Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 2/N 6/2000 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ-ПРАКТИКЕ

Лекарственные взаимодействия психотропных средств (часть I )


Д.И. Малин

Московский НИИ психиатрии Минздрава России

   Большинство психически больных получают комбинированную психофармакотерапию. Одновременное использование психотропных средств различных групп и классов позволяет эффективно воздействовать на разные виды психических нарушений у больных со сложной полиморфной симптоматикой и добиваться клинического улучшения в случаях резистентности к монотерапии каким-либо одним препаратом. Однако не во всех случаях одновременное назначение большого количества психотропных средств бывает клинически оправданным. Психически больным с сопутствующей соматической патологией психотропные средства назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми при лечении различных соматических заболеваний.
   При совместном назначении нескольких фармакологических средств следует учитывать лекарственные взаимодействия препаратов. Установлено, что при назначении 1-5 препаратов побочные эффекты, связанные с их применением, наблюдаются у 4% больных. При одновременном применении 16-20 медикаментов осложнения наблюдаются у 54% больных.
   Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельности. Результатом взаимодействия лекарственных веществ чаще является изменение интенсивности эффекта препаратов, реже наблюдаются качественные изменения в их действии.
   Различают разные виды лекарственных взаимодействий на клиническом уровне. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности,
говорят о суммации, или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС.
   Если в результате взаимодействия лекарственных веществ наблюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, говорят
о потенцировании, или супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия местных и центральных анестетиков и мышечных релаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для премедикации перед проведением наркоза.
   Если при сочетанном применении препаратов действие одного из них под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью, говорят об антагонизме, при этом суммарный эффект становится меньше суммы эффектов каждого препарата в отдельности (ЭфАБ<ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетании транквилизаторов с оральными контрацептивами усиливается метаболизм последних, в связи с чем ослабляется их эффект и повышается риск развития беременности.
Таблица 1. Изоферменты цитохрома P-450 и метаболизм некоторых лекарственных препаратов

Препараты P-450 IA2 P-450IIC19 P-450IIC9/10 P-450IID6 P-450IIIA4
Нейролептики Клозапин
Галоперидол
    Клозапин, флуфеназин, галоперидол, перфеназин, ремоксиприд, респеридон, тиоридазин, тиотиксен, флупентиксол  
Антидепрессанты Амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, флувоксамин Амитриптилин, циталопрам, кломипрамин, имипрамин, моклобемид, флувоксамин, флуоксетин Моклобемид, флуоксетин Амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, тримипрамин, миансерин, тразадон, сертралин, флуоксетин, пароксетин, моклобемид, венлафаксин Амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин
Транквилизаторы   Диазепам     Альпразолам, бромазепам, диазепам, мидазолам, триазолам
Барбитураты   Фенобарбитал, гексенал      
Антиконвульсанты   Дифенин     Карбамазепин
Антиаритмические препараты       Максилетин, пропафенон, энкаинид, флексаинид, хинидин Хинидин, лидокаин, пропафенон, амидарон, дизопирамид
Бета-адреноблокаторы Анаприлин Анаприлин   Анаприлин, метопролол, тимолол, буфаролол, апренолон  
Ненаркотические анальгетики Парацетамол, фенацетин   Ибупрофен, напроксен, толбутамид    
Блокаторы кальциевых каналов Верапамил       Нифедипин, верапамил, дилтиазем, фелодипин
Метилксантины Кофеин, теофиллин, аминофиллин        
Антибиотики   Рифампицин     Эритромицин, кларитромицин
Гормоны         Кортизол, дексаметазон, этинилэстрадиол, тестостерон
Препараты других групп Кокаин, такрин, R-варфарин S-мефенитоин, омепразол, прогуанил S-варфарин Амфетамин, дебрисоквин, индорамин, пергексилин, фенформин, томоксетин, спартеин, кодеин, морфин, декстраметорфан, брофаромин Цисаприд, циклоспорин, тамоксифен, ловастатин, дапсон, алфентанил, декстраметорфан, винбластин, астемизол, терфенадин
Продукты Грейпфрутовый сок, петрушка, пастернак, сельдерей        
Внимание! Во избежание конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени не следует назначать совместно препараты, метаболизированные одним семейством изоферментов цитохрома Р-450.

   Различают фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств.
   Фармакокинетические взаимодействия обуславливают нарушения всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови и тканями, биотрансформации и выделения одного препарата под воздействием другого.
   Нарушение всасывания (абсорбции) через желудочно-кишечный тракт при лекарственном взаимодействии препаратов может происходить либо в результате адсорбции одного из них на поверхности другого, либо в результате изменения рН среды. Психотропные средства адсорбируются на гель-структурах антацидных препаратов (альмагель, фосфалюгель и др.), вследствие чего нарушается их всасывание и снижается эффективность терапии. Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника, возникающее при применении различных лекарственных средств (например, холинолитиков), может приводить к изменению ионизации молекул психотропных препаратов и влиять на скорость их абсорбции
.
Таблица 2. Лекарственные взаимодействия психотропных средств

Препараты Препараты, с которыми отмечено взаимодействие Результат взаимодействия
Нейролептики
Всасывание Антацидные препараты и холинолитики Замедление всасывания нейролептиков из желудочно-кишечного тракта
Метаболизм Фенамин Угнетение метаболизма фенамина и увеличение продолжительности его действия
Трициклические антидепрессанты Угнетение метаболизма трициклических депрессантов и повышение их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов
Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО Сочетать не рекомендуется. При сочетании замедление метаболизма нейролептиков и усиление их побочного эффекта
Противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) Ускорение метаболизма нейролептиков, уменьшение их концентрации в крови и ослабление клинического действия
Оральные контрацептивы Повышение уровня фенотиазинов в крови под влиянием оральных контрацептивов и усиление их действия
Бета-адреноблокаторы Фенотиазины замедляют метаболизм анаприлина, одновременно анаприлин замедляет метаболизм фенотиазинов, что приводит к повышению концентрации этих препаратов в крови
Антикоагулянты непрямого действия Галоперидол снижает эффективность непрямых антикоагулянтов; производные фенотиазина усиливают их эффекты
Парацетамол, циметидин, тетурам, фуразолидон Угнетение метаболизма фенотиазинов и повышение их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов
Выделение Соли лития, фенобарбитал Фенотиазины стимулируют экскрецию солей лития. Увеличение экскреции с мочой аминазина
Фармакодинамика Трициклические антидепрессанты, снотворные, транквилизаторы, центральные и местные анестетики, наркотические анальгетики Усиление действия центральных и местных анестетиков, седативных средств, наркотических анальгетиков. Усиление их угнетающего влияния на ЦНС
Адреномиметики (адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин) Снижение прессорного эффекта симпатомиметиков. Адреналин и норадреналин могут усиливать гипотонию
Антигистаминные средства Усиление угнетающего действия на ЦНС. Усиление холинолитических эффектов
Препараты с холинолитической активностью(Н- и М- холиноблокаторы) Суммация холинолитического действия
М-холиномиметики, антихолинэстеразные препараты Наблюдается двусторонний антагонизм, проявляющийся уменьшением под влиянием нейролептиков эффектов М-холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов. Уменьшается холинолитическое действие нейролептиков
Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО Сочетать не рекомендуется из-за усиления экстрапирамидных расстройств и развития артериальной гипертонии
Соли лития При сочетании солей лития с производными фенотиазина и галоперидолом возможны нейротоксические эффекты, развитие экстрапирамидных нарушений, гиперкинезии. Сочетание возможно при усиленном контроле за состоянием больного и динамикой лабораторных показателей (содержание лития в крови)
Инсулин и противодиабетические препараты Уменьшение гипогликемического действия препаратов
Диуретики Усиление гипотензивного и кардиотоксического действия тиазидных диуретиков. Существует вероятность развития гипергидропексического синдрома
Противоэпилептические средства Уменьшение эффективности противоэпилептических средств. Снижение под влиянием аминазина и тиоридазина порога судорожной активности
Вальпроат натрия В обычных дозах потенцирует действие нейролептиков; в низких дозах уменьшает их побочные эффекты
Мидантан, леводопа, бромокриптин Антагонизм в плане воздействия на экстрапирамидные нарушения
Анорексигенные вещества Уменьшение анорексигенного эффекта
Миорелаксанты (дитилин) Усиление действия миорелаксантов с увеличением продолжительности нервно-мышечной блокады
Хинидин Ряд нейролептиков оказывает хинидиноподобное действие, в связи с чем при совместном применении наблюдаются синергизм и отрицательное инотропное воздействие на сердце
Метилдопа Имеются данные о повышении артериального давления при сочетании с трифтазином. Отмечены случаи развития деменции при сочетании с галоперидолом
Октадин Снижение гипотензивного эффекта при сочетании с галоперидолом и аминазином, развитие гипотонии при сочетании с тиоридазином.
Бета-адреноблокаторы Устраняют негативные изменения показателей ЭКГ, вызванные производными фенотиазина. Фенотиазины и тиоксантены усиливают нежелательные эффекты бета-адреноблокаторов. Сами бета-адреноблокаторы усиливают угнетающее действие нейролептиков на ЦНС. Сочетать следует с осторожностью
Альфа-адреноблокаторы Усиление действия альфа-адреноблокаторов в связи с тем, что некоторые нейролептики обладают способностью блокировать альфа-адреноблокаторы
Клофелин Уменьшение антигипертензивного действия клофелина и усиление его угнетающего влияния на ЦНС. При парентеральном введении нейролептиков больным, принимающим клофелин, возможно развитие гипертонического криза, который можно предупредить или ослабить альфа-адреноблокаторами
Психостимуляторы Пролонгирование аминазином повышенной двигательной активности фенамина, что связано с увеличением его концентрации в мозге. Действие других психостимуляторов ослабляется. При сочетании нейролептиков с психостимуляторами возможно обострение шизофрении
Сердечные гликозиды Ряд нейролептиков (тиоридазин и др.) оказывает хинидиноподобное действие и может снижать положительное ионотропное действие сердечных глюкозидов
Тетрациклины Увеличивается риск токсического поражения печени
Транквилизаторы бензодиазепиновые
Всасывание Антацидные препараты, холинолитики Замедление всасывания бензодиазепинов из желудочно-кишечного тракта. Отсрочка начала их действия
Метаболизм Дифенин, непрямые антикоагулянты, кортикостероиды За счет индукции транквилизаторами микросомальных ферментов печени ускоряется метаболизм перечисленных препаратов, снижается их концентрация в крови и уменьшаются клинические эффекты
Оральные контрацептивы Ускоряется метаболизм оральных контрацептивов, снижается их концентрация в крови. Повышается риск возникновения беременности. Одновременно замедляется метаболизм транквилизаторов, увеличивается их период полусуществования и усиливаются их основное действие и побочные эффекты
Амитриптилин Повышение концентрации амитриптилина в крови под влиянием диазепама за счет угнетения его метаболизма
Циметидин, тетурам Резкое угнетение метаболизма бензодиазепинов, подвергающихся гидроксилированию и деалкилированию (диазепам, хлордиазепоксид, нитразепам, медазепам, альпразолам, триазолам), усиление их основного действия и побочных эффектов. Фармакокинетика оксазепама и лоразепама не меняется
Вальпроат натрия Замедление метаболизма диазепама и увеличение его содержания в крови
Фармакодина- мика Алкоголь Возможно резкое угнетение ЦНС с развитием тяжелых форм расстройств сознания, описаны летальные исходы
Седативные, снотворные, нейролептики, антидепрессанты Взаимное потенцирование седативного эффекта. Усиление угнетающего влияния на ЦНС
Психостимуляторы Антагонизм
Наркотические анальгетики, центральные и местные анестетики, мышечные релаксанты Потенцирование анальгетического эффекта, усиление и пролонгирование эффекта миорелаксантов
Антипаркинсонические препараты Повышение эффективности антипаркинсонических препаратов
Холинолитики, ганглиоблокаторы, препараты с холинолитическим действием Суммация холинолитического эффекта. При сочетании с амитриптилином за счет усиления холинолитического действия возможны делириозные расстройства сознания
Адреномиметики, кортикостероиды Антагонизм
Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО Несовместимость
Антигистаминные препараты Усиление седативного и холинолитического действия
Фенамин Увеличение под действием бензодиазепинов двигательной активности и стереотипий
Сердечные гликозиды Возрастание под влиянием бензодиазепинов кардиотоксичности сердечных гликозидов
Сукцинилхолин Увеличение под влиянием бензодиазепинов нервно-мышечной блокады

   Другие лекарственные препараты могут влиять на механизмы распределения и связывания психотропных средств с белками плазмы крови.
   Многие психотропные средства, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном с белками виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия. Лекарственные препараты могут связываться с различными белками, но наиболее часто с альбумином, у которого имеется не менее 10 участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При нарушении связывания препарата с альбумином увеличивается его свободная, активная форма в крови и усиливаются терапевтическое действие и побочные эффекты. Например, салицилаты могут повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в крови из-за отрицательного связывания с белками крови.
   Действие психотропных средств может существенно зависеть от их выделения из организма. Отмечено, что тетурам может уменьшать выделение хлордиазепоксида (элениума). Фенотиазины стимулируют экскрецию солей лития, фенобарбитал увеличивает экскрецию аминазина.
   В последние годы важное значение в механизмах лекарственных взаимодействий психотропных средств отводится процессам биотрансформации препаратов в печени с участием ферментов микросомального окисления цитохромов Р-450.
   Ксенобиотики и многие лекарственные вещества, в том числе и психотропные препараты, подвергаются метаболизму в результате микросомального окисления, связываясь с цитохромами Р-450. Эти цитохромы являются первичными компонентами в окислительной ферментной системе. Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при участии НАДФ и молекулярного кислорода. Разные лекарственные
средства могут повышать или снижать активность микросомальных ферментов, а некоторые даже их разрушают. При одновременном назначении психотропных средств с индукторами микросомальных ферментов (барбитураты, рифампицин, изониазид, карбамазепин, фенитоин) их метаболизм ускоряется, что приводит к снижению эффективности психофармакотерапии. Никотин усиливает биотрансформацию большинства лекарственных препаратов, в том числе и психотропных средств, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови. Поэтому у курильщиков эффективность психофармакотерапии заметно снижается, а для достижения желаемого эффекта может потребоваться увеличение дозы принимаемых препаратов. Наиболее опасным является одновременный прием алкоголя и психотропных средств - нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, гипнотиков. Алкоголь усиливает угнетающее воздействие психотропных средств на ЦНС, вызывая развитие тяжелых побочных эффектов и осложнений с нарушением сознания, расстройством дыхания и кровообращения. Одновременно сами психотропные средства усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При приеме алкоголя и трициклических антидепрессантов отмечено появление экстрапирамидных расстройств - нарушений, не свойственных этому классу психотропных средств.
   При сочетании с ингибиторами микросомальных печеночных ферментов (циметидином, хинидином, эритромицином и другими макролидами), наоборот, метаболизм психотропных средств замедляется, что приводит к усилению терапевтического действия препаратов, при котором могут появляться их побочные эффекты. Например, вальпроат натрия за счет ингибирующего влияния на ферменты микросомального окисления может приводить к повышению содержания в плазме крови некоторых антидепрессантов. Неспецифический ингибитор микросомальных ферментов печени циметидин приводит к повышению концентрации ряда психотропных препаратов в плазме крови при их совместном назначении. Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации препарата в плазме крови, имеют важное значение для лекарственных средств с узким терапевтическим индексом при близости терапевтического и токсического уровней концентрации в плазме крови. Из психотропных средств к препаратам с узким терапевтическим индексом относятся трициклические антидепрессанты, соли лития и вальпроевой кислоты,
карбамазепин.
   Разные препараты подвергаются биотрансформации при участии различных изоферментов цитохрома Р-450 (табл. 1). Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим в результате конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени возможно в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Так, при совместном назначении кодеина и хинидина (оба препарата метаболизируются семейством изофермента цитохрома Р-4502D6) исчезает обезболивающий эффект кодеина в результате нарушения его метаболизма и превращения в морфин. Отмечено повышение по этой же причине уровня имипрамина, дезипрамина и карбамазепина при их совместном назначении с флуоксетином. Нейролептик клозапин (азалептин, лепонекс) предположительно является субстратом для цитохрома Р-450IА2. При совместном назначении клозапина с флувоксамином, метаболизирующегося с помощью этого же изофермента, повышается концентрация клозапина в плазме крови.
   С целью профилактики нежелательных лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения средств, подвергающихся биотрансформации одним и тем же изоферментом семейства цитохромов Р-450. Информация о том, какие препараты являются субстратами и ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450, может помочь врачам предвидеть возможные неблагоприятные лекарственные взаимодействия, предупредить нежелательные побочные эффекты и выбрать оптимальную терапевтическую тактику. Поэтому в последние годы The United States Food and Drug Administration (FDA) требуют от производителей лекарств указывать, какие основные изоферменты цитохрома Р-450 участвуют в метаболизме нового препарата.
   Психотропные препараты могут взаимодействовать между собой и с другими препаратами на уровне рецепторов или нейромедиаторов. При этом биотрансформация лекарственных средств не изменяется. Подобного рода взаимодействия называют фармакодинамическими.
   Примером фармакодинамического взаимодействия и конкурентного воздействия на рецепторы является сочетание нейролептиков производных фенотиазина и трициклических антидепрессантов с центральными a2-адреномиметиками (клофелин, допегит), в результате чего уменьшается гипотензивный эффект последних. Другим примером является усиление выраженности центральных и периферических холинолитических эффектов при сочетании нейролептиков и трициклических антидепрессантов. В качестве примера влияния на медиаторы можно привести развитие артериальной гипертензии и других побочных явлений при сочетанном назначении трициклических антидепрессантов и
адреномиметиков с антидепрессантами - ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Известно, что фармакодинамические взаимодействия появляются тогда, когда механизм действия одного препарата пересекается с механизмом действия другого. Поэтому чем больше число рецепторов и нейромедиаторных систем, на которые влияет препарат, тем выше вероятность фармакодинамического взаимодействия. Так, благодаря избирательности фармакологического действия ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам) меньше взаимодействуют на фармакодинамическом уровне, чем трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО.
   Необратимые ингибиторы МАО несовместимы с большинством психотропных препаратов. Во избежание развития тираминовых реакций необратимые ингибиторы МАО нельзя назначать с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин. При их применении должна соблюдаться особая диета, исключающая из пищевого рациона копчености, сыр, кефир, сметану, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, пиво, красное вино, консервированные финики, бананы, авокадо, говяжью и куриную печень.
   Существуют также физико-химические и химические взаимодействия, которые могут происходить как в организме человека, так и вне его: в шприце или в системе для инфузий, в результате этих взаимодействий образуются соединения, обладающие или не обладающие биологической активностью.
   Наиболее важные лекарственные взаимодействия, описанные в литературе и наблюдавшиеся автором лично, которые следует учитывать при назначении препаратов, представлены в табл. 2.
  (Продолжение в следующем номере)

Литература:
   
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М., Медицина 1988; 528.
   
2. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействия лекарственных веществ. М., Медицина 1991; 304 с.
   
3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997; 530 с.
   4. Brosen K. Nord J Psychiat 1993; 47 (Suppl.): 21-6.
   5. Ciraulo DA, Shader RL,Greenblatt PJ. Drug interactions in psychopharmacology. In: Manual of Psychiatric therapeutic. Ed. Shader R. Little Brown and Comp (Inc.) 1994; 193-8.
   6. Lane RM. International Clinical Psychopharmacology 1996; 11(Suppl.5): 31-61.
   7. Carson SW. Psychopharmacology Bulletin 1996; 32(4): 55-568.
   
8. Райский В.Н. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., Медицина 1988; 256 с.
   
9. Справочник Видаль "Лекарственные препараты в России". М., Астра Фарм Сервис 1995; 1166 с. 



В начало
/media/psycho/00_06/172.shtml :: Wednesday, 17-Jan-2001 00:30:59 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster