Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 2/N 5/2000 В ФОКУСЕ

Спектр клинической активности атипичного антипсихотика оланзапина


М.А. Морозова

Лаборатория психофармакотерапии НЦ психического здоровья РАМН, Москва

Известна некоторая неудовлетворенность практикующих психиатров публикациями материалов исследований новых препаратов. Обычно предметом таких статей является представление данных об общей психотропной активности лекарственного средства, которая изучается по показателям стандартных шкал, его безопасности и степени отличия от существующих препаратов той же группы. Это несомненно важные сведения, но врач хочет знать несколько иное: при каких клинических вариантах психического расстройства препарат работает лучше всего, какие отличия в характере действия препарата следует ожидать при его использовании у больных с различной структурой психопатологического образования, в каких случаях его применение заранее обречено на провал. Иными словами, для врача наиболее интересными являются сведения, касающиеся клинической специфичности действия лекарства. Действительно, выявить такие взаимосвязи представляется очень соблазнительным. В этом направлении предпринимались многочисленные попытки, но, к сожалению, результаты таких исследований обычно плохо воспроизводятся при проверке, а исследований такого рода со строгим дизайном, позволяющих получить наиболее убедительные ответы, вообще не проводилось. В связи с этим говорить о связях между особенностями спектра клинической активности конкретного препарата и отдельным синдромом затруднительно. Однако говорить об особенностях клинического действия группы препаратов в целом, а также о некоторых особенностях совокупного (основного и побочного) эффекта конкретного препарата в определенных клинических ситуациях возможно.
   Оланзапин как атипичный антипсихотик разделяет все свойства своей психофармакологической группы. Целый ряд исследований подтвердил его способность оказывать не только достаточный антипсихотический эффект, но и прямое действие на негативные расстройства, не провоцируя при этом развития экстрапирамидных побочных явлений. Такие клинические свойства оланзапина связывают с особенностями его нейрохимического действия: выраженное преобладание активности в отношении серотонинергической системы над допаминергической. В степени различия влияния на упомянутые нейротрансмиттерные структуры оланзапин отличается от многих атипичных антипсихотиков, которые не обладают таким выраженным доминированием в отношении серотонинергической системы.
Рис. 1. Динамика острого шизофренического эпизода

Рис. 2. Теравпевтический ответ при остром шизофреническом эпизоде (p<0,001)

 

Рис. 3. Показатели позитивных и негативных нарушений

•бред •уплощенность аффекта
•дезорганизация мышления •эмоциональная отгороженность
•галлюцинаторное поведение •плохой рапорт
•возбуждение •пассивность,социальная
•бред величия отгороженность
•подозрительность •нарушение абстрактного мышления
•озлобленность •снижение спонтанности в разговоре
  •стереотипное мышление

Рис. 4. Показатели нарушения поведения и мышления

•пассивность, социальная •нарушение абстрактного мышления
отгороженность •снижение спонтанности в разговоре
•манерность •стереотипное мышление
•отказ от сотрудничества •необычное содержание мышления
•волевые нарушения •снижение внимания
•импульсивность  

Рис. 5. Динамика уровня функционирования пациентов с шизофренией в разные периоды болезни

   Существует несколько клинических ситуаций, при которых качества атипичных антипсихотиков приобретают особенное значение:
   1. Впервые развившийся психоз.
   2. Резистентность к терапии классическими нейролептиками:
   -абсолютная резистентность к терапии классическими нейролептиками;
   -психоз, развившийся на фоне поддерживающей терапии классическими нейролептиками;
   -терапевтически недостаточные дозы классических нейролептиков из-за непереносимых побочных эффектов.
   3. Неудовлетворительное качество ремиссии на фоне терапии классическими нейролептиками.
   Первый психотический эпизод
   Результаты нейроанатомических и нейрофизиологических исследований показывают, что именно первый психотический эпизод сопровождается значительными изменениями в некоторых отделах мозга. Все больше данных подтверждают гипотезу о том, что степень этих изменений возрастает при увеличении длительности периода нелеченного психоза. Более того, предполагается, что наибольшая скорость нарастания негативных изменений приходится как раз на ранний период шизофрении. Поэтому на настоящий момент наиболее обоснованной можно считать такую позицию: больного с первым психотическим эпизодом следует начинать лечить как можно раньше и как можно интенсивнее, направляя терапию не только на позитивные, но и на негативные расстройства. Пациенты с первым психотическим эпизодом как биологически, так и психологически особенно чувствительны к экстрапирамидным нарушениям, которые при данных обстоятельствах могут развиваться на дозах, ниже терапевтически достаточных, и воспринимаются больным как инвалидизирующий его признак. В связи с этим меньшая вероятность развития побочных эффектов приобретает особенную важность именно для нелеченных больных. Ретроспективный анализ данных исследования терапевтического ответа больных с первым психотическим эпизодом на терапию галоперидолом и оланзапином показал, что действие оланзапина на психотические симптомы значительно превосходило галоперидол (Sanger и соавт., 1999). В метааналитическом исследовании больных с острым психотическим эпизодом, развившимся в рамках шизофрении, без учета номера приступа также оказалось, что число респондеров при 6-недельном курсе терапии оланзапином достоверно выше, чем при терапии галоперидолом, причем скорость развития эффекта была одинаковой в первые 2 нед лечения, а затем редукция показателей выраженности расстройства в группе, получавшей оланзапин, была несколько выше (Tollefson и соавт., 1997). Эти данные противоречат распространенному мнению о том, что классические нейролептики обладают более мощным и быстрым антипсихотическим действием, чем атипичные антипсихотики. В отношении динамики негативных нарушений у больных с первым психотическим эпизодом различия между группами, получавшими оланзапин и галоперидол, были значительно менее яркими, что отчасти можно объяснить коротким периодом наблюдения за каждой из групп больных. Минимальная выраженность экстрапирамидных побочных эффектов сделала терапию оланзапином более приемлемой для пациентов с первым эпизодом, что обеспечило более устойчивое сотрудничество врача и пациента и более благоприятную почву для формирования установки на поддерживающую терапию.
   Резистентность к терапии классическими нейролептиками
   Резистентность к терапии классическими нейролептиками включает в себя не только абсолютное отсутствие динамики психотической симптоматики на фоне терапии классическими нейролептиками при использовании средних терапевтических доз. Относительной резистентностью можно назвать прорыв психоза на фоне поддерживающей терапии классическими нейролептиками, а также низкую эффективность при использовании терапевтически недостаточных доз классических нейролептиков из-за непереносимых побочных эффектов. Существует мнение, что резистентность к препарату может в числе прочего быть обусловлена несоответствием патогенетических механизмов, приведших к развитию патологического состояния, и механизмом действия лекарственного средства. Именно на этом основывалось широко распространенное объяснение эффективности первого атипичного антипсихотика клозапина. Своеобразный механизм действия оланзапина также позволяет предположить, что в тех случаях, когда обнаруживается абсолютная или относительная резистентность к классическим нейролептикам с преобладающей допаминергической активностью, этот препарат может быть эффективным. Исследования показывают справедливость этого предположения (Alpert и соавт., 1996).
   Наши собственные данные, полученные при изучении контингента больных с обострением шизофренического процесса, показали достоверное снижение показателей как позитивных, так и негативных нарушений уже в конце 2-й недели терапии (М.А. Морозова, Н.Б. Жаркова, А.Г. Бениашвили, 2000). Клиническая картина на фоне терапии оланзапином уже к концу 1-й - началу 2-й недели отмечена качественными изменениями в состоянии больных, которые проявлялись в заметном ослаблении напряженности, подозрительности и психотического страха. Пациенты обращали внимание врача на то, что они испытывают отчетливое облегчение, снижение уровня тягостных переживаний и напряжения, что позволяет им более свободно рассказывать о своих переживаниях. В ряде случаев больной становился “доступным” настолько резко и так ярко описывал происходящие с ним странности, что иной раз складывалось впечатление обострения психотической симптоматики и неэффективности антипсихотической терапии. Менялся и доминирующий аффект - больные становились более доброжелательными, что контрастировало с недавней дисфорией. Важно отметить, что эти изменения происходили на самых ранних этапах терапии психоза, когда выраженность галлюцинаторно-бредовой симптоматики еще не подвергалась заметной редукции и все еще определяла содержание переживаний больного. Описанная динамика особенно наглядно проявлялась у больных с депрессивно-параноидным синдромом в рамках отчетливого приступного характера приступообразно-прогредиентного течения и была несколько менее выражена у пациентов с обострением хронического галлюцинаторно-параноидного синдрома, когда течение приближалось к непрерывному.
   В целом некоторая динамика и продуктивной, и негативной симптоматики отмечалась уже на первых 2 нед терапии, что отражалось в статистически достоверном снижении соответствующих показателей по шкале PANSS. При этом темпы редукции негативных симптомов отставали от скорости обратного развития продуктивных нарушений. Необходимо отметить, что эти процессы происходили независимо друг от друга - статистически достоверной корреляции обнаружено не было. В связи с этим мы сделали вывод, подтверждающий предположение других исследователей, что препарат обладает прямым и независимым противонегативным действием.
   Интересные закономерности обнаружились при анализе динамики поведенческих и когнитивных нарушений, которые измерялись по шкале PANSS. Существенное (статистически значимое) улучшение когнитивных и поведенческих расстройств обнаруживалось уже к концу 2-й недели лечения, причем поведенческие расстройства редуцировались быстрее, чем когнитивные. Изменения показателей когнитивных нарушений не коррелировали с изменением позитивных (продуктивных) нарушений, но с высокой степенью достоверности коррелировали с изменениями негативных нарушений. Изменения поведенческих показателей достоверно коррелировали и с динамикой как позитивных, так и негативных нарушений. Такие эффекты обнаруживались сравнительно редко и не являлись причиной прекращения исследования. Увеличение массы тела более чем на 5% от исходной было самым распространенным побочным эффектом и отмечалось у 9 из 30 больных, тахикардия - у 3, бессонница - у 2, эйфория - у 2, депрессия - у 1, гиперсаливация - у 1, дизартрия - у 1, мышечные боли - у 1. Эти данные в основном соответствуют таковым, полученным при метааналитическом анализе безопасности оланзапина в сравнении с галоперидолом (Tollefson и соавт., 1997). Экстрапирамидных побочных эффектов в нашем исследовании не возникло ни в одном случае. Более того, отмечалось постепенное снижение их выраженности, если больной имел эти нарушения до начала исследования. Необходимо отметить, что нейрохимический дисбаланс, связанный с приемом классических нейролептиков, сохраняется в течение длительного времени после их отмены (не менее 1 мес). В связи с этим иногда происходит недоразумение: врач переводит больного на атипичный антипсихотик с классического нейролептика, отменяет холинолитик, зная, что атипичный антипсихотик не вызывает экстрапирамидных нарушений, и, наблюдая нарастание тремора, мышечной ригидности и т.д., делает вывод, что данные исследований ошибочны. Поэтому при смене терапии рекомендуется сохранять в терапевтической схеме холинолитики в первые 2-3 нед лечения атипичными антипсихотиками. Высокая безопасность оланзапина открывает новые возможности в лечении больных с особой чувствительностью к побочным эффектам классических нейролептиков. В ряде случаев при использовании рутинной терапии достичь эффективности невозможно в связи с тем, что побочные эффекты на фоне терапевтически достаточной дозы оказываются непереносимыми и превосходят собственно терапевтический эффект. Антипсихотический и антинегативный эффект оланзапина также имеет дозозависимый характер, но заметного нарастания частоты и выраженности побочных эффектов при повышении дозы до терапевтически достаточной (15-20 мг в случае острого психотического состояния) не обнаруживается.
   Неудовлетворительное качество ремиссии на фоне терапии классическими нейролептиками
   Возможность повышения качества ремиссии при шизофрении является предметом интенсивных исследований последних лет. Толчком к этому послужил ряд наблюдений, обнаруживших значительное улучшение состояния больных в ремиссии на фоне терапии клозапином. Исследование, направленное на изучение способности оланзапина влиять на качество ремиссии при шизофрении, показало, что на фоне терапии после острого психотического состояния социальное функционирование больных улучшалось по сравнению с таковым до развития приступа уже к 7-й неделе и продолжало улучшаться при продолжении терапии. На терапии галоперидолом такого нарастания улучшения не наблюдается. Предварительные, еще не опубликованные результаты, полученные в ходе исследования качества ремиссии при шизофрении при долгосрочной терапии оланзапином в нашей лаборатории, подтвердили эти данные. Мы отметили и значительное, и постоянно нарастающее улучшение уровня функционирования больных: повышение их социального статуса, интеллектуальных возможностей, расширение сферы и улучшение качества общения.
   В заключение можно отметить, что атипичные антипсихотики вообще и оланзапин в частности открывают новые возможности в лечении больных шизофренией. Несмотря на то, что изучение этих препаратов продолжается и многие данные требуют проверки и объяснения, существующие на сегодняшний день факты свидетельствуют в пользу того, что эта группа психотропных средств имеет более широкий спектр клинического действия, чем классические нейролептики, и может успешно конкурировать с ними практически в любых клинических ситуациях.
   
   



В начало
/media/psycho/00_05/144.shtml :: Sunday, 19-Nov-2000 16:50:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster