Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 3/N 2/2001 В ФОКУСЕ

Лечение болезни Альцгеймера


С.И.Гаврилова, Г.А.Жариков

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН

  В последнее десятилетие предпринимались попытки целенаправленного воздействия как на уже известные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера (БА), так и на последствия тех дисфункций, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития. Это привело к разработке нескольких основных направлений патогенетической терапии БА. Наиболее хорошо разработанными из них являются следующие: 1) компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицита в различных нейрональных системах, которые в большей или меньшей степени страдают при БА; 2) нейропротективная терапия, способствующая повышению жизнеспособности ("выживаемости") нейронов и нейрональной пластичности; 3) вазоактивная терапия; 4) противовоспалительная терапия; 5) гормональная терапия.
   Основные направления в разработке фармакологических методов лечения БА связаны с попытками коррекции холинергического дефицита. К настоящему времени установлено, что в развитии когнитивных дисфункций, а позднее и тотального слабоумия – основного клинического проявления БА – важную роль играет дефицит центрального ацетилхолина. Показано, что выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков – основных морфологических признаков БА. Последние экспериментальные данные доказали, кроме того, что дефицит центральных холинергических систем может способствовать отложению в веществе головного мозга патологического белка b-амилоида, обладающего нейротоксическими свойствами. Поэтому именно холинергическая гипотеза патогенеза БА положена в основу разработки заместительной патогенетической терапии БА холиномиметическими средствами. Указанные вещества могут действовать различными путями. Во-первых, путем повышения синтеза и выхода ацетилхолина под влиянием увеличения содержания в организме его предшественников (холин, лецитин). Во-вторых, вторжением в синапс или рецепторную сеть (ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ), мускариновые агонисты). Однако предшественники ацетилхолина, как и ингибитор ацетилхолинэстеразы первого поколения физостигмин, не оправдали терапевтических ожиданий либо в связи с недоказанной клинической эффективностью, либо из-за тяжелых побочных эффектов. Столь же серьезное побочное действие оказывает такрин (когнекс), также относящийся к классу ингибиторов АХЭ. Несмотря на полученные доказательства терапевтической эффективности, его клиническое применение ограничено из-за гепатотоксичности. При лечении такрином у 25–40% больных отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, которое зависит от дозы препарата.
   В начале 80-х годов был синтезирован, а с 1990 г. разрешен к применению при БА отечественный препарат амиридин, являющийся, как и такрин, ингибитором АХЭ.
   Клинические испытания амиридина доказали его безопасность и эффективность в клинической практике. Положительный эффект в отношении когнитивного функционирования был отмечен более чем у половины больных. Применение препарата сопровождается повышением спонтанной активности пациентов и улучшением их повседневного функционирования. Выраженное и умеренное улучшение наблюдалось почти в 2 раза чаще при высоких (80 мг), а не при низких (20 мг) дозах амиридина. По даным Е.Е.Букатиной и соавт. при длительном (в течение года) лечении амиридином наблюдается снижение темпа прогрессирования слабоумия. В отечественных исследованиях было установлено отсутствие гепатотоксического действия препарата при применении его в дозе 60–80 мг/сут. Тем не менее применение препарата требует контроля за частотой сердечных сокращений в связи с его способностью вызывать брадикардию.
   Дальнейшие исследования показали, что амиридин наряду с активностью АХЭ обладает способностью блокировать калиевые каналы и воздействует на постсинаптическую передачу нервного импульса, увеличивая активность м-холинорецепторов, а также оказывает влияние на катехоламиновую систему (Ю.В.Буров и соавт., 1993). Указанные обстоятельства позволяют говорить о полимодальном действии препарата, что и определяет перспективность его применения при лечении БА.
   Представителем нового поколения ингибиторов АХЭ является псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа экселон (ривастигмин) и обратимый ингибитор АХЭ – производное пиперидина – арисепт (донепезил). По данным отечественной и зарубежной литературы (R.Anand, G.Gharabawi, 1996), при приеме указанных препаратов улучшение когнитивных функций происходит уже на протяжении 1-го месяца терапии. Отмечается уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических, так и в ряде случаев афатоапрактических нарушений. Рекомендуется применение экселона в дозе от 3 до 12 мг (с постепенным повышением дозы в течение 2 мес). Доза арисепта составляет 5–10 мг/сут. Рекомендуемая продолжительность лечения 6 мес. К настоящему времени оба препарата зарекомендовали себя в клинической практике как безопасные и эффективные. Можно отметить дозозависимый эффект указанных препаратов, а также наибольшую их эффективность у больных с относительно более сохранными высшими психическими функциями. Установлено, что улучшение состояния больных происходит на протяжении всего периода приема препаратов, и сохраняется на достигнутом уровне по крайней мере в течение месяца после отмены. Все же использование упомянутых средств требует контроля за соматическим состоянием, особенно у пациентов с атеросклеротическим кардиосклерозом. Экселон рекомендуют назначать до достижения пациентом максимально переносимой дозы, что сопровождается появлением побочных эффектов (тошноты, слабости, головокружения и др.), которые исчезают при уменьшении дозировки препарата.
   Особое место в ряду лекарственных средств, направленных на усиление центральной холинергической активности занимает глиатилин (холинальфосцерат), одно из производных холина. При поступлении в организм он превращается в метаболически активную форму холина фосфорилхолин, который обогащает холинергические синапсы, тем самым увеличивая синтез ацетилхолина. Кроме того, холинальфосцерат участвует в мембранном фосфолипидном и глицеролипидном синтезе, улучшая тем самым функциональное состояние клеточных мембран. Таким образом, глиатилин может быть отнесен как к средствам заместительной, так и протективной терапии. Клинические исследования глиатилина показали, что полугодовой курс терапии глиатилином оказывает терапевтическое воздействие на когнитивное функционирование больных. Однако действие препарата оказалось менее отчетливым по отношению к повседневному функционированию больных. Безопасность глиатилина, применявшегося в суточной дозе 1200 мг в течение 3 мес, подтверждена отсутствием побочных эффектов и осложнений терапии.
   Помимо холинергического дефицита, который является наиболее ранним и выраженным проявлением БА, установлены также недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности, серотонинергической, глутаматергической, а также нарушение активности моноаминоксидазы типа В (H.Feldman, S.Gracon, 1996). На коррекцию указанных видов нейротрансмиттерной недостаточности направлены другие виды заместительной терапии.
   Частота депрессивных нарушений (особенно на ранних этапах болезни) и данные о серотонинергической недостаточности при БА привели к попыткам применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама (ципрамил). Проведенное в скандинавских странах мультицентровое исследование этого препарата (C.G.Gottfries, 1993) обнаружило достоверное улучшение в эмоциональной сфере, уменьшение тревоги и проявлений спутанности и небольшое уменьшение поведенческих симптомов при деменции альцгеймеровского типа.
   Акатинол мемантин – модулятор глутаматергической системы, которая играет важную роль в процессах обучения и памяти, успешно прошел клинические испытания в России и был рекомендован к регистрации и клиническому применению. Препарат применяется в суточной дозе 20 мг, разделенной на 2 приема. Наилучшие результаты дает его применение у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Курс лечения составляет не менее 2 мес. Было установлено несомненное положительное действие препарата на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более мотивированным и организованным. Установлены хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов. По данным B.Winblad и N. Poritis, акатинол мемантин (в дозе 15 мг) улучшает поведенческие функции даже у пациентов с тяжелой деменцией.
   Протективная терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов. Она включает терапию ноотропами, антиоксидантами и препаратами, обладающими нейротрофическими свойствами.
   Использование ноотропов пирацетама (ноотропил), пиридитола (энцефабол) – препаратов, улучшающих церебральный метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа. Применение больших доз этих препаратов нередко приводит после кратковременного улучшения когнитивных функций к быстрому прогрессированию деменции. Этот эффект объясняется нейротрансмиттерным истощением холинергических структур после их чрезмерной стимуляции большими дозами упомянутых препаратов.
   В настоящее время можно считать установленным, что в развитие нейрональной дегенерации при БА вносят вклад различные церебральные динамические процессы, в первую очередь феномен селективной ранимости нейронов, особенно гиппокампального региона, поскольку при БА именно эти структуры всегда поражаются первыми. Противодействие этому процессу оказывает нейрональная пластичность, вследствие чего на начальном этапе заболевание не проявляет себя на клиническом уровне. И наконец, в развитие нейродегенеративного процесса вносит вклад феномен иерархической динамики распространения нейродегенеративного процесса. Предполагают, что гибель наиболее ранимых нейрональных популяций приводит к нарушению снабжения нейротрофическими факторами других нейронов, связанных с погибшими, вследствие чего возникает процесс нейрофибриллярной дегенерации (K.Yamada и соавт., 1997).
   Поэтому новые направления патогенетической терапии БА, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с созданием препаратов, содержащих нейротрофины. Все же, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, до сих пор еще нет доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (ФРН). Однако существует препарат с нейротрофическими свойствами церебролизин, который применялся в неврологии в течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии. Установленные в независимых исследованиях нейротрофические эффекты церебролизина вызвали новый интерес к нему. В последние годы в серии экспериментальных работ было убедительно доказано, что церебролизин, состоящий из биологически активных нейропептидов с низкой молекулярной массой, оказывает мультимодальное органоспецифическое действие на головной мозг. Он регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью ФРН. В отличие от ФРН, крупные молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и оказывают, таким образом, непосредственное воздействие на нейрональные и синаптические системы головного мозга в условиях периферического введения препарата.
   Независимые клинические исследования, проведенные в разных странах мира (в том числе двойные слепые испытания), доказали эффективность препарата для лечения БА при внутривенном введении 20–30 мл препарата, а также показали отсутствие каких-либо побочных эффектов при его введении в течение месячного курса терапии. Выполненная в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН серия клинических испытаний (в том числе в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования) подтвердила несомненную клиническую эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной стадиями деменции и безопасность его применения (Н.П.Герасимов, 2000). Препарат в дозе 20–30 мл ежедневно вводили внутривенно капельно в 100–150 мл физиологического раствора в течение 5 дней в неделю (с последующим 2-дневным перерывом) на протяжении 4 нед. Выводы о клинической эффективности лечения церебролизином основаны на статистическом анализе показателей, оценивающих как память и когнитивные функции, так и повседневное функционирование больных. Статистически достоверные результаты получены по трем различным оценочным шкалам и нейропсихологическим тестам, а также по оценке общего поведенческого эффекта и расширения возможностей повседневного функционирования больных.
   Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии улучшение по большинству показателей сохранялось, хотя и на сниженном уровне спустя 2–3 мес, а по данным M.Windisch (1992), даже через полгода после окончания курса терапии церебролизином.
   К числу принципиально новых нейропротекторов относится пропентофиллинПреапарат не зарегистрирован в России. – производное ксантина, дающий иные фармакологические эффекты по сравнению с другими производными ксантина (теофиллин, пентоксифиллин). Он был разработан для лечения деменций альцгеймеровского типа и сосудистой деменции как нейропротективный модулятор патологической активности микроглиальных клеток. Он подавляет нейротоксические эффекты последних и восстанавливает нарушенную при БА способность астроцитов продуцировать ФРН. Пропентофиллин повышает концентрацию внеклеточного аденозина посредством ингибирования освобождения эксайтотоксичных аминокислот. Анализ данных мультицентрового европейского клинического исследования показал, что пропентофиллин при длительном применении (6 мес) предотвращает нарастание тяжести слабоумия у больных с начальной и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, что подтверждается достоверным улучшением по ряду (но не по всем) когнитивных и поведенческих шкал (S.Noble, A.Wagstaff, 1997). Отмечена также его хорошая переносимость и безопасность применения у пожилых больных.
   К новому поколению нейропротекторов, которые предложены для лечения БА, относятся блокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторы роста, полученные методами рекомбинантных ДНК. Терапевтическое изучение большинства этих препаратов еще продолжается.
   Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств при БА до последнего времени отсутствовали, хотя попытки применения различных вазоактивных препаратов (в основном вазодилататоров) предпринимались неоднократно, а один из них – гидергин (эрголоид мезилат) – был официально рекомендован в США для лечения БА. Однако его терапевтическая эффективность при лечении БА позднее была подвергнута сомнению по результатам двойных слепых плацебо контролируемых исследований.
   Нейропротекторное и вазоактивное действие полусинтетического производного спорыньи ницерголина (сермиона) при первично-дегенеративных деменциях было впервые установлено еще в 1985 г. Препарат обладает мультимодальной активностью. Ницерголин действует как антагонист дофаминергических пресинаптических рецепторов, увеличивая дофаминергическую передачу, регулирует поглощение глюкозы, утилизацию и биосинтез белков, блокирует агрегацию тромбоцитов и увеличивает пластичность эритроцитов. Сообщалось, что ницерголин является нейротрансмиттером с холинергической активностью и оказывает нейропротективное действие. P.L.Canonico (1995) установил, что ницерголин блокирует развитие апоптоза (программируемой смерти клетки). Двойное слепое исследование клинической эффективности сермиона показало статистически достоверное улучшение состояния больных по показателям трех различных оценочных шкал после 6- и 12-месячного приема препарата (Battaglia A. и соавт., 1995). У больных улучшались мнестико-интеллектуальные функции и возможности повседневной деятельности.
   В дозе от 30 до 60 мг в день препарат не вызывает серьезных побочных эффектов, хотя гипотония является противопоказанием к его назначению. Авторы связывают терапевтическое действие сермиона при БА с его способностью увеличивать мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетический метаболизм.
   Противовоспалительная терапия нестероидными противовоспалительными средствами. Этот подход находится еще в стадии изучения. Основанием к разработке такого вида терапии послужили эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают БА. Имеются, кроме того, исследовательские данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение при БА, хотя и не ясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в частности связанные с гиперпродукцией b-амилоида. Уже проведенное небольшое клиническое испытание индометацина показало, что у больных, получавших его в течение 6 мес, отмечалась стабилизация состояния, тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду параметров (J.Rogers, 1997).
   Гормональная (эстрогенная) терапия начала разрабатываться как средство первичной и вторичной профилактики БА после того, как популяционные эпидемиологические исследования обнаружили связь между применением длительной заместительной эстрогенной терапии (после гистерэктомии или в постменопаузе) и снижением риска заболевания деменцией альцгеймеровского типа. Однако эффективность и безопасность такой терапии нуждается в тщательном контроле, поскольку эстрогены повышают риск развития онкологических заболеваний. В настоящее время разработан новый препарат ралоксифен – селективный модулятор эстрогенных рецепторов, который обладает всеми свойствами эстрогенов, но лишен нежелательных эффектов последнего. Клинические исследования безопасности и эффективности терапии эстрогенами и эстрогеноподобными препаратами при БА пока еще не завершены.
   Антиамилоидные стратегии терапии, ориентированные на ключевой патогенетический механизм БА – аномальный амилоидогенез, в настоящее время находятся еще в стадии разработки. Они развиваются по двум основным направлениям. Первое из них направлено на нейтрализацию нейротоксических свойств b-амилоидных агрегированных отложений посредством введения специальных лигандов или протеаз. Установлено, что b-амилоидные агрегаты проявляют свои нейротоксические свойства через различные биохимические механизмы, в частности за счет усиления окислительного стресса, нарушения гомеостаза внутриклеточного кальция и/или усиления (через систему глутаматных рецепторов) эксайтотоксического действия нейромедиаторных аминокислот, приводящих к усилению процесса апоптоза. Таким образом, подавление каждого из названных механизмов направлено на ингибирование нейротоксического действия b-амилоида. Второе направление разработки антиамилоидных стратегий терапии - снижение продукции b-амилоида – находится пока в стадии экспериментальных исследований.

Литература к статье Гаврилова и Жарикова
1. Гаврилова С.И., Концевой В.А., Михайлова Н.М. и др. Сравнительная эффективность лечения амиридином деменций альцгеймеровского типа и сосудистых деменций.//Вопросы геронтопсихиатрии М., 1991; 151.
2. Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Соколина Е.И. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа//Журн. невропатол. и психиатр 1991; 9: 53–8.
3. Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б. и др. Клиническая эффективность экселона при болезни Альцгеймера//В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. М., 1999; 90–7.
4. Селезнева Н.Д., Герасимов Н.П., Колыхалов И.В. и др. Применение глиатилина для лечения деменций альцгеймеровского типа.//Журн. соц. и клин. психиатрии. 1998; 4: 93–100.
5. Гаврилова С.И. и др. Акатинол мемантин – модулятор глютаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа.//Журн. соц. и клин. психиатр. 1995; 2: 78–9.
6. Winblad B., Poritis N. Clinical improvement in a placebo-controlled trial with memantine in care-dependent patients with severe dementia//Neurobiol of Aging 1998; 19 (4S): 303.
7. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U., Baier B. Neurotrophic effects of the nootropic drug Cerebrolysin – a summary.//Neurobiol of Aging 1992; 13: 133.
8. RЯether E., Ritter R., Apecechea M., et al. Efficacy of Cerebrolysin in Alzheimer's disease. In the book: New trends in the disagnosis and therapy of Alzheimer's disease. Jellinger K.A., Ladurner G., Windisch M. (eds), Springer-Verlag, Wien-New York 1994; 131–43.
9. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Жариков Г.А. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния церебролизина на эффективность и переносимость последующей холинергической терапии у больных с болезнью Альцгеймера//Журн. соц. и клин. психиатр. 2000; 2: 41–7.



В начало
/media/psycho/01_02/45.shtml :: Wednesday, 20-Jun-2001 20:23:14 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster