренией с симптоматикой смешанных тревожно-депрессивных расстройств вызывало улучшение уже через 1 нед терапии у 28% больных и через 4 нед - 36% больных, тогда как у оставшихся 36% - в более поздние сроки. Интересно, что 71% больных шизофренией в этом исследовании продолжали прием алпразолама на протяжении 3 лет. Больные этой подгруппы характеризовались хорошей социальной адаптацией и отсутствием рецидивов.
   Таким образом, в большинстве исследований установлено, что добавление алпразолама к нейролептикам для лечения больных шизофренией не только не ухудшает эффект последних, но и улучшает его. Более того, алпразолам может снижать проявления акатизии, что также имеет значение при терапии шизофрении.
   Следует разграничивать и не смешивать понятия лекарственного злоупотребления, зависимости, наркомании и длительного применения бензодиазепинов.
   При этом под физической зависимостью понимают нейроадаптивные процессы, возникающие при повторном применении некоторых препаратов и приводящие к характерному синдрому лишения (отмены), возникающему при прекращении применения препарата.
   Под лекарственной зависимостью понимают синдром компульсивного и патологического приема лекарственных соединений, которому отдается предпочтение в системе ценностей индивида. Лекарственная зависимость крайней степени выраженности фактически представляет уже наркоманию, которая характеризуется вовлеченностью в добывание и применение нелегальных средств (наркотиков), неуклонным повышением их доз за счет развития толерантности и высокой частоты рецидивов.
   Лекарственное злоупотребление подразумевает повторный прием препаратов, продолжающийся несмотря на вредные медицинские или социальные последствия и характеризующийся короткой продолжительностью и компульсивностью.
   Следует проводить четкое разграничение между лекарственным злоупотреблением, наркоманией и ненаркоманической потребностью в препаратах (в нашем случае в бензодиазепинах), которая может приводить к явлениям физической зависимости и в последующем к симптоматике отмены (феномен отдачи) после прекращения их применения. Отличительной особенностью ненаркотической потребности в бензодиазепинах является отсутствие физической зависимости при наличии психологической, которая и обусловливает прием лекарственных соединений. Злоупотребление бензодиазепинами встречается очень редко и преимущественно среди алкоголиков или наркоманов, которые употребляют нелегальные соединения типа кокаина или героина.
   Применительно к бензодиазепинам вообще (и в частности к алпразоламу) явлений физической зависимости и тем более наркомании описано не было. Тем не менее даже в профессиональной среде часто встречаются путаница и смешение понятий, что приводит к появлению ошибочных представлений о способности этих препаратов вызывать явления физической зависимости и наркоманию. Между тем в этих случаях речь скорее идет о развитии вполне закономерной адаптации к бензодиазепинам, как может быть при использовании и любых других препаратов.
   Следует помнить, что паническое расстройство в целом характеризуется длительным многолетним течением и выраженной склонностью к рецидивированию. Это заставляет больных принимать алпразолам на протяжении всего времени, чтобы достигнуть достаточного уровня социально-трудовой адаптации. Однако, несмотря на многолетний прием препаратов, симптоматика панических атак может сохраняться у большей части больных. Так, в катамнестических исследованиях на больных ПР, выполненных на протяжении свыше 5 лет, было показано, что лишь у 15-30% больных не встречаются какие-либо проявления заболевания.
   Большинство клиницистов после непрерывного применения алпразолама на протяжении 6-18 мес предпринимают попытку постепенного снижения дозы и постепенного прекращения его приема вообще. Такую тактику следует использовать в тех случаях, если у больных ПР при столь длительном применении алпразолама возникла достаточная социально-трудовая реадаптация. Однако вопрос о целесообразности прекращения поддерживающей терапии алпразоламом в каждом случае необходимо решать индивидуально.
   Как показали результаты одного исследования, на решение больного ПР прекратить прием алпразолама могут влиять различные факторы. При этом прием препарата в высоких дозах (свыше 4 мг/сут) редко вызывал это решение больных, тогда как, напротив, прием в малых дозах (менее 4 мг/сут) способствовал прекращению приема транквилизатора. Длительность приема алпразолама не оказывала влияния на решение прекратить терапию, но более длительная терапия способствовала сохранению ремиссии больных (отсутствие симптоматики) по сравнению с более короткой.
   Согласно другим данным этой группы авторов, желание прекратить поддерживающую терапию алпразоламом возникает преимущественно у женщин со средним возрастом свыше 40 лет, у которых имелся предшествующий опыт применения бензодиазепинов (47%) или антидепрессантов (23%). При этом медиана длительности приема алпразолама к моменту принятия решения о прекращении терапии составляла 104+96 нед, а его средняя суточная доза - 0,5 мг.
   Подчеркивается, что вопрос о прекращении терапии алпразоламом должен решаться врачом и больным сообща. Больного следует предупредить о том, что доза препарата должна снижаться постепенно и при этом могут возобновиться некоторые симптомы тревоги, которые исчезнут через 1-3 нед. Как показали результаты некоторых исследований, при прекращении терапии алпразоламом у 30-45% больных ПР не происходит возобновления симптоматики атак или тревоги. С целью сохранения ремиссии у больных ПР при прекращении приема алпразолама рекомендуется проведение некоторых вариантов психотерапии (когнитивная поведенческая терапия).
   Вопрос о скорости отмены алпразолама у больных ПР также исследовался в некоторых работах. В этой связи установлено, что постепенная, медленная отмена алпразолама является более предпочтительной, чем внезапная, быстрая. Во всяком случае картина синдрома “отдачи” и возобновление панической симптоматики при внезапной отмене препарата наблюдается у 35-44% больных ПР, тогда как при медленной отмене препарата - лишь у 13%.
   Быстрой отмены алпразолама следует избегать и из-за невозможности развития тяжелых вариантов синдрома “отдачи”, в том числе в виде судорожных реакций, хотя подобные осложнения встречаются крайне редко. При медленном снижении дозы алпразолама, например, на протяжении 6-8 нед, риск появления судорожных припадков практически сводится к нулю.
   Таким образом, как показывают изложенные в настоящем обзоре данные, алпразолам остается весьма популярным и эффективным бензодиазепиновым транквилизатором, значение которого трудно переоценить. Роль алпразолама особенно высока при терапии тревожных расстройств и ПР, в частности. Данные о развитии зависимости, возникающей якобы при лечении алпразоламом, не получили подтверждения, что позволяет рассматривать его как высокоэффективный препарат для терапии широкого круга расстройств, в том числе и коморбидных тревожно-депрессивных состояний.



В начало
/media/psycho/00_04/116.shtml :: Sunday, 15-Oct-2000 19:38:45 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster