Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 3/N 1/2001 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ-ПРАКТИКЕ

Новый селективный ингибитор обратного захвата серотонина циталопрам (ципрамил) в лечении депрессивных расстройств у больных диабетом


М.Н.Жариков

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

   Эффективное лечение депрессивных состояний по праву относится к одной из основных задач современной психиатрии. Важность этого направления в терапии психических расстройств определяется распространенностью депрессий, выраженным снижением качества жизни и десоциализацией депрессивных больных, а также рецидивирующим течением депрессивных расстройств и высоким суицидальным риском.
   Все перечисленные проблемы приобретают еще большую значимость, если депрессия развивается как коморбидное расстройство, например, на фоне хронически протекающего тяжелого соматического заболевания. К последним относится диабет I (инсулинзависимый)и II (инсулиннезависи-мый) типа. Распространенность выраженных депрессивных расстройств у больных диабетом значительно превышает аналогичные показатели для населения в целом и составляет 15-20%, а по отдельным типам диабета еще выше. Так, в одной из работ делается заключение о том, что распространенность депрессивной симптоматики в обследованной группе больных диабетом II типа составила 46%. Как известно, больные диабетом II типа составляют до 90% от всей популяции диабетиков. Встречаются также указания на то, что депрессии в анамнезе у больных повышают риск возникновения диабета II типа в 2-3 раза.
   Особая сложность в лечении депрессий у больных диабетом заключается в том, что очень часто такие пациенты имеют массивные соматические осложнения со стороны основного заболевания (выраженный коронаросклероз, энцефа-лопатию, нефропатию, полиневрит, ретинопатию и т.д.). В связи с соматическими и неврологическими расстройствами они могут получать массивную лекарственную терапию. Такое осложненное течение диабета создает добавочные проблемы в лечении депрессивных расстройств: невозможность применения большинства антидепрессантов из-за риска возникновения побочных эффектов и высокой вероятности взаимодействия антидепрессанта с другими лекарственными препаратами с развитием антагонизма или синергизма. Еще совсем недавно эти проблемы были трудно разрешимы, но с открытием группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в лечении депрессий при сахарном диабете появились новые перспективы.
   К группе СИОЗС относится циталопрам, зарегистрированный в России под торговой маркой "Ципрамил" и выпускаемый фармацевтической компанией "Лундбек" (Дания). В настоящее время многие исследователи рассматривают циталопрам в качестве эталона селективности СИОЗС. Эта характеристика циталопрама связана с практически отсутствующим влиянием препарата и его метаболитов на норадренер-гические и дофаминергические нейротрансмиттерные системы и с минимальным аффинитетом ко многим рецептор-ным и энзимным системам (бензодиазепиновые и опиатные рецепторы; некоторые гистаминовые, дофаминовые и серо-тониновые рецепторы и т.д.). Эта исключительная селективность циталопрама была не раз подтверждена результатами как биологических, так и клинических исследований и является его стабильным свойством, которое не зависит от дозы и продолжительности приема.
   Другим важным качеством циталопрама является безопасность его применения. Даже при значительной передозировке циталопрама, когда принятая суточная доза препарата в десятки и сотни раз превышала терапевтическую, не наблюдалось серьезных соматических осложнений.
   Эти две значимые характеристики циталопрама (селективность и безопасность) значительно расширяют рамки показаний к применению препарата для лечения депрессивных состояний самой разнообразной этиологии и феноменологии. Особые свойства циталопрама делают его препаратом выбора для наиболее уязвимых контингентов - больных юношеского и позднего возраста, злоупотребляющих алкоголем или наркотическими веществами, имеющих органические поражения ЦНС или хронически протекающие тяжелые соматические заболевания.
   Отсутствие взаимодействия циталопрама с другими лекарственными препаратами (в том числе и непсихотропными), а также минимальная выраженность побочных реакций и определили выбор циталопрама в качестве основного препарата в реализации клинической части научно-исследовательской программы "Диагностика и лечение депрессий, возникающих при диабете".
   Целью настоящего исследования являлась оценка общей эффективности циталопрама и изучение спектра клинической активности препарата с учетом переносимости и безопасности его применения при лечении депрессивных расстройств, возникающих у больных диабетом I и II типа.
   В задачи исследования входило:
- формирование изучаемой выборки путем скрининга больных диабетом и отбора пациентов с депрессивными расстройствами различной степени тяжести;
- проведение 6-недельного курса терапии циталопрамом по установленной схеме; - оценка эффективности и безопасности терапии с помощью набора стандартизованных шкал;
- оценка профиля побочных эффектов циталопрама у больных диабетом.
Методы исследования:
- клиническое и параклиническое (общий и биохимический анализы крови, ЭКГ, состояние глазного дна, индекс массы тела, показатели компенсации углеводного обмена, микроальбуминурия, контроль артериального давлениия и т.д.) обследование;
- клинико-психопатологическое обследование с оценкой психического статуса на момент
первичного осмотра и в динамике с использованием стандартизованных оценочных шкал: шкала депрессии Гамильтона (HDRS-21), шкала общего клинического впечатления (CGI);
- формализованная оценка побочных эффектов терапии с помощью модифицированной шкалы UKU;

- обработка результатов с помощью современных методов медицинской статистики. Критерии включения:
- зрелый возраст (от 18 до 65 лет);
- наличие официально установленного диагноза диабетической болезни I или II типа; - соответствие состояния пациента единичному или рекуррентному депрессивному эпизоду легкой (F 32.0, F 32.01, F ЗЗД F 33.01) или умеренной (F 32.1, F 32.11, F 33.1, F 33.11) степени выраженности по МКБ-10;
- информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение всех правил проведения исследования - обязательное обследование в установленном порядке в  течение всего периода исследования и прием препарата по строго установленной схеме.
   Критерии исключения:
- выраженные органические поражения ЦНС;
- злоупотребление психоактивными веществами;
- значительные нарушения функции печени и почек или другие нарушения, влияющие на всасывание, распределение, метаболизм и выделение препарата;
- беременность;
- наличие выраженной суицидальной симптоматики.

 Материал исследования
  
Выборку осуществляли из числа больных, проходивших стационарное лечение в Эндокринологическом научном центре (дир. акад. РАМН И.ИДедов) или обратившихся за консультативной помощью в психиатрический кабинет консультативно-диагностического отделения Эндокринологического научного центра.
   Всего было отобрано 30 пациентов, страдавших диабетом I или II типа (средняя продолжительность течения диабета -6,4 ±1,7 года) и имевших коморбидные расстройства в виде депрессивных нарушений, соответствующих критериям МКБ-10 для единичного или рекуррентного депрессивного эпизода легкой и умеренной степени тяжести. Распределение больных по половому признаку (6 мужчин - 20%, 24 женщины - 80%) было обусловлено влиянием двух факторов: большей частотой встречаемости депрессивных расстройств среди женщин и их более высокой озабоченностью своим эмоциональным состоянием, так как консультация у психиатра не была обязательным элементом обследования больных диабетом, а проводилась по их просьбе. Средний возраст больных составил 42,2
±2,3 года. У большей части пациентов (27 наблюдений - 90%) депрессия развивалась впервые в жизни. У 3 (10%) пациентов диагностировано рекуррентное аффективное расстройство (в 2 наблюдениях - повторный эпизод, еще в 1 случае - множественные депрессивные эпизоды в анамнезе). Средняя продолжительность текущего депрессивного эпизода на момент обследования составляла 1,6 ± 0,35 года.
   Распределение больных по возрасту и диагностическим рубрикам МКБ-10 представлено в таблице.
   При депрессиях легкой степени выраженности (13 наблюдений) больные жаловались преимущественно на подавленность, нежелание ничем заниматься, утрату интереса к приятному ранее времяпрепровождению, снижение двигательной активности, периодически повторяющиеся и неконтролируемые пессимистические размышления (преимущественно о бесцельности и безрадостности своей жизни), снижение двигательной активности, ослабление памяти. Отмечалась также полиморфная соматовегетативная симптоматика, в которой чаще всего присутствовали расстройства аппетита и нарушение сна. Практически у всех больных с легкой степенью выраженности депрессивных расстройств (на протяжении всей депрессии или в виде эпизодов) отмечались явления соматизированных тревожных расстройств в виде чувства внутреннего напряжения, иногда дрожи
, тахикардии, чувства нехватки воздуха, потливости, изменения температурной чувствительности в дистальных отделах конечности, общей гипертермии (1 наблюдение) .
   При депрессиях умеренной степени выраженности (17 наблюдений) аффективные расстройства отличались большим полиморфизмом - больные жаловались на чувство тоски, нередко имевшее витальный характер, ощущение собственной измененности, в отдельных случаях с явлениями психической анестезии, идеи самообвинения и самоуничижения, утрату интересов в жизни, слезы, возникающие по любому незначительному поводу, и т.д. Тревожные расстройства наблюдались у всех больных этой группы, при этом в 11 случаях они имели генерализованный характер, а еще в 6 - возникали в виде пароксизмальных психовегетативных проявлений,
панических атак. Генерализованные тревожные расстройства были представлены постоянным чувством выраженного внутреннего напряжения, ощущением сильного беспокойства и тревожного ожидания, чаще всего не имевшего предметного характера. Панические атаки проявлялись достаточно типично, характеризовались внезапным появлением выраженного страха, тахикардии, чувства нехватки воздуха, головокружения, прилива жара. Как и при легких депрессивных расстройствах, отмечалась массивная и полиморфная соматовегетативная симптоматика. При умеренно выраженных депрессивных расстройствах на первый план также выступали гастроинтестинальные и диссомнические проявления.
   До начала исследования никто из больных не получал лечения текущего депрессивного расстройства с помощью антидепрессантов.

Лечение
   
Исследование проводили в соответствии с принципами, изложенными в протоколе, и с применением оптимальных доз циталопрама. Препарат назначали на следующий день после первичной консультации. Продолжительность лечения составляла 6 нед (42 дня). Препарат назначали в рекомендованной дозе 20 мг/сут (однократный прием утром) на протяжение первых 4 нед исследования. После чего проводили повторную консультацию больного и решали вопрос о целесообразности увеличения дозы циталопрама. В нашем исследовании, однако, ни одному из больных не потребов,а-лось увеличение дозы циталопрама. У некоторых больных для коррекции нарушений сна или выраженных тревожных расстройств применяли транквилизаторы с преимущественно снотворным или седативным действием (диазепам до 10 мг/сут, ксанакс до 1 мг/сут). Коррекцию повышенной раздражительности проводили с помощью карбамазепина (400-600 мг/сут).
   Как уже было отмечено, оценку эффективности, безопасности и переносимости терапии циталопрамом проводили с применением стандартизованных оценочных шкал - шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-21), шкалы общего клинического впечатления (CGI) и модифицированной шкалы оценки побочных эффектов UKU. Обследование больного с регистрацией показателей оценочных шкал проводили перед началом лечения (первичная консультация), а также на 14, 28 и 42-й дни терапии.
   При анализе результатов проводимого исследования использовали следующие показатели:
- степень редукции депрессивной симптоматики (по шкале HDRS-21);
- выраженность общего терапевтического эффекта (по шкале CGI);
- сроки наступления положительного терапевтического эффекта;
- наиболее часто встречающиеся побочные явления и их выраженность (UKU).

Результаты исследования
   
Все 30 больных прошли полный курс лечения ципрами-лом. Положительный эффект терапии (выраженное или умеренное улучшение по CGI) был зарегистрирован в 28 (93%) случаях. При этом у 21 (70%) больного на момент завершения терапии было отмечено выраженное улучшение (у 18 из них не наблюдалось побочных эффектов). Среди пациентов с выраженным улучшением самым частым диагнозом был "впервые возникший депрессивный эпизод умеренной степени выраженности с генерализованными тревожными расстройствами". Наиболее успешной коррекции при этом поддавались собственно гипотимические
компоненты полиморфного депрессивного синдрома.
   У 7 (23,3%) больных отмечено умеренное улучшение. Во всех этих случаях побочные эффекты от применения циталопрама также либо отсутствовали, либо носили крайне незначительный характер. В эту группу вошли 5
случаев, при которых в картине первичного или повторного рекуррентного депрессивного эпизода наблюдали также пароксиз-мальные психовегетативные проявления - панические атаки. У пациентов с умеренным улучшением также отмечена достаточно выраженная редукция гипотимических проявлений, однако панические атаки поддавались терапевтическому воздействию циталопрама в меньшей степени, чем собственно расстройства настроения. Снижалась интенсивность проявления панических атак, уменьшалась их продолжительность, они становились значительно более редкими, но полностью не исчезли ни у одного больного. Все это позволило говорить лишь об умеренном терапевтическом эффекте.

Распределение больных по возрасту и диагностическим рубрикам МКБ-10

Диагностические рубрики МКБ-10

Возраст, лет

20-29

30-39

40-49

50-59

60 и старше

Депрессивный эпизод легкой тяжести (F 32.0, F32.01)

2

3

4

2

1

Депрессивный эпизод средней тяжести (F 32.1, F32.11)

2

2

4

5

2

Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой тяжести (F 33.01, F 33.01)    

1

   
Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней тяжести (F 33.1, F 33.11)

1

   

1

 
Итого...

5

5

9

8

3

 

  Наконец, у 2 (6,7%) больных по завершению терапии было зарегистрировано незначительное улучшение состояния. У 1 больного (мужчина 60 лет) депрессивные проявления имели слабую выраженность и в основном были представлены умеренными суточными колебаниями моторной и идеомотор-ной активности (гиподинамия в первой половине дня) и явлениями поздней диссомнии. Субъективная тяжесть состояния больного в первую очередь определялась наличием множественных кратковременных психовегетативных пароксизмов, которые, несмотря на нормализацию настроения, практически не подвергались редукции. В другом случае (женщина 21 года) наблюдали меланхолическую депрессию умеренной степени выраженности, которая возникла у личности с массивными психопатоподобными проявлениями (выраженная раздражительность, эксплозивность, временами дисфорические реакции с немотивированной агрессией). Каждая вспышка раздражения у этой больной сопровождалась нарушением пищевого режима (своеобразная аутоаг-рессия) и резким повышением показателей сахара крови, что сразу же углубляло депрессивные проявления. За весь 6-не-дельный период приема циталопрама удалось добиться лишь некоторого урежения вспышек раздражения и незначительной стабилизации настроения.
   Обобщая изложенное, можно отметить, что в исследованной группе больных ципрамил показал высокую терапевтическую эффективность. У 70% пациентов наступило выраженное улучшение, еще в 23,3% случаев отмечено умеренное улучшение. Все больные смогли закончить полный 6-недель-ный курс лечения. Это несомненно свидетельствует в пользу того, что циталопрам обладает выраженной тимолептичес-кой активностью и с успехом может применяться для лечения депрессивных расстройств у больных с тяжелыми эндокринными заболеваниями, к числу которых относится диабет.
   Наглядным подтверждением высокой антидепрессивной эффективности циталопрама служит прогрессирующая редукция среднего
общего балла HDRS-21 в процессе лечения (см. рисунок).
   Показатели позитивной динамики среднего общего балла по HDRS-21 демонстрируют статистически достоверное (р < 0,001) снижение выраженности депрессивной симптоматики в процессе лечения. Если до начала курса терапии ципра-милом средний (для всей группы больных) общий балл по HDRS составлял 21,3 ± 4,20, то уже через 2 нед он уменьшился до 13,5 ± 2,4, а к 4-й неделе - до 6,8 + 2,3. К моменту завершения курса терапии средний общий балл составлял всего 4,2 ± 2,7 (редукция начального балла на 80,3%). Выраженный терапевтический эффект (снижение общего балла по HDRS-21 более чем на 50%, а фактически на 68,1%) регистрировали уже к концу 4-й недели приема циталопрама. Примечательно, что ни одному больному не понадобилось повышение суточной дозы циталопрама. Положительный терапевтический эффект достигался при использовании циталопрама в суточных дозах 20 мг.
   Побочные реакции на употребление циталопрама, зарегистрированные в процессе исследования, возникали примерно у 50% пациентов и характеризовались очень слабой степенью выраженности. К ним относились: кратковременные несильные головные боли у 12 пациентов; чувство внутреннего напряжения у 7 (доходящее до тремора у 2); повышенное потоотделение у 6; слабость у 2
больных. В 1 наблюдении (у амбулаторного больного) отмечены явления сексуальной дисфункции. В подавляющем большинстве случаев побочные эффекты были отмечены на протяжении первых 2 нед от начала терапии и лишь в нескольких наблюдениях сохранялись до 4-й недели терапии (при этом их выраженность оставалась незначительной и необходимости прекращения приема циталопрама не возникало).
   Проведенное клиническое исследование продемонстрировало некоторые особенности терапевтического эффекта циталопрама.
   Одной из наиболее важных характеристик циталопрама является то, что он в первую очередь вызывает редукцию собственно аффективных проявлений депрессивного синдрома (в наших наблюдениях на 6-12-й день от начала приема). Наиболее отчетливо это проявилось в случаях легких депрессивных расстройств. Отдельные больные уже в первые дни после начала терапии циталопрамом говорили о появлении периодов (длительностью 3-4 ч) полной нормализации настроения. Первоочередное воздействие препарата на гипо-тимические проявления с отставленным по времени проявлением активирующего компонента действия значительно снижает риск усиления тревожных расстройств и суицидальной готовности.
   Примерно в эти же сроки (т.е. 6-12-й дни) появляются признаки уменьшения области распространения аффективных проявлений. У больных постепенно начинает формироваться положительная оценка своих перспектив. Они начинают спокойнее и более рассудительно относиться к прогнозу своего основного заболевания - диабета. Больные высказывают мысли о том, что если они будут находиться в постоянном контакте с врачами и выполнять все рекомендации, то им удастся прожить жизнь "как все нормальные люди". Восстанавливается положительная самооценка, исчезают мысли о собственной незначимости и предначертанности страданий. Активизируются ранее свойственные больному, но значительно утраченные в период депрессивного эпизода, интересы.
   К концу 2-3-й недели приема ципрамил а все более отчетливо проявлялось его противотревожное действие. При этом наибольший терапевтический эффект был зарегистрирован у больных с генерализованными тревожными расстройствами (дезактуализация тревожных переживаний, нарастающее ослабление их выраженности и практически полное исчезновение к концу 4-й недели). Воздействие циталопрама на панические атаки характеризовалось меньшей выраженностью. Возможно, это было связано с тем, что паническое расстройство требует более длительного курса терапии и более высоких доз циталопрама (30-40 мг/сут).
   При оценке динамики соматовегетативного компонента депрессивного расстройства возникли определенные трудности. В первую очередь это было связано с тем, что изначально все участники исследования страдали хронически протекающим тяжелым эндокринологическим заболеванием (диабетом), которое само по себе нарушает функционирование многих систем и органов, так или иначе участвующих в формировании картины соматопсихических проявлений депрессии (гастроинтестинальная, сердечно-сосудистая, урогенитальная, центральная и периферическая нервные системы). Результаты проведенного исследования, однако, показали, что по мере редукции депрессивной симптоматики под воздействием ципрамила приходили к норме сон и аппетит, деятельность кишечника, а также температура тела и частота сердечных сокращений, исчезала сексуальная дисфункция (в тех случаях, когда она являлась симптомом депрессии). Время восстановления этих функций было различным, но в большинстве случаев начало их нормализации отмечалось к концу 3-й недели, а полное восстановление - на 4-5-ю неделю приема циталопрама.
   Суммируя все результаты исследования эффективности циталопрама при лечении депрессивных расстройств при диабете, можно с уверенностью говорить о его выраженной и хорошо сбалансированной антидепрессивной активности, отсутствии значимых побочных эффектов и высокой безопасности применения. Последние две характеристики особенно важны для препарата, который рекомендуется для лечения коморбидных расстройств при хронических непсихических заболеваниях. Все эти качества являются несомненными достоинствами циталопрама и определяют предпочтительность его выбора для лечения депрессивных расстройств при хронических соматических заболеваниях.

Литература

  1. Lustman P.J., Griffith L.S., Clouse R.S., Depression in Adults with Diabetes. Semin Clin Neuropsychiatry 1997 Jan; 2(1): 15- 23.
  2. Garduno-Espinosa J., Tellez-Zenteno J.F., Hernandez-Ronquillo L., Frequency of depression in patients with diabetes mellitus type 2. Rev Invest Clin 1998 Jul-Aug; 50(4): 287- 91.
  3. KawaKami N, TaKatsuKa N, et al. Depressive symptoms and occurrence of type 2 diabetes amony Japanese men. Diabetes Care 1999 Jul; 22(7): 1071- 6. Grundemar L., Wohlfart B., Lagerstedt C. et al. Lancet 1997; 349: 1602.



В начало
/media/psycho/01_01/25.shtml :: Sunday, 08-Apr-2001 22:48:52 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster